Молочная железа — экзокринная железа человека и других млекопитающих , вырабатывающая молоко для вскармливания молодого потомства . Млекопитающие получили свое название от латинского слова mamma , «грудь». Молочные железы расположены в таких органах , как молочные железы у приматов (например, человека и шимпанзе), вымя у жвачных животных (например, у коров, коз, овец и оленей), попы других животных (например, у собаки и кошки). Лакторея , периодическая выработка молока железами, может возникнуть у любого млекопитающего, но у большинства млекопитающих лактация , выработка достаточного количества молока для кормления грудью, происходит только у фенотипических самок , у которых беременность наступила в последние месяцы или годы. Его действие регулируется гормональным контролем половых стероидов . У некоторых видов млекопитающих может наблюдаться лактация самцов . У людей мужская лактация может возникнуть только при определенных обстоятельствах.
Млекопитающие делятся на 3 группы: прототерии , метатерии и эвтерии . У прототерий как самцы, так и самки имеют функциональные молочные железы, но их молочные железы без сосков. Эти молочные железы представляют собой видоизмененные сальные железы. Что касается метатерий и эутерий, то только у самок функционирующие молочные железы имеются. Их молочные железы можно назвать грудью или выменем . В случае груди каждая молочная железа имеет собственный сосок (например, молочные железы человека). У вымени пары молочных желез составляют единую массу, на которой свисает более одного соска (или соска ). Например, вымя коров и буйволов имеет две пары молочных желез и четыре соска, тогда как вымя овец и коз имеет одну пару молочных желез с двумя сосками, выступающими из вымени. Каждая железа вырабатывает молоко для одного соска. Эти молочные железы представляют собой видоизмененные потовые железы.
Основными компонентами зрелой молочной железы являются альвеолы (полые полости размером несколько миллиметров), выстланные секретирующими молоко кубовидными клетками и окруженные миоэпителиальными клетками . Эти альвеолы объединяются, образуя группы, известные как дольки . Каждая долька имеет молочный проток , который впадает в отверстие соска . Миоэпителиальные клетки сокращаются под воздействием окситоцина , выделяя молоко, секретируемое альвеолярными единицами, в просвет дольки по направлению к соску. Когда ребенок начинает сосать, возникает опосредованный окситоцином «рефлекс опускания», и материнское молоко выделяется, а не всасывается, из железы в рот ребенка. [4]
Вся ткань, секретирующая молоко, ведущая к одному молочному протоку, вместе называется «простой молочной железой»; в «сложной молочной железе» все простые молочные железы обслуживают один сосок. У человека обычно есть две сложные молочные железы, по одной в каждой груди, и каждая сложная молочная железа состоит из 10–20 простых желез. Отверстие каждой простой железы на поверхности соска называется «порой». [5] Наличие более двух сосков называется полителием , а наличие более двух сложных молочных желез — полимастией .
Для поддержания правильной поляризованной морфологии дерева молочных протоков необходим еще один важный компонент — внеклеточный матрикс эпителиальных клеток молочной железы (ECM), который вместе с адипоцитами , фибробластами , воспалительными клетками и другими образует строму молочной железы. [6] Эпителиальный ЕСМ молочной железы в основном содержит миоэпителиальную базальную мембрану и соединительную ткань. Они не только помогают поддерживать базовую структуру молочной железы, но также служат связующим звеном между эпителием молочной железы и ее локальной и глобальной средой на протяжении всего развития этого органа. [7] [8]
Молочная железа — это особый тип апокринной железы, специализирующийся на выработке молозива при родах. Молочные железы можно назвать апокринными, поскольку они обладают ярко выраженным «обезглавливающим» секретом. Многие источники утверждают, что молочные железы являются видоизмененными потовыми железами . [9] [10] [11] Некоторые авторы оспаривают это и вместо этого утверждают, что это сальные железы . [9]
Молочные железы развиваются в разные циклы роста. Они существуют у обоих полов на эмбриональной стадии, образуя при рождении лишь рудиментарное дерево протоков. На этой стадии развитие молочной железы зависит от системных (и материнских) гормонов [6] , но также находится под (локальной) регуляцией паракринной связи между соседними эпителиальными и мезенхимальными клетками с помощью белка, родственного паратиреоидному гормону ( ПТГрП ). [12] Этот локально секретируемый фактор вызывает серию положительных обратных связей снаружи внутрь и изнутри наружу между этими двумя типами клеток, так что эпителиальные клетки зачатка молочной железы могут пролиферировать и прорастать в мезенхимальный слой, пока не достигнут жировой подушечки. чтобы начать первый раунд ветвления. [6] В то же время эмбриональные мезенхимальные клетки вокруг эпителиального зачатка получают секретирующие факторы, активируемые ПТГрП , такие как BMP4 . Эти мезенхимальные клетки могут трансформироваться в плотную, специфичную для молочной железы мезенхиму, которая позже развивается в соединительную ткань с волокнистыми нитями, образуя кровеносные сосуды и лимфатическую систему. [13] Базальная мембрана, в основном содержащая ламинин и коллаген , сформированная впоследствии дифференцированными миоэпителиальными клетками, сохраняет полярность этого первичного дерева протоков. Эти компоненты внеклеточного матрикса являются сильными детерминантами морфогенеза протоков. [14]
Эстроген и гормон роста (ГР) необходимы для протокового компонента развития молочной железы и действуют синергически, опосредуя его. [15] [16] [17] [18] [19] Ни эстроген, ни гормон роста не способны индуцировать развитие протоков друг по другу. [16] [17] [18] [19] Было обнаружено, что роль гормона роста в развитии протоков в основном опосредована индукцией секреции инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), которая происходит как системно ( в основном происходит из печени ) и локально в жировых отложениях молочной железы за счет активации рецептора гормона роста (GHR). [16] [17] [18] [19] [20] Однако сам гормон роста также действует независимо от IGF-1, стимулируя развитие протоков путем повышения экспрессии рецептора эстрогена (ER) в ткани молочной железы, что является последующим эффектом молочной железы. активация GHR железы. [19] В любом случае, в отличие от IGF-1, сам по себе GH не важен для развития молочных желез, а IGF-1 в сочетании с эстрогеном может индуцировать нормальное развитие молочных желез без присутствия GH. [19] В дополнение к IGF-1, другие паракринные факторы роста , такие как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), [21] амфирегулин , [22] фактор роста фибробластов (FGF) и гепатоцитов фактор роста (HGF) [23] участвует в развитии молочной железы в качестве медиатора после половых гормонов и GH/IGF-1. [24] [25] [26]
Во время эмбрионального развития уровни IGF-1 низкие и постепенно повышаются от рождения до полового созревания. [27] В период полового созревания уровни гормона роста и IGF-1 достигают самого высокого уровня в жизни, и у женщин начинает секретироваться большое количество эстрогена, именно в это время в основном происходит развитие протоков. [27] Под влиянием эстрогена также разрастается стромальная и жировая ткань , окружающая систему протоков молочных желез. [28] После полового созревания уровни гормона роста и IGF-1 постепенно снижаются, что ограничивает дальнейшее развитие до беременности , если она наступит. [27] Во время беременности прогестерон и пролактин необходимы для обеспечения лобулоальвеолярного развития эстроген-праймированной ткани молочной железы, что происходит при подготовке к лактации и кормлению грудью . [15] [29]
Андрогены , такие как тестостерон, ингибируют эстроген-опосредованное развитие молочной железы (например, путем снижения локальной экспрессии ER) посредством активации андрогенных рецепторов, экспрессируемых в ткани молочной железы, [29] [30] и в сочетании с относительно низкими уровнями эстрогена являются причиной отсутствие развитых молочных желез у мужчин. [31]
Развитие молочной железы характеризуется уникальным процессом проникновения эпителия в строму . Развитие молочной железы происходит преимущественно после рождения . В период полового созревания образование канальцев сочетается с морфогенезом ветвления , который устанавливает основную древесную сеть протоков, исходящих из соска . [32]
В процессе развития эпителий молочной железы постоянно продуцируется и поддерживается редкими эпителиальными клетками, получившими название предшественников молочной железы, которые, как полагают, в конечном итоге происходят из тканерезидентных стволовых клеток. [33]
Эмбриональное развитие молочной железы можно разделить на ряд определенных стадий. Первоначально формирование молочных линий, проходящих между передними и задними конечностями с обеих сторон от средней линии, происходит примерно на 10,5 день эмбрионального развития (Е10.5). Вторая стадия происходит на E11.5, когда начинается образование плакод вдоль молочной линии молочной железы. В конечном итоге это приведет к появлению соска. Наконец, третья стадия происходит на E12.5 и включает в себя инвагинацию клеток плакоды в мезенхиму , что приводит к зачатку молочной железы (биология) . [34]
Примитивные (стволовые) клетки обнаруживаются у эмбриона, и их количество постоянно увеличивается в ходе развития [35].
В постнатальном периоде молочные протоки удлиняются в жировую прослойку молочной железы. Затем, начиная примерно с четырехнедельного возраста, рост протоков молочной железы значительно увеличивается, протоки проникают в лимфатический узел . Концевые зачатки, высокопролиферативные структуры, обнаруженные на кончиках вторгающихся протоков, на этой стадии расширяются и значительно увеличиваются. Этот период развития характеризуется появлением концевых почек и длится примерно до 7–8-недельного возраста.
К пубертатному периоду молочные протоки прорастают до конца жирового слоя молочной железы. В этот момент терминальные концевые почки становятся менее пролиферативными и уменьшаются в размерах. Боковые ветви формируются из первичных протоков и начинают заполнять жировой слой молочной железы. Развитие протоков уменьшается с наступлением половой зрелости и проходит эстральные циклы (проэструс, течка, метеструс и диэструс). В результате эстрального цикла молочная железа претерпевает динамические изменения, при которых клетки пролиферируют, а затем упорядоченно регрессируют. [36]
Во время беременности системы протоков быстро разрастаются и образуют внутри ветвей альвеолярные структуры, которые используются для выработки молока. После родов лактация происходит внутри молочной железы; лактация включает секрецию молока люминальными клетками альвеол. Сокращение миоэпителиальных клеток , окружающих альвеолы, приводит к выбросу молока через протоки в сосок грудного ребенка. После отлучения ребенка от груди лактация прекращается, и молочная железа включается сама по себе. Этот процесс называется инволюцией . Этот процесс включает контролируемый коллапс эпителиальных клеток молочной железы, при котором клетки начинают контролируемый апоптоз , возвращая молочную железу обратно в пубертатное состояние.
В постменопаузе из-за гораздо более низких уровней эстрогена, а также из-за более низких уровней GH и IGF-1, которые уменьшаются с возрастом, ткань молочной железы атрофируется, и молочные железы становятся меньше.
Развитие млечных протоков происходит у женщин в ответ на циркулирующие гормоны . Первое развитие часто наблюдается во время пре- и послеродового периода, а также позднее во время полового созревания . Эстроген способствует дифференцировке ветвления [37] , тогда как у мужчин тестостерон ее ингибирует. Зрелое дерево протоков, достигающее предела жировой прослойки молочной железы, возникает в результате раздвоения концевых зачатков протоков (TEB), вторичных ветвей, прорастающих из первичных протоков [7] [38] и формирования правильного просвета протока. Эти процессы жестко модулируются компонентами эпителиального ЕСМ молочной железы, взаимодействующими с системными гормонами и местными секретирующими факторами. Однако для каждого механизма « ниша » эпителиальных клеток может быть деликатно уникальной с разными профилями мембранных рецепторов и толщиной базальной мембраны от конкретной области ветвления к области, чтобы сублокально регулировать рост или дифференцировку клеток. [39] Важными игроками являются интегрин бета-1 , рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), ламинин-1/5 , коллаген-IV , матриксная металлопротеиназа (ММП), гепарансульфат-протеогликаны и другие. Повышенный уровень циркулирующего гормона роста и эстрогена попадает в мультипотентные колпачковые клетки на кончиках ТЭБ через тонкий, непроницаемый слой базальной мембраны. Эти гормоны способствуют экспрессии специфических генов. Следовательно, колпачковые клетки могут дифференцироваться в миоэпителиальные и люминальные (протоковые) эпителиальные клетки, а повышенное количество активированных ММП может разрушать окружающий внеклеточный матрикс, помогая зачаткам протоков проникать дальше в жировые подушечки. [40] [41] С другой стороны, базальная мембрана вдоль зрелых молочных протоков толще и имеет сильную адгезию к эпителиальным клеткам посредством связывания с интегриновыми и неинтегриновыми рецепторами. Когда развиваются боковые ветви, это гораздо более «проталкивающий» рабочий процесс, включающий распространение через миоэпителиальные клетки, деградацию базальной мембраны и последующую инвазию в перидуктальный слой фиброзной стромальной ткани. [7] Деградированные фрагменты базальной мембраны (ламинин-5) играют роль в миграции эпителиальных клеток молочной железы. [42] Принимая во внимание, что ламинин -1 взаимодействует с неинтегриновым рецептором дистрогликаном, что отрицательно регулирует этот боковой процесс ветвления в случае рака . [43] Эти сложные «Инь-Ян», уравновешивающие перекрестные помехи между ЕСМ молочной железы и эпителиальными клетками, «инструктируют» здоровое развитие молочной железы до взрослой жизни.
Имеются предварительные данные о том, что употребление соевых бобов мягко стимулирует молочные железы у женщин в пре- и постменопаузе. [44]
Секреторные альвеолы развиваются главным образом во время беременности, когда повышение уровня пролактина , эстрогена и прогестерона вызывает дальнейшее разветвление, а также увеличение жировой ткани и более богатый кровоток . Во время беременности концентрация прогестерона в сыворотке остается стабильно высокой, поэтому передача сигналов через его рецептор постоянно активируется. Wnts , секретируемые эпителиальными клетками молочной железы , как один из транскрибируемых генов, действуют паракринно, индуцируя большее ветвление соседних клеток. [45] [46] Когда дерево молочных протоков почти готово, «листья» альвеол дифференцируются от просветных эпителиальных клеток и добавляются в конце каждой ветви. На поздних сроках беременности и в первые несколько дней после родов выделяется молозиво . Секреция молока ( лактация ) начинается через несколько дней из-за снижения уровня циркулирующего прогестерона и присутствия другого важного гормона пролактина, который опосредует дальнейший альвеогенез, выработку молочного белка, а также регулирует осмотический баланс и функцию плотных контактов . Ламинин и коллаген в базальной мембране миоэпителия снова взаимодействуют с интегрином бета-1 на поверхности эпителия и играют важную роль в этом процессе. [47] [48] Их связывание обеспечивает правильное расположение рецепторов пролактина на базально-латеральной стороне клеток альвеол и направленную секрецию молока в млечные протоки. [47] [48] Сосание ребенка вызывает выброс гормона окситоцина, который стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток. При таком комбинированном контроле со стороны ЕСМ и системных гормонов секреция молока может взаимно усиливаться, чтобы обеспечить достаточное питание для ребенка.
Во время отлучения от груди снижение пролактина, отсутствие механической стимуляции (сосание ребенка), а также изменения осмотического баланса, вызванные застоем молока и утечкой из плотных соединений, приводят к прекращению выработки молока. Это (пассивный) процесс, когда ребенок или животное перестает зависеть от материнского питания. У некоторых видов наблюдается полная или частичная инволюция альвеолярных структур после отъема, у человека — лишь частичная инволюция, причем уровень инволюции у человека весьма индивидуален. Железы молочной железы выделяют жидкость и у некормящих женщин. [49] У некоторых других видов (например, коров) все альвеолы и структуры секреторных протоков разрушаются в результате запрограммированной гибели клеток ( апоптоза ) и аутофагии из-за отсутствия факторов, способствующих росту, либо из внеклеточного матрикса, либо из циркулирующих гормонов. [50] [51] В то же время апоптоз эндотелиальных клеток кровеносных капилляров ускоряет регрессию лактационных протоков. Уменьшение дерева молочных протоков и ремоделирование внеклеточного матрикса различными протеиназами находится под контролем соматостатина и других гормонов, ингибирующих рост, и местных факторов. [52] Это серьезное структурное изменение приводит к тому, что рыхлая жировая ткань впоследствии заполняет пустое пространство. Но функциональное дерево молочных протоков может образоваться снова, когда самка снова беременна.
Онкогенез в молочных железах может быть вызван биохимически аномальным уровнем экспрессии циркулирующих гормонов или местных компонентов внеклеточного матрикса [53] или механическим изменением натяжения стромы молочной железы. [54] В любом из двух обстоятельств эпителиальные клетки молочной железы выходят из-под контроля и в конечном итоге приводят к раку. Почти все случаи рака молочной железы возникают в дольках или протоках молочных желез.
Грудь самок человека отличается от груди большинства других млекопитающих, у которых молочные железы, как правило, менее заметны. Количество и расположение молочных желез у разных млекопитающих сильно различаются. Выступающие соски и сопутствующие железы могут располагаться в любом месте вдоль двух молочных линий . В целом у большинства млекопитающих молочные железы развиваются парами по этому принципу, их количество примерно соответствует количеству детенышей, обычно рождающихся за один раз. Число сосков варьирует от 2 (у большинства приматов) до 18 (у свиней). У опоссума из Вирджинии их 13, это одно из немногих млекопитающих с нечетным числом. [55] [56] В следующей таблице указано количество и расположение сосков и желез у ряда млекопитающих:
Самцы млекопитающих обычно имеют рудиментарные молочные железы и соски, за некоторыми исключениями: у самцов мышей нет сосков, [60] у самцов сумчатых нет молочных желез, [61] и у самцов лошадей соски отсутствуют. [62] Самцы летучих мышей даяка имеют лактирующие молочные железы. [63] У некоторых видов лактация самцов встречается нечасто. [64]
Молочные железы являются настоящими фабриками белка [65] , и в нескольких лабораториях были созданы трансгенные животные , в основном козы и коровы , для производства белков для фармацевтических целей. [66] Сложные гликопротеины , такие как моноклональные антитела или антитромбин , не могут производиться генно-инженерными бактериями , а их производство на живых млекопитающих обходится намного дешевле, чем использование культур клеток млекопитающих .
Существует множество теорий о том, как развивались молочные железы. Например, считается, что молочная железа представляет собой трансформированную потовую железу, более тесно связанную с апокринными потовыми железами . [67] Поскольку молочные железы плохо окаменевают, подкрепить такие теории ископаемыми доказательствами сложно. Многие из современных теорий основаны на сравнении линий ныне живущих млекопитающих — однопроходных , сумчатых и плакучих . Одна теория предполагает, что молочные железы произошли от желез, которые использовались для сохранения яиц ранних млекопитающих влажными [68] [69] и свободными от инфекций [70] [71] (однопроходные все еще откладывают яйца). Другие теории предполагают, что ранние выделения использовались непосредственно вылупившимися детенышами [72] или что выделения использовались молодняком, чтобы помочь им сориентироваться на своих матерях. [73]
Считается, что лактация развилась задолго до эволюции молочной железы и млекопитающих; см. эволюцию лактации .
Список различных типов клеток в организме взрослого человека