stringtranslate.com

Эритропоэтин

Эритропоэтин ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; [1] [2] [3] ЭПО ), также известный как эритропоэтин , гематопоэтин или гемопоэтин , представляет собой гликопротеиновый цитокин , секретируемый главным образом почками в ответ на клеточную гипоксию ; он стимулирует выработку эритроцитов ( эритропоэз ) в костном мозге . Низкие уровни ЭПО (около 10  мЕд /мл) постоянно секретируются в достаточных количествах, чтобы компенсировать нормальный обмен эритроцитов. Распространенные причины клеточной гипоксии, приводящей к повышению уровня ЭПО (до 10 000 мЕд/мл), включают любую анемию и гипоксемию , вызванную хроническим заболеванием легких.

Эритропоэтин вырабатывается интерстициальными фибробластами почек в тесной связи с перитубулярными капиллярами и проксимальными извитыми канальцами . Он также вырабатывается в перисинусоидальных клетках печени . Продукция печени преобладает в внутриутробном и перинатальном периоде; почечная продукция преобладает в зрелом возрасте. Он гомологичен тромбопоэтину .

Экзогенный эритропоэтин, рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО), производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре и в совокупности называется агентами, стимулирующими эритропоэз (ESA): двумя примерами являются эпоэтин альфа и эпоэтин бета . ЭСА используются при лечении анемии при хронической болезни почек , анемии при миелодисплазии и анемии в результате химиотерапии рака . Риски терапии включают смерть, инфаркт миокарда , инсульт , венозную тромбоэмболию и рецидив опухоли. Риск увеличивается, когда лечение ЭПО повышает уровень гемоглобина более чем с 11 до 12 г/дл: этого следует избегать.

rhEPO незаконно использовался в качестве препарата, повышающего работоспособность . [4] Его часто можно обнаружить в крови из-за небольших отличий от эндогенного белка; например, в особенностях посттрансляционной модификации .

Фармакология

ЭПО сильно гликозилирован (40% от общей молекулярной массы), период полувыведения из крови составляет около 5 часов. Период полувыведения ЭПО может варьироваться в зависимости от эндогенной и различных рекомбинантных версий. Дополнительное гликозилирование или другие изменения ЭПО с помощью рекомбинантной технологии привели к повышению стабильности ЭПО в крови (что требует менее частых инъекций).

Функция

Производство эритроцитов

Эритропоэтин является важным гормоном для производства эритроцитов. Без него не происходит окончательного эритропоэза . В условиях гипоксии почки будут производить и секретировать эритропоэтин для увеличения производства эритроцитов путем нацеливания на CFU-E , проэритробласты и базофильные подгруппы эритробластов при дифференцировке. Эритропоэтин оказывает основное воздействие на предшественников и предшественников эритроцитов (которые обнаруживаются в костном мозге человека), способствуя их выживанию путем защиты этих клеток от апоптоза или гибели клеток.

Эритропоэтин является первичным эритропоэтическим фактором, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, IL-3 , IL-6 , глюкокортикоидами и SCF ), участвующими в развитии эритроидной линии от мультипотентных предшественников . Клетки, образующие взрывную единицу эритроида (BFU-E), начинают экспрессию рецептора эритропоэтина и чувствительны к эритропоэтину. Последующая стадия, колониеобразующая единица-эритроид ( КОЕ-Е ), экспрессирует максимальную плотность рецепторов эритропоэтина и полностью зависит от эритропоэтина для дальнейшей дифференцировки. Предшественники эритроцитов, проэритробласты и базофильные эритробласты, также экспрессируют рецептор эритропоэтина и поэтому подвергаются его воздействию.

Негематопоэтические роли

Сообщалось, что эритропоэтин обладает рядом действий, помимо стимуляции эритропоэза, включая вазоконстрикционно -зависимую гипертензию , стимуляцию ангиогенеза и содействие выживанию клеток посредством активации рецепторов ЭПО, что приводит к антиапоптотическому воздействию на ишемизированные ткани. Однако это предложение является спорным, поскольку многочисленные исследования не показали никакого эффекта. [5] Это также несовместимо с низким уровнем рецепторов ЭПО в этих клетках. Клинические испытания на людях с ишемией сердца, нервных и почечных тканей не продемонстрировали тех же преимуществ, что и у животных. Кроме того, некоторые научные исследования показали его нейропротекторное действие при диабетической нейропатии, однако эти данные не были подтверждены в клинических исследованиях, которые проводились на глубоком малоберцовом, поверхностном малоберцовом, большеберцовом и икроножном нервах. [6]

Механизм действия

Было показано, что эритропоэтин оказывает свое действие путем связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR). [7] [8] ЭПО связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественника эритроцитов и активирует сигнальный каскад JAK2 . Это инициирует пути STAT5 , PIK3 и Ras MAPK . Это приводит к дифференцировке, выживанию и пролиферации эритроидных клеток. [9] Также экспрессируются SOCS1, SOCS3 и CIS, которые действуют как негативные регуляторы цитокинового сигнала. [10]

Высокий уровень экспрессии рецептора эритропоэтина локализован в эритроидных клетках-предшественниках. Хотя есть сообщения о том, что рецепторы ЭПО обнаруживаются в ряде других тканей, таких как сердце, мышцы, почки и периферическая/центральная нервная ткань, эти результаты опровергаются неспецифичностью реагентов, таких как антитела против EpoR. [11] В контролируемых экспериментах функциональный рецептор ЭПО не обнаружен в этих тканях. [12] В кровотоке сами эритроциты не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому не могут реагировать на ЭПО. Однако сообщалось о косвенной зависимости продолжительности жизни эритроцитов в крови от уровня эритропоэтина в плазме - процесса, называемого неоцитолизом. [13] Кроме того, имеются убедительные доказательства того, что экспрессия рецептора ЭПО усиливается при травме головного мозга. [14]

Синтез и регуляция

Уровни эритропоэтина в крови при отсутствии анемии довольно низкие и составляют около 10 мЕд/мл. Однако при гипоксическом стрессе продукция ЭПО может увеличиваться в 1000 раз, достигая 10 000 мЕд/мл крови. У взрослых ЭПО синтезируется в основном интерстициальными клетками перитубулярного капиллярного русла коры почек , при этом дополнительные количества вырабатываются в печени [15] [16] [17] и перицитах головного мозга . [18] Считается, что регулирование основано на механизме обратной связи, измеряющем оксигенацию крови и доступность железа. [19] Конститутивно синтезируемые факторы транскрипции ЭПО, известные как факторы, индуцируемые гипоксией , гидроксилируются и протеосомно расщепляются в присутствии кислорода и железа. Во время нормоксии GATA2 ингибирует промоторную область ЭПО. Уровни GATA2 снижаются во время гипоксии и способствуют выработке ЭПО. [20]

Продукция эритропоэтина может быть индуцирована HIF-2α , а также PGC-1α . [21] Эритропоэтин также активирует эти факторы, что приводит к возникновению петли положительной обратной связи . [21]

Медицинское использование

Эритропоэтины, доступные для использования в качестве терапевтических средств , производятся с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток и включают Эпоген/Прокрит ( эпоэтин альфа ) и Аранесп ( дарбэпоэтин альфа ); они используются при лечении анемии , возникающей в результате хронической болезни почек , [22] анемии, вызванной химиотерапией у пациентов с раком, воспалительных заболеваний кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ) [23] и миелодисплазии в результате лечения рака ( химиотерапия и лучевая терапия ). Вкладыши в упаковку содержат предупреждения о повышенном риске смерти, инфаркта миокарда , инсульта , венозной тромбоэмболии и рецидива опухоли, особенно при использовании для повышения уровня гемоглобина до более чем 11–12 г/дл. [24]

История

В 1905 году Поль Карно выдвинул идею о том, что выработку эритроцитов регулирует гормон. После проведения экспериментов на кроликах, подвергшихся кровопусканию , Карно и его аспирантка Клотильда-Камиль Дефланд [25] объяснили увеличение количества эритроцитов у кроликов гемотропным фактором, называемым гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Эева Джалависто назвали кроветворное вещество «эритропоэтином». К. Р. Рейссман и Аллан Дж. Эрслев продемонстрировали, что определенное вещество, циркулирующее в крови, способно стимулировать выработку эритроцитов и повышать гематокрит . Это вещество было очищено и подтверждено как эритропоэтин. [19] [26]

В 1977 году Голдвассер и Кунг очистили ЭПО. [27] Чистый ЭПО позволил частично идентифицировать аминокислотную последовательность и выделить ген. [19] Синтетический ЭПО был впервые успешно использован для лечения анемии в 1987 году. [28] В 1985 году Лин и др. выделили ген человеческого эритропоэтина из библиотеки геномных фагов и использовали его для производства ЭПО. [29] В 1989 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило гормон Эпоген для использования при некоторых анемиях. [30] [31]

Грегг Л. Семенца и Питер Дж. Рэтклифф изучали ген ЭПО и его кислородзависимую регуляцию. Вместе с Уильямом Кэлином-младшим они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года за открытие фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), который регулирует ген ЭПО, а также другие гены в ответ на гипоксию. [32]

Биоаналоги

В декабре 2007 года Ретакрит и Силапо (оба эпоэтин дзета ) были одобрены для использования в Европейском Союзе. [33] [34]

Использование в качестве допинг-продукта

ЭПО как препарат, повышающий работоспособность , был запрещен с начала 1990-х годов, но первый тест был проведен только на летних Олимпийских играх 2000 года . [35] До того, как этот тест стал доступен, к некоторым спортсменам были применены санкции после признания в использовании ЭПО, например, в деле Фестины , когда была обнаружена машина с допинговыми продуктами для велосипедной команды Фестины.

Первый допинг-тест в велоспорте был проведен на гонке La Flèche Wallonne в 2001 году . Первым гонщиком, получившим положительный результат теста в этой гонке, был Бо Гамбургер , хотя позже он был оправдан, поскольку его B-образец не был окончательным. [36]

Профессиональная велокоманда Почтовой службы США под руководством Лэнса Армстронга и Йохана Брюнеля провела сложную допинговую программу, которая продолжалась в течение многих лет в конце 1990-х - начале 2000-х годов. Эритропоэтин был распространенным веществом, используемым велосипедистами. [37]

Исследование 2007 года показало, что ЭПО оказывает значительное влияние на физическую работоспособность. [ уточнить ] [38] Исследование 2017 года показало, что при субмаксимальной нагрузке эффекты ЭПО не отличаются от эффектов плацебо. Заявление: «[При] субмаксимальном [напряжении]… [средняя мощность] не различалась между группами». Тем не менее, «максимальная выходная мощность была выше в группе rHuEPO по сравнению с группой плацебо». Таким образом, даже при том, что не было никакой разницы при более низких уровнях нагрузки при максимальной нагрузке, группа ЭПО все же показала лучшие результаты, чем группа плацебо. [39]

В марте 2019 года американский боец ​​смешанных единоборств и бывший чемпион UFC в легчайшем весе Ти Джей. Диллашоу дал положительный результат на ЭПО в тесте на допинг, проведенном USADA , и был лишен титула UFC в легчайшем весе и дисквалифицирован на 2 года. [40] В сентябре 2023 года двукратная чемпионка по теннису Симона Халеп была дисквалифицирована на 4 года Международным агентством по честности тенниса за два отдельных нарушения: одно касалось уровня ЭПО в образце крови, собранном в августе 2022 года; Халеп заявила о своей невиновности и пообещала обжаловать запрет. [41]

ЭПО используется в качестве средства, повышающего производительность на скачках , по крайней мере, с 2019 года. [42]

Рекомендации

  1. ^ «Эритропоэтин». Словарь Merriam-Webster.com .
  2. ^ «Эритропоэтин». Dictionary.com Полный (онлайн). nd
  3. ^ «эритропоэтин - определение эритропоэтина на английском языке из Оксфордского словаря» . OxfordDictionaries.com . Архивировано из оригинала 27 сентября 2012 года . Проверено 20 января 2016 г.
  4. ^ Момайя А., Фавал М., Эстес Р. (апрель 2015 г.). «Вещества, повышающие спортивные результаты: обзор литературы». Спортивная медицина . 45 (4): 517–31. дои : 10.1007/s40279-015-0308-9. PMID  25663250. S2CID  45124293.
  5. ^ Эллиотт С., Синклер AM (2012). «Влияние эритропоэтина на нормальные и неопластические клетки». Биологические препараты: мишени и терапия . 6 : 163–89. дои : 10.2147/BTT.S32281 . ПМК 3402043 . ПМИД  22848149. 
  6. ^ Хоссейни-Заре М.С., Дашти-Хавидаки С., Махдави-Мазде М., Ахмади Ф., Акрами С. (июль 2012 г.). «Реакция периферической нейропатии на эритропоэтин у пациентов с диабетом 2 типа и легкой и умеренной почечной недостаточностью». Клиническая неврология и нейрохирургия . 114 (6): 663–7. doi : 10.1016/j.clineuro.2012.01.007. PMID  22296650. S2CID  19516031.
  7. ^ Миддлтон С.А., Барбоне Ф.П., Джонсон Д.Л., Термонд Р.Л., Ю Ю, МакМахон Ф.Дж., Джин Р., Ливна О, Таллай Дж., Фаррелл Ф.С., Голдсмит М.А., Уилсон И.А., Джоллифф Л.К. (май 1999 г.). «Общие и уникальные детерминанты рецептора эритропоэтина (ЭПО) важны для связывания ЭПО и пептида-миметика ЭПО». Журнал биологической химии . 274 (20): 14163–9. дои : 10.1074/jbc.274.20.14163 . ПМИД  10318834.
  8. ^ Ливна О, Джонсон Д.Л., Стура Э.А., Фаррелл FX, Барбоне Ф.П., Ю Ю, Лю К.Д., Голдсмит М.А., Хе В., Краузе CD, Пестка С., Джоллифф Л.К., Уилсон И.А. (ноябрь 1998 г.). «Комплекс пептид-антагонист-рецептор ЭПО предполагает, что димеризация рецептора недостаточна для активации». Структурная биология природы . 5 (11): 993–1004. дои : 10.1038/2965. PMID  9808045. S2CID  24052881.
  9. ^ Каспер, К. (2003). «Эритропоэтин». Справочник по цитокинам . стр. 149–166. дои : 10.1016/B978-012689663-3/50011-9. ISBN 978-0-12-689663-3.
  10. ^ Ходжес В.М., Рейни С., Лаппин Т.Р., Максвелл А.П. (ноябрь 2007 г.). «Патофизиология анемии и эритроцитоза». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 64 (2): 139–58. doi : 10.1016/j.critrevonc.2007.06.006. ПМИД  17656101.
  11. ^ Эллиотт С., Буссе Л., Басс М.Б., Лу Х., Сароси И., Синклер AM и др. (март 2006 г.). «Антитела к рецептору ЭПО не предсказывают экспрессию рецептора ЭПО». Кровь . 107 (5): 1892–5. дои : 10.1182/кровь-2005-10-4066 . ПМИД  16249375.
  12. ^ Синклер А.М., Коксон А., Маккаффери И., Кауфман С., Павелец К., Лю Л. и др. (май 2010 г.). «Функциональный рецептор эритропоэтина не обнаруживается в эндотелиальных, сердечных, нейрональных и почечных клетках». Кровь . 115 (21): 4264–72. дои : 10.1182/кровь-2009-10-248666 . ПМИД  20124513.
  13. ^ Риссо А, Чиана А, Ахилли С, Антонутто Г, Минетти Г (2014). «Неоцитолиз: нет, один или много? Переоценка и перспективы на будущее». Границы в физиологии . 5 : 54. doi : 10.3389/fphys.2014.00054 . ПМЦ 3924315 . ПМИД  24592241. 
  14. ^ Отт С., Мартенс Х., Хассуна И., Оливейра Б., Эрк С., Зафейриу М.П. и др. (декабрь 2015 г.). «Распространенная экспрессия рецептора эритропоэтина в мозге и ее индукция в результате травмы». Молекулярная медицина . 21 (1): 803–815. doi :10.2119/molmed.2015.00192. ПМЦ 4818269 . ПМИД  26349059. 
  15. ^ Джейкобсон Л.О., Гольдвассер Э., Фрид В., Пльзак Л. (март 1957 г.). «Роль почки в эритропоэзе». Природа . 179 (4560): 633–4. Бибкод : 1957Natur.179..633J. дои : 10.1038/179633a0. PMID  13418752. S2CID  4162940.
  16. ^ Фишер Дж.В., Кури С., Дьюси Т., Мендель С. (октябрь 1996 г.). «Продукция эритропоэтина интерстициальными клетками гипоксических почек обезьян». Британский журнал гематологии . 95 (1): 27–32. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID  8857934. S2CID  38309595.
  17. ^ Барретт К.Э., Барман С.М., Бойтано С., Брукс Х. (ред.). Обзор медицинской физиологии Ганонга (24-е изд.). МакГроу Хилл. п. 709. ИСБН 978-1-25-902753-6.
  18. ^ Джи Пи (ноябрь 2016 г.). «Перициты: новые клетки мозга, продуцирующие ЭПО». Кровь . 128 (21): 2483–2485. дои : 10.1182/кровь-2016-10-743880 . ПМИД  27884833.
  19. ^ abc Jelkmann W (март 2007 г.). «Эритропоэтин после столетия исследований: моложе, чем когда-либо». Европейский журнал гематологии . 78 (3): 183–205. дои : 10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID  17253966. S2CID  37331032.
  20. ^ Йелькманн В. (март 2011 г.). «Регуляция продукции эритропоэтина». Журнал физиологии . 589 (Часть 6): 1251–8. doi : 10.1113/jphysicalol.2010.195057. ПМК 3082088 . ПМИД  21078592. 
  21. ^ аб Пакер М (2020). «Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) как первичное профилактическое средство у здорового человека: необходимость будущего рандомизированного клинического исследования?». Кровообращение: Сердечная недостаточность . 13 (9): e007197. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197 . PMID  32894987. S2CID  221540765.
  22. ^ «История эритропоэтина». www.hematology.org . 16 февраля 2018 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2019 г. Проверено 18 февраля 2019 г.
  23. ^ Лю С., Рен Дж., Хун З., Ян Д., Гу Г., Хань Г., Ван Г., Рен Х., Чен Дж., Ли Дж. (февраль 2013 г.). «Эффективность эритропоэтина в сочетании с энтеральным питанием для лечения анемии при болезни Крона: проспективное когортное исследование». Питание в клинической практике . 28 (1): 120–7. дои : 10.1177/0884533612462744. ПМИД  23064018.
  24. ^ «Изменения в маркировке безопасности: Эпоген / Прокрит (эпоэтин альфа) и Аранесп (дарбэпоэтин альфа)» . MedWatch: Программа FDA по информации о безопасности и сообщению о нежелательных явлениях . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 11 августа 2011 года. Архивировано из оригинала 12 января 2017 года . Проверено 16 декабря 2019 г.
  25. ^ Карно П., Дефландр С. (1906). «Sur l'activite hematopoietique du сыворотка в ходе регенерации du sang». Компет. Ренд. акад. Наука . 143 : 384–386.
  26. ^ Хёке А (2005). Эритропоэтин и нервная система . Берлин: Шпрингер. ISBN 978-0-387-30010-8. ОСЛК  64571745.[ нужна страница ]
  27. ^ Мияке Т., Кунг К.К., Гольдвассер Э. (август 1977 г.). «Очистка человеческого эритропоэтина». Журнал биологической химии . 252 (15): 5558–64. дои : 10.1016/S0021-9258(19)63387-9 . ПМИД  18467.
  28. ^ Эшбах Дж.В., Эгри Дж.К., Даунинг М.Р., Браун Дж.К., Адамсон Дж.В. (январь 1987 г.). «Коррекция анемии терминальной стадии почечной недостаточности рекомбинантным эритропоэтином человека. Результаты комбинированного клинического исследования I и II фазы». Медицинский журнал Новой Англии . 316 (2): 73–8. дои : 10.1056/NEJM198701083160203. ПМИД  3537801.
  29. ^ Лин Ф.К., Саггс С., Лин Ч., Браун Дж.К., Смоллинг Р., Эгри Дж.К., Чен К.К., Фокс ГМ, Мартин Ф., Стабинский З. (ноябрь 1985 г.). «Клонирование и экспрессия гена человеческого эритропоэтина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (22): 7580–4. Бибкод : 1985PNAS...82.7580L. дои : 10.1073/pnas.82.22.7580 . ПМК 391376 . ПМИД  3865178. 
  30. ^ «Раствор эпогена-эпоэтина альфа» . ДейлиМед . 25 июля 2018 года . Проверено 20 апреля 2022 г.
  31. ^ «Эпоген: препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 13 января 2017 года . Проверено 20 апреля 2022 г.
  32. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019». NobelPrize.org . 7 октября 2019 года. Архивировано из оригинала 31 октября 2021 года . Проверено 30 октября 2019 г.
  33. ^ "Ретакрит ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 30 декабря 2019 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
  34. ^ "Силапо ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2020 г. . Проверено 2 апреля 2020 г.
  35. ^ «ОБНАРУЖЕНИЕ ЭПО». Всемирное антидопинговое агентство . Декабрь 2014. Архивировано из оригинала 7 сентября 2017 года . Проверено 17 декабря 2017 г.
  36. ^ «Гамбургер освобожден от использования ЭПО» . Би-би-си. 10 августа 2001 года. Архивировано из оригинала 16 апреля 2016 года . Проверено 17 декабря 2017 г.
  37. ^ Скоропортящиеся (10 октября 2012 г.). «Заявление генерального директора USADA Трэвиса Т. Тайгарта относительно допингового заговора профессиональной велосипедной команды Почтовой службы США | Антидопинговое агентство США (USADA)» . www.usada.org . Архивировано из оригинала 26 августа 2021 года . Проверено 26 августа 2021 г.
  38. ^ Томсен Дж. Дж., Рентш Р. Л., Робах П., Калбет Дж. А., Бушель Р., Расмуссен П., Джуэль С., Лундби С. (ноябрь 2007 г.). «Длительное введение рекомбинантного человеческого эритропоэтина увеличивает субмаксимальную производительность больше, чем максимальную аэробную способность». Европейский журнал прикладной физиологии . 101 (4): 481–6. дои : 10.1007/s00421-007-0522-8. PMID  17668232. S2CID  6492432.
  39. ^ Хойбергер Дж.А., Ротманс Дж.И., Гал П., Стурман Ф.Е., Ван 'т Вестенд Дж., Пост Т.Е., Дэниелс Дж.М., Моерланд М., ван Вельдховен П.Л., де Кам М.Л., Рам Х., де Хон О, Постума Дж.Дж., Бургграаф Дж., Коэн АФ (август 2017 г.). «Влияние эритропоэтина на езду на велосипеде хорошо тренированных велосипедистов: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». «Ланцет». Гематология . 4 (8): е374–е386. дои : 10.1016/S2352-3026(17)30105-9. ПМИД  28669689.
  40. ^ «USADA отстранило Диллашоу на 2 года за использование EPO» . ESPN.com . 9 апреля 2019 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2019 года . Проверено 9 апреля 2019 г.
  41. ^ «Симона Халеп: подаст апелляцию на 4-летний дисквалификацию за нарушение допинга», ESPN, 12 сентября 2023 г.
  42. ↑ Мансон, Эмили (6 февраля 2022 г.). «Нью-Йоркская лаборатория проигрывает битву с допингом в «игре в кошки-мышки» на скачках» . www.timesunion.com . Архивировано из оригинала 6 февраля 2022 года . Проверено 7 февраля 2022 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки