Электрофильное ароматическое замещение ( S E Ar ) — это органическая реакция , в которой атом, присоединенный к ароматической системе (обычно водород), заменяется электрофилом . Некоторые из наиболее важных электрофильных ароматических замещений — это ароматическое нитрование , ароматическое галогенирование , ароматическое сульфирование , алкилирование ( реакция Фриделя–Крафтса) и ацилирование (реакция Фриделя–Крафтса). [1]
Наиболее распространенным примером этой реакции является этилирование бензола.
В 1999 году было произведено около 24 700 000 тонн [2]. (После дегидрирования и полимеризации получается товарный пластиковый полистирол .) В этом процессе кислоты используются в качестве катализатора для получения начального карбокатиона. Проводятся многие другие электрофильные реакции бензола, хотя и в гораздо меньших масштабах; они являются ценными путями к ключевым промежуточным продуктам. Нитрование бензола достигается посредством действия иона нитрония в качестве электрофила. Сульфирование дымящей серной кислотой дает бензолсульфоновую кислоту. Ароматическое галогенирование бромом , хлором или иодом дает соответствующие арилгалогениды . Эта реакция обычно катализируется соответствующим тригалогенидом железа или алюминия.
Реакция Фриделя –Крафтса может быть выполнена либо как ацилирование , либо как алкилирование . Часто используется трихлорид алюминия , но можно использовать практически любую сильную кислоту Льюиса . Для реакции ацилирования требуется стехиометрическое количество трихлорида алюминия.
Общий механизм реакции, обозначенный механистическим символом Хьюза-Ингольда S E Ar [3] , начинается с атаки ароматического кольца на электрофил E + (2a). Этот шаг приводит к образованию положительно заряженного и делокализованного циклогексадиенильного катиона , также известного как ион арена , промежуточное соединение Уиланда или σ-комплекс арена (2b). Было охарактеризовано много примеров этого карбокатиона , но при нормальных рабочих условиях эти сильнокислотные виды будут отдавать протон, присоединенный к углероду sp 3, растворителю (или любому другому слабому основанию) для восстановления ароматичности. Конечным результатом является замена H на E в арильном кольце (3).
Иногда другие электрофуги (группы, которые могут уйти без своей электронной пары ) рядом с H + будут уходить, чтобы восстановить ароматичность; эти виды включают силильные группы (как SiR 3 + ), карбоксигруппу (как CO 2 + H + ), йодную группу (как I + ) и третичные алкильные группы, такие как t -бутил (как R + ). Способность этих типов заместителей уходить иногда используется синтетически, особенно в случае замены силила другой функциональной группой ( атака ipso ). Однако потеря групп, таких как йодная или алкильная, чаще является нежелательной побочной реакцией.
Как региоселективность — разнообразные модели замещения арена — так и скорость электрофильного ароматического замещения зависят от заместителей, уже присоединенных к бензольному кольцу. С точки зрения региоселективности, некоторые группы способствуют замещению в орто- или пара -положениях, тогда как другие группы благоприятствуют замещению в мета-положении. Эти группы называются либо орто-пара-направляющими , либо мета-направляющими , соответственно. Кроме того, некоторые группы будут увеличивать скорость реакции ( активируя ), а другие будут уменьшать скорость ( дезактивируя ). В то время как модели региоселективности можно объяснить с помощью резонансных структур , влияние на кинетику можно объяснить как резонансными структурами , так и индуктивным эффектом .
Заместители обычно можно разделить на два класса относительно электрофильного замещения: активирующие и дезактивирующие по отношению к ароматическому кольцу. Активирующие заместители или активирующие группы стабилизируют катионный промежуточный продукт, образующийся во время замещения, отдавая электроны в кольцевую систему либо посредством индуктивного эффекта , либо посредством резонансных эффектов . Примерами активированных ароматических колец являются толуол , анилин и фенол .
Дополнительная электронная плотность, поставляемая заместителем в кольцо, не распределяется равномерно по всему кольцу, а концентрируется на атомах 2, 4 и 6, поэтому активирующие заместители также являются орто/пара-директорами (см. ниже).
С другой стороны, дезактивирующие заместители дестабилизируют промежуточный катион и, таким образом, снижают скорость реакции либо за счет индуктивных, либо за счет резонансных эффектов. Они делают это, отнимая электронную плотность от ароматического кольца. Дезактивация ароматической системы означает, что для завершения реакции обычно требуются более жесткие условия. Примером этого является нитрование толуола при производстве тринитротолуола (ТНТ). В то время как первое нитрование, на активированном толуольном кольце, может быть проведено при комнатной температуре и с разбавленной кислотой, второе, на дезактивированном нитротолуольном кольце, уже требует длительного нагревания и более концентрированной кислоты, а третье, на очень сильно дезактивированном динитротолуоле, должно быть проведено в кипящей концентрированной серной кислоте . Группы, которые являются электроноакцепторными за счет резонанса, снижают электронную плотность, особенно в положениях 2, 4 и 6, оставляя положения 3 и 5 как имеющие сравнительно более высокую реакционную способность, поэтому эти типы групп являются метадиректорами (см. ниже). Галогены электроотрицательны, поэтому они дезактивируются за счет индукции, но у них есть неподеленные пары, поэтому они являются донорами резонанса и, следовательно, орто/пара-директорами.
Группы с неподеленными парами электронов, такие как аминогруппа анилина , являются сильно активирующими (иногда дезактивирующими также в случае галогенидов ) и орто/пара -направленными посредством резонанса. Такие активирующие группы отдают эти неподеленные электроны в пи -систему, создавая отрицательный заряд в орто- и пара-положениях. Таким образом, эти положения являются наиболее реакционноспособными по отношению к электронобедному электрофилу. Эта повышенная реакционная способность может быть компенсирована стерическими препятствиями между активирующей группой и электрофилом, но, с другой стороны, существует два орто-положения для реакции, но только одно пара-положение. Следовательно, конечный результат электрофильного ароматического замещения трудно предсказать, и обычно он устанавливается только путем проведения реакции и наблюдения за соотношением орто- и пара-замещения.
В дополнение к повышенной нуклеофильной природе исходного кольца, когда электрофил атакует орто- и пара-положения анилина, атом азота может отдавать электронную плотность пи- системе (образуя иминий-ион ), давая четыре резонансные структуры (в отличие от трех в основной реакции). Это существенно повышает стабильность катионного интермедиата.
Когда электрофил атакует мета-положение, атом азота не может отдать электронную плотность пи- системе, давая только три резонансных вкладчика. Это рассуждение согласуется с низкими выходами мета-замещенного продукта.
Другие заместители, такие как алкильные и арильные заместители , также могут отдавать электронную плотность в пи -систему; однако, поскольку у них нет доступной неподеленной пары электронов, их способность делать это довольно ограничена. Таким образом, они лишь слабо активируют кольцо и не сильно неблагоприятно влияют на мета- положение.
Направленная ортометаллизация — это особый тип ЭАС со специальными ортодиректорами .
Негалогеновые группы с атомами, которые более электроотрицательны, чем углерод, такие как группа карбоновой кислоты (-CO 2 H), отнимают значительную электронную плотность от пи- системы. Эти группы являются сильно дезактивирующими группами . Кроме того, поскольку замещенный углерод уже беден электронами, любая структура, имеющая резонансный вклад, в котором есть положительный заряд на углероде, несущем электронно-акцепторную группу (т. е. орто- или пара- атака), менее стабильна, чем другие. Следовательно, эти электронно-акцепторные группы являются мета -направленными, поскольку это положение не имеет такой большой дестабилизации.
Реакция также протекает намного медленнее (относительная скорость реакции 6×10−8 по сравнению с бензолом), поскольку кольцо менее нуклеофильно.
Хотя обсуждения направляющих групп обычно фокусируются на электронных эффектах (например, EWG против EDG), стерический эффект может оказаться влиятельным. Так, нитрование толуола дает приблизительно 2:1 орто против пара-нитротолуола . В случае трет-бутилбензола, однако, селективность обратная: 73% продукта - 4-нитро-трет-бутилбензол]]. [4]
По сравнению с бензолом скорость электрофильного замещения в пиридине намного медленнее из-за более высокой электроотрицательности атома азота. Кроме того, азот в пиридине легко получает положительный заряд либо путем протонирования (из-за нитрования или сульфирования ), либо кислотами Льюиса (такими как AlCl 3 ), используемыми для катализа реакции. Это делает реакцию еще медленнее из-за наличия смежных формальных зарядов на углероде и азоте или 2 формальных зарядов на локализованном атоме. Выполнение электрофильного замещения непосредственно в пиридине практически невозможно.
Для осуществления реакции их можно получить двумя возможными реакциями, обе из которых являются косвенными.
Один из возможных способов замещения пиридина — нуклеофильное ароматическое замещение. Даже без катализаторов атом азота, будучи электроотрицательным, может удерживать отрицательный заряд сам по себе. Другой способ — провести окисление перед электрофильным замещением. Это делает пиридин N -оксидом , который из-за отрицательного атома кислорода делает реакцию быстрее, чем пиридин и даже бензол. Затем оксид может быть восстановлен до замещенного пиридина.
Присоединение входящей группы к позиции в ароматическом соединении, уже несущей замещающую группу (кроме водорода). Входящая группа может вытеснять эту замещающую группу, но также может сама быть вытеснена или мигрировать в другую позицию на последующем этапе. Термин « ипсо -замещение» не используется, поскольку он является синонимом замещения. [5] Классическим примером является реакция салициловой кислоты со смесью азотной и серной кислот с образованием пикриновой кислоты . Нитрование положения 2 включает потерю CO 2 в качестве уходящей группы. Десульфирование, при котором сульфонильная группа заменяется протоном, является распространенным примером. См. также перегруппировку Хаяши . В ароматических соединениях, замещенных кремнием, кремний реагирует путем ипсо- замещения.
По сравнению с бензолом, фураны , тиофены и пирролы более восприимчивы к электрофильной атаке. Все эти соединения содержат атом с неподеленной парой электронов ( кислород , сера или азот ) в качестве члена ароматического кольца, что существенно стабилизирует катионный промежуточный продукт. Примерами электрофильных замещений пиррола являются реакция Пикте-Шпенглера и реакция Бишлера-Напиральского .
Электрофильные ароматические замещения с прохиральными углеродными электрофилами были адаптированы для асимметричного синтеза путем переключения на хиральные кислотные катализаторы Льюиса, особенно в реакциях типа Фриделя-Крафтса . Ранний пример касается добавления хлораля к фенолам, катализируемого хлоридом алюминия, модифицированным (–)-ментолом . [6] Глиоксилатное соединение было добавлено к N ,N-диметиланилину с хиральным лигандом бисоксазолина – каталитической системой трифлат меди(II) также в гидроксиалкилировании Фриделя-Крафтса : [7]
В другом алкилировании N-метилпиррол реагирует с кротоновым альдегидом , катализируемым трифторуксусной кислотой, модифицированной хиральным имидазолидиноном : [8]
Индол реагирует с енамидом, катализируемым хиральной фосфорной кислотой , полученной из BINOL : [9]
При наличии 10–20 % хирального катализатора можно достичь 80–90 % ее .