Миссенс-мутация

Генетическая точечная мутация, приводящая к изменению аминокислот в белке.

В генетике миссенс-мутация — это точечная мутация , при которой изменение одного нуклеотида приводит к образованию кодона , кодирующего другую аминокислоту . ^[1] Это разновидность несинонимической замены .

Замена белка в результате мутаций ДНК

На этом изображении показан пример миссенс-мутации. В последовательности ДНК один из нуклеотидов (аденин) заменяется другим нуклеотидом (цитозином). Это приводит к включению в последовательность белка неправильной аминокислоты (пролина).

Миссенс-мутация относится к изменению одной аминокислоты в белке, возникающему в результате точечной мутации в одном нуклеотиде. Миссенс-мутация — это тип несинонимической замены в последовательности ДНК. Двумя другими типами несинонимичных замен являются бессмысленные мутации , при которых кодон заменяется на преждевременный стоп-кодон , что приводит к усечению образующегося белка , и безостановочные мутации , при которых стирание стоп-кодона приводит к образованию более длинного и нефункционального белка.

Миссенс-мутации могут сделать полученный белок нефункциональным ^[2] , и такие мутации ответственны за такие заболевания человека, как буллезный эпидермолиз , серповидно-клеточная анемия , БАС, опосредованный SOD1 , и значительное количество видов рака . ^{[3] [4]}

При наиболее распространенном варианте серповидноклеточной анемии 20-й нуклеотид гена бета -цепи гемоглобина заменяется с кодона GAG на GTG. Таким образом, шестая аминокислота глутаминовая кислота заменяется валином (обозначается как мутация «E6V»), и белок достаточно изменяется, чтобы вызвать серповидноклеточную анемию. ^[5]

Не все миссенс-мутации приводят к заметным изменениям белка. Аминокислота может быть заменена аминокислотой с очень похожими химическими свойствами, и в этом случае белок может продолжать нормально функционировать; это называется нейтральной, «тихой», «тихой» или консервативной мутацией. Альтернативно, аминокислотная замена может происходить в области белка, которая не оказывает существенного влияния на вторичную структуру или функцию белка. Когда аминокислота может кодироваться более чем одним кодоном (так называемое «вырожденное кодирование»), мутация кодона может не привести к каким-либо изменениям в трансляции; это будет синонимичная замена , а не миссенс-мутация.

Пример

Дикий тип (слева) и мутировавшая (справа) форма ламина А (идентификатор PDB: 1IFR). В норме аргинин 527 (синий) образует солевой мостик с глутаматом 537 (пурпурный), но замена R527L приводит к разрыву этого взаимодействия (лейцин имеет неполярный хвост и поэтому не может образовывать статический солевой мостик).

 ДНК: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - ТТГ TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' мРНК: 5'-AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC-3'Белок: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

Миссенс-мутация LMNA (c.1580G>T), введенная в ген LMNA - позиция 1580 (nt) в последовательности ДНК (CGT), вызывающая замену гуанина на тимин , что дает СТТ в последовательности ДНК. На уровне белка это приводит к замене аргинина на лейцин в положении 527. ^[6] Это приводит к разрушению солевого мостика и дестабилизации структуры. На уровне фенотипа это проявляется перекрытием нижнечелюстно-акральной дисплазии и синдрома прогерии .

Полученный транскрипт и белковый продукт:

 ДНК: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - ТТГ TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' мРНК: 5'-AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC-3'Белок: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Экспериментальный анализ

Миссенс-мутации, связанные с раком, могут привести к резкой дестабилизации образующегося белка. ^[7] В 2012 году был предложен метод выявления таких изменений, а именно быстрый параллельный протеолиз (FASTpp) . ^[8]

Смотрите также

• Соотношение Ка/Кс
• Миссенс-мРНК

Рекомендации

1. «Определение миссенс-мутации». Медицинский словарь MedTerms . МедицинаНет. 19 марта 2012 г.
2. Минд, Дэвид П; Анварян, Зейнаб; Рюдигер, Стефан Г.Д.; Морис, Мадлон М (1 января 2011 г.). «Плохое расстройство: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Молекулярный рак . 10 (1): 101. дои : 10.1186/1476-4598-10-101 . ПМК 3170638 . ПМИД  21859464. 
3. Бойле, С; Ванде Вельде, центральный; Кливленд, Д.В. (2006). «БАС: заболевание двигательных нейронов и их ненейрональных соседей». Нейрон . 52 (1): 39–59. дои : 10.1016/j.neuron.2006.09.018 . ПМИД  17015226.
4. Хендерсон, Марк (1 мая 2020 г.). «Монументальный прорыв?». Новости-Звезда . стр. А1, А7 . Проверено 21 ноября 2022 г.
5. «141900 Гемоглобин - бета-локус; HBB: 0,0243 Гемоглобин S. Серповидноклеточная анемия, включая малярию, устойчивость к ней. HBB, GLU6VAL - 141900,0243» . Интернет «Менделевское наследование у человека» (OMIM).
6. Аль-Хаггар М., Мадей-Пиларчик А., Козловский Л., Буйницкий Дж. М., Яхия С., Абдель-Хади Д., Шамс А., Ахмад Н., Хамед С., Пузяновска-Кузницка М. (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся нижнечелюстно-акральную дисплазию и синдром прогерии». Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. дои : 10.1038/ejhg.2012.77. ПМЦ 3476705 . ПМИД  22549407. 
7. Буллок, АН; Хенкель, Дж; ДеДекер, бакалавр наук; Джонсон, CM; Николова П.В.; Проктор, MR; Лейн, ДП; Фершт, А.Р. (23 декабря 1997 г.). «Термодинамическая стабильность корового домена p53 дикого типа и мутанта». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (26): 14338–42. Бибкод : 1997PNAS...9414338B. дои : 10.1073/pnas.94.26.14338 . ПМК 24967 . ПМИД  9405613. 
8. Минде, ДП; Морис, ММ; Рюдигер, С.Г. (2012). «Определение биофизической стабильности белков в лизатах с помощью анализа быстрого протеолиза, FASTpp». ПЛОС ОДИН . 7 (10): е46147. Бибкод : 2012PLoSO...746147M. дои : 10.1371/journal.pone.0046147 . ПМЦ 3463568 . ПМИД  23056252. 

Внешние ссылки