Мукополисахаридозы представляют собой группу метаболических нарушений , вызванных отсутствием или нарушением работы лизосомальных ферментов , необходимых для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). Эти длинные цепочки сахарных углеводов встречаются внутри клеток , которые помогают строить кости , хрящи , сухожилия , роговицы , кожу и соединительную ткань . ГАГ (ранее называвшиеся мукополисахаридами) также обнаруживаются в жидкостях, смазывающих суставы .
Люди с мукополисахаридозом либо не производят достаточного количества одного из одиннадцати ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на более простые молекулы, либо производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти ГАГ накапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические способности, функционирование органов и систем.
Мукополисахаридозы относятся к семейству лизосомальных болезней накопления — группе генетических нарушений, возникающих в результате нарушения функций лизосомальных органелл в клетках животных. Лизосому можно рассматривать как центр переработки клетки, поскольку она перерабатывает нежелательный материал в другие вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют эти нежелательные вещества с помощью ферментов, высокоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомальные заболевания, такие как мукополисахаридоз, возникают, когда определенный фермент существует в слишком малом количестве или вообще отсутствует.
.jpg/1280px-Corneal_Clouding_in_MPS-VI_(Maroteaux-Lamy_Syndrome).jpg)
Мукополисахаридозы имеют много общих клинических особенностей, но имеют разную степень тяжести. Эти особенности могут не проявляться при рождении, но прогрессируют по мере того, как накопление ГАГ влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать повреждение нейронов (которые отправляют и получают сигналы по всему телу), а также боль и нарушение двигательной функции. Это происходит в результате сдавления нервов или нервных корешков спинного мозга или периферической нервной системы , части нервной системы , которая соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, а также с другими органами, мышцами и тканями на всем протяжении. тело.
В зависимости от подтипа мукополисахаридоза у больных может быть нормальный интеллект или когнитивные нарушения, может наблюдаться задержка развития или серьезные поведенческие проблемы. У многих людей наблюдается потеря слуха либо кондуктивная (при которой давление за барабанной перепонкой вызывает скопление жидкости в слизистой оболочке среднего уха и, в конечном итоге, застывание), нейросенсорная (при которой повреждаются крошечные волосковые клетки во внутреннем ухе) или и то, и другое. Сообщающаяся гидроцефалия , при которой нормальная реабсорбция спинномозговой жидкости блокируется и вызывает повышение давления внутри головы, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах. Хирургическое введение шунта в мозг может привести к оттоку жидкости. Роговица глаза часто мутнеет из-за внутриклеточного накопления, а глаукома и дегенерация сетчатки также могут влиять на зрение пациента.
Физические симптомы обычно включают грубые или грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы, увеличенные рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем ( карликовость ), дисплазию (аномальный размер и/или форму костей) и другие нарушения скелета. утолщение кожи, увеличение органов, таких как печень ( гепатомегалия ) или селезенка ( спленомегалия ), грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие руки, часто похожие на когти, прогрессирующая тугоподвижность суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, а также обструктивные заболевания дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне . Многие пострадавшие люди также имеют заболевания сердца, часто связанные с увеличением или поражением сердечных клапанов.
Другой лизосомальной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозами, является муколипидоз . При этом заболевании помимо сахаров накапливается избыточное количество жировых материалов, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). Лица с муколипидозом могут иметь некоторые общие клинические особенности, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и поражение головного мозга), а в крови обнаруживается повышенное количество ферментов, необходимых для расщепления липидов.
По оценкам, один из 25 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будет иметь ту или иную форму мукополисахаридоза. [1] Примерно у 1 из 100 000 новорожденных развивается тяжелый мукополисахаридоз типа I, в то время как примерно у 1 из 500 000 новорожденных развивается ослабленный мукополисахаридоз типа I. [2] Большинство мукополисахаридозов являются аутосомно-рецессивными заболеваниями , то есть только люди, унаследовавшие дефектный ген от обоих родителей, затронутый. (Исключением является MPS II, или синдром Хантера, при котором только мать передает дефектный ген сыну.) Когда дефектный ген есть у обоих членов пары, каждая беременность несет в себе один шанс из четырех, что ребенок будет затронуто. Родители, братья и сестры больного ребенка могут не иметь никаких признаков заболевания. Незараженные братья и сестры и избранные родственники ребенка с одним из мукополисахаридозов могут быть носителями рецессивного гена и могут передать его своим детям.
Диагноз часто можно поставить с помощью клинического осмотра и анализа мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или жидкостей организма в культуре на дефицит ферментов) также используются для обеспечения окончательного диагноза одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и отбора проб ворсин хориона позволяет проверить, несет ли плод копию дефектного гена или страдает этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семейном анамнезе есть мукополисахаридозы, определить, являются ли они носителями мутированного гена, вызывающего заболевание.
Идентифицировано семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства пациентов обычно наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и/или психических функций. (Примечание: MPS-V и MPS-VIII больше не используются для обозначения каких-либо заболеваний.)
МПС I подразделяют на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа возникают в результате отсутствия или недостаточного уровня фермента альфа -L-идуронидазы . Дети, рожденные от родителей с MPS I, несут дефектный ген .
Хотя в США не проводилось исследований по определению частоты МПС I, исследования в Британской Колумбии показывают, что у 1 из 100 000 рожденных детей имеется синдром Гурлера. По оценкам, синдром Шейе составляет один случай на 500 000 рождений, а синдром Гурлера-Шейе — один на 115 000 рождений.
МПС II, синдром Хантера или дефицит идуронатсульфатазы, вызван отсутствием фермента идуронатсульфатазы . Синдром Хантера имеет два клинических подтипа и (поскольку он демонстрирует Х-сцепленное рецессивное наследование) является единственным из мукополисахаридозов, при котором только мать может передать дефектный ген сыну. По оценкам, частота синдрома Хантера составляет 1 на 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.
МПС III, синдром Санфилиппо , характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция , агрессивное поведение, гиперактивность, судороги , некоторая глухота и потеря зрения , а также неспособность спать более нескольких часов за раз. Это расстройство обычно имеет три основные стадии. На первом этапе раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько задерживаться. У пораженных детей наблюдается заметное снижение способности к обучению в возрасте от 2 до 6 лет с последующей потерей языковых навыков и частичной или полной потерей слуха. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. На второй стадии синдрома агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить управление детьми, особенно теми, кто сохраняет нормальную физическую силу. На последней стадии синдрома дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них к 10 годам не могут ходить.
Утолщение кожи и легкие изменения черт лица, костей и скелетных структур становятся заметными с возрастом. Рост в высоту обычно прекращается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов , что затрудняет прием пищи или глотание. Рецидивирующие респираторные инфекции являются обычным явлением.
Существует четыре различных типа синдрома Санфилиппо, каждый из которых вызван изменением различного фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата . Между этими четырьмя типами существует небольшая клиническая разница, но симптомы кажутся наиболее тяжелыми и, по-видимому, быстрее прогрессируют у детей с типом А. Средняя продолжительность синдрома Санфилиппо составляет от 8 до 10 лет после появления симптомов. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые живут дольше.
Заболеваемость синдромом Санфилиппо (для всех четырех типов вместе взятых) составляет примерно один случай на 70 000 новорожденных.
МПС IV, синдром Моркио , по оценкам, встречается у 1 из 700 000 новорожденных. Два его подтипа возникают из-за отсутствия или недостаточности ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) (тип А) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для расщепления сахарной цепи кератансульфата. Клинические особенности обоих типов схожи, но при Моркио типа B они проявляются мягче. Начало заболевания приходится на возраст от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают сдавление спинномозговых нервов и нервных корешков в результате экстремальных прогрессирующих изменений скелета, особенно в ребрах и грудной клетке; кондуктивная и/или нейрочувствительная потеря слуха и помутнение роговицы. Интеллект нормальный, если только не развивается гидроцефалия и ее не лечат.
Физический рост обычно замедляется примерно в возрасте 18 месяцев и полностью прекращается к 8 годам. Скелетные аномалии включают колоколообразную грудь, уплощение или искривление позвоночника, укорочение длинных костей и дисплазию бедер, коленей, лодыжек. и запястья. Кости, стабилизирующие соединение головы и шеи, могут быть деформированы (гипоплазия зубного отростка); в этих случаях хирургическая процедура под названием спондилодез шейных позвонков может спасти жизнь. Также распространены затрудненное дыхание, тугоподвижность суставов и болезни сердца. Дети с более тяжелой формой синдрома Моркио могут не дожить до двадцати или тридцати лет.
Дети с МПС VI, синдромом Марото-Лами , обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, но имеют многие физические симптомы, присущие синдрому Гурлера . Синдром Марото-Лами, вызванный дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, имеет разнообразный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают помутнение роговицы, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг), а также боль, вызванную сдавлением или травмой нервов и нервных корешков.
Поначалу рост нормальный, но внезапно прекращается примерно в 8 лет. К 10 годам у детей развивается укороченное туловище, приседающая позиция и ограничение движений в суставах. В более тяжелых случаях у детей также развивается выпирающий живот и изогнутый вперед позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) прогрессируют и ограничивают движения. У многих детей также наблюдаются пупочные или паховые грыжи. Почти все дети страдают той или иной формой сердечно-сосудистых заболеваний.
Ферментозаместительная терапия была протестирована на пациентах с МПС VI и оказалась успешной, поскольку улучшила рост и подвижность суставов. Затем был проведен эксперимент, чтобы выяснить, поможет ли инъекция недостающего фермента в бедра уменьшить диапазон движений и уменьшить боль.
МПС VII, синдром Слая , одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов, по оценкам, встречается менее чем у одного из 250 000 новорожденных. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме синдром Слая приводит к рождению детей с водянкой плода , при которой в организме задерживается огромное количество жидкости. Выживаемость обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с синдромом Слая страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, сообщающуюся гидроцефалию, защемление нерва, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического и ночного зрения. Другие симптомы включают низкий рост, некоторые нарушения скелета, тугоподвижность суставов и ограничение движений, а также пупочные и/или паховые грыжи. У некоторых пациентов в первые годы жизни могут наблюдаться повторные приступы пневмонии. Большинство детей с синдромом Слая доживают до подросткового или молодого взрослого возраста.
По состоянию на 2001 год был зарегистрирован только один случай МПС IX ( онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 601492). Заболевание возникает в результате дефицита гиалуронидазы . Симптомы включали узелковые образования мягких тканей, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека образований и болью, которая прекращалась спонтанно в течение 3 дней. Рентгенография таза показала множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей. Другие черты включали легкие изменения лица, приобретение низкого роста, как это наблюдается при других расстройствах MPS, а также нормальные движения суставов и интеллект.
В настоящее время не существует лечения этих заболеваний. Медицинская помощь направлена на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Физиотерапия и ежедневные физические упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить способность двигаться.
Изменения в диете не предотвратят прогрессирование заболевания, но ограничение молока, сахара и молочных продуктов помогло некоторым людям испытывать чрезмерное выделение слизи .
Хирургическая операция по удалению миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у больных с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне . Исследования сна позволяют оценить состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде в ночное время. Некоторым пациентам может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургическое вмешательство также может исправить грыжи, помочь отвести избыток спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.
Ферментозаместительная терапия доказала свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли. В настоящее время BioMarin Pharmaceutical производит ферментозаместительную терапию для МПС I и VI типов. Альдуразим представляет собой ферментную заместительную терапию альфа-L-идуронидазы, производимую BioMarin и предназначенную для лечения МПС I типа. [7] В мае 2005 года галсульфаза [Наглазим®], рекомбинантный фермент-заместительный препарат, также производимый Biomarin, был одобрен для лечения МПС VI (синдром Марато-Лами). [8] В июле 2006 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило синтетическую версию I2S, производимую Shire Pharmaceuticals Group , под названием Элапраза , для лечения МПС типа II ( синдрома Хантера ). Вестронидаза альфа (Mepsevii) представляет собой рекомбинантную человеческую лизосомальную бета-глюкуронидазу для лечения МПС VII (синдром Слая), одобренную в США в ноябре 2017 года ( Ultragenyx ). [9]
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (UCBT) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Аномальные физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические последствия могут быть разными. ТКМ и UCBT представляют собой процедуры высокого риска и обычно выполняются только после того, как члены семьи пройдут всестороннюю оценку и консультацию.