stringtranslate.com

Развернутый белковый ответ

Реакция развернутого белка ( UPR ) представляет собой клеточную реакцию на стресс, связанную со стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭР). [1] Было обнаружено, что она сохраняется у млекопитающих , [2] а также у дрожжей [1] [3] и червей.

UPR активируется в ответ на накопление несвернутых или неправильно свернутых белков в просвете эндоплазматического ретикулума. В этом сценарии UPR имеет три цели: изначально восстановить нормальную функцию клетки путем остановки трансляции белков , деградации неправильно свернутых белков и активации сигнальных путей, которые приводят к увеличению продукции молекулярных шаперонов, участвующих в свертывании белков . Если эти цели не достигаются в течение определенного периода времени или нарушение продолжается, UPR стремится к апоптозу .

Устойчивая сверхактивация UPR связана с прионными заболеваниями, а также с несколькими другими нейродегенеративными заболеваниями , и ингибирование UPR может стать методом лечения этих заболеваний. [4] Заболевания, поддающиеся ингибированию UPR, включают болезнь Крейтцфельдта-Якоба , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона . [5] [6]

Сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме

Синтез белка

Термин «сворачивание белка» включает в себя все процессы, вовлеченные в производство белка после того, как зарождающиеся полипептиды синтезируются рибосомами . Белки, предназначенные для секреции или сортировки в другие клеточные органеллы, несут N-концевую сигнальную последовательность, которая будет взаимодействовать с частицей распознавания сигнала (SRP). SRP приведет весь комплекс ( рибосому , РНК , полипептид ) к мембране ЭР. После того, как последовательность «пристыкована», белок продолжает трансляцию, при этом полученная цепь подается через транслокатор полипептида непосредственно в ЭР. Сворачивание белка начинается, как только полипептид попадает в люминальную среду, даже если трансляция оставшегося полипептида продолжается.

Сворачивание белков и контроль качества

Этапы сворачивания белка включают ряд ферментов и молекулярных шаперонов для координации и регулирования реакций, в дополнение к ряду субстратов, необходимых для того, чтобы реакции имели место. Наиболее важными из них являются N-связанное гликозилирование и образование дисульфидных связей. N-связанное гликозилирование происходит, как только последовательность белка проходит в ЭР через транслокон , где она гликозилируется молекулой сахара, которая образует ключевой лиганд для молекул лектина кальретикулина (CRT; растворим в просвете ЭР) и кальнексина (CNX; связан с мембраной). [7] Благодаря высокоокислительной среде ЭР, протеиндисульфидизомеразы облегчают образование дисульфидных связей, которые придают белку структурную стабильность, чтобы он мог выдерживать неблагоприятные условия, такие как экстремальные значения pH и деградирующие ферменты .

ER способен распознавать неправильно свернутые белки, не вызывая нарушения функционирования ER. Вышеупомянутая молекула сахара остается средством, с помощью которого клетка контролирует сворачивание белка, поскольку неправильно свернутый белок становится характерно лишенным остатков глюкозы, нацеливаясь на его идентификацию и повторное гликозилирование ферментом UGGT (UDP-глюкоза: гликопротеин глюкозилтрансфераза). [7] Если это не восстанавливает нормальный процесс сворачивания, открытые гидрофобные остатки неправильно свернутого белка связываются с белком- регулятором глюкозы белком 78 (Grp78), членом семейства белков теплового шока 70kDa [8], который предотвращает дальнейший транзит и секрецию белка. [9]

Если обстоятельства продолжают вызывать неправильное сворачивание определенного белка, белок признается представляющим угрозу для правильного функционирования ЭР, поскольку они могут агрегировать друг с другом и накапливаться. В таких обстоятельствах белок направляется через деградацию, связанную с эндоплазматическим ретикулумом ( ERAD ). Шаперон EDEM направляет ретротранслокацию неправильно свернутого белка обратно в цитозоль в транзитных комплексах с PDI и Grp78. [10] Здесь он попадает в путь убиквитин-протеасома, поскольку он помечен несколькими молекулами убиквитина, нацеливающимися на его деградацию цитозольными протеасомами.

Упрощенная схема процессов, вовлеченных в сворачивание белка. Полипептид транслируется из своей рибосомы непосредственно в ER, где он гликозилируется и направляется через этапы модификации для достижения желаемой конформации. Затем он транспортируется из ER в аппарат Гольджи для окончательных модификаций. Когда неправильно сворачивающиеся белки постоянно нарушают контроль качества, шапероны, включая Grp78, облегчают его удаление из ER посредством ретротранслокации, где он расщепляется убиквитин-протеасомным путем как часть системы ERAD.

Успешное сворачивание белка требует строго контролируемой среды субстратов, включающей глюкозу для удовлетворения потребностей в метаболической энергии функционирующих молекулярных шаперонов; кальций, который хранится связанным с резидентными молекулярными шаперонами; и окислительно-восстановительные буферы, которые поддерживают окислительную среду, необходимую для образования дисульфидных связей. [11]

Неудачное сворачивание белка может быть вызвано HLA-B27 , нарушающим баланс важных сигнальных белков ( IL-10 и TNF ). По крайней мере некоторые нарушения зависят от правильного сворачивания HLA-B27. [12]

Однако когда обстоятельства приводят к более глобальному нарушению сворачивания белка, которое подавляет механизмы адаптации ЭР, активируется УПР.

Молекулярный механизм

Инициация

Молекулярный шаперон BiP/Grp78 имеет ряд функций в ER. Он поддерживает специфические трансмембранные рецепторные белки, участвующие в инициации нисходящей сигнализации UPR, в неактивном состоянии, связываясь с их люминальными доменами. Подавляющая нагрузка неправильно свернутых белков или просто сверхэкспрессия белков (например, IgG) [13] требует большего количества доступного BiP/Grp78 для связывания с открытыми гидрофобными областями этих белков, и, следовательно, BiP/Grp78 диссоциирует от этих рецепторных участков, чтобы удовлетворить это требование. Диссоциация от внутриклеточных рецепторных доменов позволяет им стать активными. PERK димеризуется с BiP в покоящихся клетках и олигомеризуется в клетках, подверженных стрессу ER.

Хотя это традиционно принятая модель, были высказаны сомнения относительно ее обоснованности. Утверждалось, что генетические и структурные доказательства, подтверждающие эту модель, просто показывают, что диссоциация BiP просто коррелирует с активацией Ire1 , а не вызывает ее конкретно. [14] Была предложена альтернативная модель, в которой развернутые белки напрямую взаимодействуют с ER-люменальным доменом Ire1, вызывая олигомеризацию и трансавтофосфорилирование. [14] Однако эти модели не являются взаимоисключающими, также возможно, что как прямое взаимодействие Ire1 с развернутыми белками, так и диссоциация BiP от IRE1 способствуют активации пути Ire1.

Функции

Начальные этапы активации УПО выполняют две ключевые функции:

Ослабление трансляции и остановка клеточного цикла рецептором PERK Это происходит в течение нескольких минут или часов после активации UPR, чтобы предотвратить дальнейшую трансляционную нагрузку ER. PERK (протеинкиназа РНК-подобная киназа эндоплазматического ретикулума) активируется путем олигомеризации и аутофосфорилирования свободного люминального домена. Активированный цитозольный домен вызывает трансляционное ослабление путем прямого фосфорилирования α-субъединицы регулирующего инициатора механизма трансляции мРНК, eIF2. [15] Это также вызывает трансляционное ослабление белкового механизма, участвующего в запуске клеточного цикла, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G1. [16] Дефицит PERK может оказывать значительное влияние на физиологические состояния, связанные со стрессом ER .

Упрощенная схема инициации UPR путем длительного и подавляющего неправильного сворачивания белка. Привлечение Grp78 для сопровождения неправильно свернувшихся белков приводит к диссоциации Grp78 из его конформационного состояния связывания трансмембранных рецепторных белков PERK, IRE1 и ATF6. Диссоциация приводит к гомодимеризации и олигомеризации рецептора в активное состояние. Активированный цитозольный домен PERK фосфорилирует eIF2alpha, ингибируя трансляцию и приводя к остановке клеточного цикла. Активированный цитозольный домен IRE1 отщепляет интрон 26bp от своего субстрата XBP1 , облегчая его трансляцию с образованием фактора транскрипции XBP1 . Активированный ATF6 транслоцируется в аппарат Гольджи, расщепляется протеазами с образованием активного фрагмента 50kDa (ATF6 p50). ATF6 p50 и XBP1 связывают промоторы ERSE в ядре, вызывая повышение регуляции белков, участвующих в реакции развернутого белка.

Увеличение производства белков, участвующих в функциях UPR Активация UPR также приводит к повышению регуляции белков, участвующих в шаперонировании неправильно сворачивающихся белков, сворачивании белков и ERAD, включая дальнейшее производство Grp78. В конечном итоге это увеличивает молекулярные механизмы клетки, с помощью которых она может справиться с нагрузкой неправильно свернутого белка. Эти рецепторные белки были идентифицированы как:

Целью этих реакций является устранение накопленной белковой нагрузки, при этом предотвращая дальнейшее усиление стресса, чтобы можно было как можно скорее восстановить нормальную функцию ЭР.

Если путь UPR активируется аномальным образом, например, когда ожирение вызывает хронический стресс ER , а путь постоянно активен, это может привести к нечувствительности к инсулиновой сигнализации и, следовательно, к инсулинорезистентности. У людей, страдающих ожирением, повышенная потребность в секреторных и синтетических системах их клеток. Это активирует клеточную стрессовую сигнализацию и воспалительные пути из-за аномальных условий, нарушающих гомеостаз ER.

Последующий эффект стресса ER заключается в значительном снижении стимулированного инсулином фосфорилирования остатков тирозина субстрата рецептора инсулина (IRS-1), который является субстратом для тирозинкиназы инсулина (рецептора инсулина). N-концевая киназа C-Jun (JNK) также активируется на высоких уровнях IRE-1α, который сам фосфорилируется, чтобы активироваться в присутствии стресса ER. Впоследствии JNK фосфорилирует остатки серина IRS-1 и, таким образом, ингибирует сигнализацию рецептора инсулина. IRE-1α также рекрутирует фактор 2, связанный с рецептором фактора некроза опухоли ( TRAF2 ). Этот каскад киназ, который зависит от IRE-1α и JNK, опосредует ингибирование действия инсулина, вызванное стрессом ER. [23]

Ожирение создает хронические клеточные стимулы для пути UPR в результате стрессов и нагрузок, которым подвергается ЭР, и если не восстановить нормальную клеточную реакцию на сигналы гормона инсулина, у человека повышается вероятность развития диабета 2 типа.

Скелетные мышцы чувствительны к физиологическому стрессу, так как физические упражнения могут нарушить гомеостаз ER. Это приводит к тому, что экспрессия шаперонов ER индуцируется UPR в ответ на стресс ER , вызванный физическими упражнениями . Сокращение мышц во время физических упражнений приводит к высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума (SR), специализированной сети ER в скелетных мышцах. Затем этот кальций взаимодействует с кальциневрином и кальций/кальмодулин-зависимыми киназами, которые, в свою очередь, активируют факторы транскрипции. Затем эти факторы транскрипции продолжают изменять экспрессию регулируемых физическими упражнениями мышечных генов. PGC-1alpha , транскрипционный коактиватор, является ключевым фактором транскрипции, участвующим в опосредовании UPR тканеспецифичным образом в скелетных мышцах путем коактивации ATF6alpha. Таким образом, PGC-1alpha экспрессируется в мышцах после острой и длительной физической тренировки. Функция этого фактора транскрипции заключается в увеличении количества и функции митохондрий, а также в стимуляции переключения скелетных волокон на медленные окислительные мышечные волокна, поскольку они устойчивы к усталости. Таким образом, этот путь UPR опосредует изменения в мышцах, которые подверглись тренировке на выносливость, делая их более устойчивыми к усталости и защищая их от будущего стресса. [24]

Инициирование апоптоза

В условиях длительного стресса цель UPR меняется с той, которая способствует выживанию клеток, на ту, которая направляет клетку на путь апоптоза. Было установлено, что белки ниже по течению всех 3 путей рецепторов UPR выполняют проапоптотическую роль. Однако момент, в котором активируется «апоптотический переключатель», пока не определен, но логично предположить, что это должно произойти после определенного периода времени, в течение которого разрешение стресса не было достигнуто. Два основных рецептора UPR, участвующих в этом, — это Ire1 и PERK.

Связываясь с белком TRAF2, Ire1 активирует сигнальный путь JNK [25] , в этот момент считается, что человеческая прокаспаза 4 вызывает апоптоз, активируя нижестоящие каспазы.

Хотя PERK признано производящим трансляционный блок, некоторые гены могут обходить этот блок. Важным примером является то, что проапоптотический белок CHOP ( CCAAT/-энхансер-связывающий белок гомологичный белок ), активируется ниже транскрипционного фактора bZIP ATF4 (активирующий транскрипционный фактор 4) и уникально реагирует на стресс ER. [26] CHOP вызывает подавление антиапоптотического митохондриального белка Bcl-2, [27] способствуя проапоптотическому движению в митохондриях белками, которые вызывают повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома c и активацию каспазы 3.

Заболевания

Заболевания, поддающиеся ингибированию UPR, включают болезнь Крейтцфельдта-Якоба , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона . [28]

Сообщалось, что стресс эндоплазматического ретикулума играет важную роль в индукции и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). У крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось повышение маркеров стресса ER CHOP , XBP1 и GRP78 . Известно, что стресс ER активирует печеночный липогенез de novo, подавляет секрецию ЛПОНП, способствует резистентности к инсулину и воспалительному процессу, а также способствует апоптозу клеток. Таким образом, он увеличивает уровень накопления жира и ухудшает НАЖБП до более серьезного печеночного состояния. [29] Сообщалось, что экстракт Zingiber officinale (имбирь) и жирные кислоты омега-3 смягчают стресс эндоплазматического ретикулума в модели неалкогольной жировой печени у крыс. [29]

Как указано выше, UPR также может быть активирован в качестве компенсаторного механизма при болезненных состояниях. Например, UPR активируется при наследственной форме дилатационной кардиомиопатии из-за мутации в гене, кодирующем белок фосфоламбан. [30] Дальнейшая активация оказалась терапевтической в ​​модели дилатационной кардиомиопатии мутанта PLN, индуцированной плюрипотентными стволовыми клетками человека. [30]

Химические индукторы

Биологические индукторы

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Hetz C, Papa FR (январь 2018 г.). «Ответ на развернутый белок и контроль судьбы клетки». Molecular Cell . 69 (2): 169–181. doi : 10.1016/j.molcel.2017.06.017 . PMID  29107536.
  2. ^ "Краткая речь Питера Уолтера: Разворачивание УПР". Архивировано из оригинала 2017-07-12 . Получено 2013-10-24 .
  3. ^ Kannan M, Sivaprakasam C, Prinz WA, Nachiappan V (декабрь 2016 г.). «Стресс эндоплазматического ретикулума влияет на транспорт фосфатидилэтаноламина из митохондрий в эндоплазматический ретикулум у S. cerevisiae». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (12 Pt A): 1959–1967. doi :10.1016/j.bbalip.2016.09.015. PMC 6322925. PMID  27678054 . 
  4. ^ Moreno JA, Halliday M, Molloy C, Radford H, Verity N, Axten JM и др. (октябрь 2013 г.). «Пероральное лечение, нацеленное на реакцию развернутого белка, предотвращает нейродегенерацию и клиническое заболевание у мышей, инфицированных прионами». Science Translational Medicine . 5 (206): 206ra138. doi :10.1126/scitranslmed.3006767. PMID  24107777. S2CID  25570626.
  5. ^ Scheper W, Hoozemans JJ (сентябрь 2015 г.). «Ответ развернутого белка при нейродегенеративных заболеваниях: нейропатологическая перспектива». Acta Neuropathologica . 130 (3): 315–31. doi :10.1007/s00401-015-1462-8. PMC 4541706. PMID  26210990 . 
  6. ^ Lakkaraju AK, Frontzek K, Lemes E, Herrmann U, Losa M, Marpakwar R, Aguzzi A (сентябрь 2021 г.). «Потеря PIKfyve приводит к губчатой ​​дегенерации при прионных заболеваниях». EMBO Molecular Medicine . 13 (9): e14714. doi :10.15252/emmm.202114714. PMC 8518562. PMID  34291577 . 
  7. ^ ab Blond-Elguindi S, Cwirla SE, Dower WJ, Lipshutz RJ, Sprang SR, Sambrook JF, Gething MJ (ноябрь 1993 г.). "Аффинное панорамирование библиотеки пептидов, отображенных на бактериофагах, выявляет специфичность связывания BiP". Cell . 75 (4): 717–28. doi : 10.1016/0092-8674(93)90492-9 . PMID  7902213.
  8. ^ Brewer JW, Diehl JA (ноябрь 2000 г.). «PERK опосредует выход из клеточного цикла во время реакции млекопитающих на развёрнутый белок». Труды Национальной академии наук США . 97 (23): 12625–30. Bibcode : 2000PNAS ...9712625B. doi : 10.1073/pnas.220247197 . PMC 18814. PMID  11035797. 
  9. ^ Chen X, Shen J, Prywes R (апрель 2002 г.). «Просветный домен ATF6 воспринимает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) и вызывает транслокацию ATF6 из ЭР в аппарат Гольджи». Журнал биологической химии . 277 (15): 13045–52. doi : 10.1074/jbc.M110636200 . PMID  11821395.
  10. ^ Cox JS, Shamu CE, Walter P (июнь 1993 г.). «Транскрипционная индукция генов, кодирующих белки, резидентные в эндоплазматическом ретикулуме, требует трансмембранной протеинкиназы». Cell . 73 (6): 1197–206. doi :10.1016/0092-8674(93)90648-A. PMID  8513503. S2CID  16065404.
  11. ^ Hammond C, Braakman I, Helenius A (февраль 1994 г.). «Роль распознавания N-связанных олигосахаридов, обрезки глюкозы и кальнексина в фолдинге гликопротеинов и контроле качества». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (3): 913–7. Bibcode : 1994PNAS...91..913H. doi : 10.1073/pnas.91.3.913 . PMC 521423. PMID  8302866. 
  12. ^ LL Markus Penttinen (10 января 2004 г.). HLA-B27, связанный с ослабленной резистентностью бактерий сальмонеллы (на финском языке). Библиотека университета Турку: Ann. Univ. Turkuensis D 619. ISBN 951-29-2742-X. Архивировано из оригинала 6 января 2013 г. . Получено 9 октября 2012 г. .
  13. ^ Кобер Л., Зехе К., Боде Дж. (октябрь 2012 г.). «Разработка новой системы отбора на основе ER-стрессов для изоляции высокопродуктивных клонов». Биотехнология и биоинженерия . 109 (10): 2599–611. doi :10.1002/bit.24527. PMID  22510960. S2CID  25858120.
  14. ^ ab Bernales S, Papa FR, Walter P (2006). «Внутриклеточная сигнализация с помощью развернутого белкового ответа». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 22 : 487–508. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.122303.120200. PMID  16822172.
  15. ^ Harding HP , Zhang Y, Ron D (январь 1999). «Трансляция и сворачивание белка связаны с киназой, резидентной в эндоплазматическом ретикулуме». Nature . 397 (6716): 271–4. Bibcode : 1999Natur.397..271H. doi : 10.1038/16729. PMID  9930704. S2CID  4416662.
  16. ^ Lee AH, Iwakoshi NN, Anderson KC, Glimcher LH (август 2003 г.). «Ингибиторы протеасом нарушают реакцию развернутого белка в клетках миеломы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 9946–51. Bibcode : 2003PNAS..100.9946L. doi : 10.1073 /pnas.1334037100 . PMC 187896. PMID  12902539. 
  17. ^ Ли АС (январь 1987). «Скоординированная регуляция набора генов глюкозными и кальциевыми ионофорами в клетках млекопитающих». Тенденции в биохимических науках . 12 : 20–3. doi :10.1016/0968-0004(87)90011-9.
  18. ^ Machamer CE, Doms RW, Bole DG, Helenius A, Rose JK (апрель 1990 г.). «Связывающий белок тяжелой цепи распознает формы G-белка вируса везикулярного стоматита, не полностью связанные дисульфидными связями». Журнал биологической химии . 265 (12): 6879–83. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39231-2 . PMID  2157712.
  19. ^ Stĕrba O (1975). «Пренатальный рост крота, Talpa europaea Linn., 1758». Folia Morphologica . 23 (3): 282–5. PMID  1158311.
  20. ^ Molinari M, Galli C, Piccaluga V, Pieren M, Paganetti P (июль 2002 г.). «Последовательная помощь молекулярных шаперонов и временное образование ковалентных комплексов во время деградации белка из ЭР». Журнал клеточной биологии . 158 (2): 247–57. doi :10.1083/jcb.200204122. PMC 2173128. PMID  12119363 . 
  21. ^ Mori K, Ogawa N, Kawahara T, Yanagi H, Yura T (апрель 2000 г.). «замена C-конца фактора транскрипции Hac1p, опосредованная сплайсингом мРНК, необходима для эффективной активации ответа развернутого белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4660–5. Bibcode : 2000PNAS ...97.4660M. doi : 10.1073/pnas.050010197 . PMC 18289. PMID  10781071. 
  22. ^ Urano F, Wang X, Bertolotti A, Zhang Y, Chung P, Harding HP, Ron D (январь 2000 г.). «Связь стресса в ER с активацией протеинкиназ JNK трансмембранной протеинкиназой IRE1». Science . 287 (5453): 664–6. Bibcode :2000Sci...287..664U. doi :10.1126/science.287.5453.664. PMID  10650002.
  23. ^ Озджан У, Цао К, Йилмаз Э, Ли АХ, Ивакоши НН, Озделен Э и др. (октябрь 2004 г.). «Стресс эндоплазматической сети связывает ожирение, действие инсулина и диабет 2 типа». Наука . 306 (5695): 457–61. Бибкод : 2004Sci...306..457O. дои : 10.1126/science.1103160. PMID  15486293. S2CID  22517395.
  24. ^ Wu J, Ruas JL, Estall JL, Rasbach KA, Choi JH, Ye L и др. (февраль 2011 г.). «Ответ развернутого белка опосредует адаптацию к упражнениям в скелетных мышцах через комплекс PGC-1α/ATF6α». Cell Metabolism . 13 (2): 160–9. doi :10.1016/j.cmet.2011.01.003. PMC 3057411 . PMID  21284983. 
  25. ^ Wang XZ, Lawson B, Brewer JW, Zinszner H, Sanjay A, Mi LJ, Boorstein R, Kreibich G, Hendershot LM, Ron D (август 1996 г.). «Сигналы от стрессированного эндоплазматического ретикулума индуцируют C/EBP-гомологичный белок (CHOP/GADD153)». Молекулярная и клеточная биология . 16 (8): 4273–80. doi : 10.1128/mcb.16.8.4273. PMC 231426. PMID  8754828. 
  26. ^ Welihinda AA, Kaufman RJ (июль 1996 г.). «Путь реакции развернутого белка в Saccharomyces cerevisiae. Олигомеризация и трансфосфорилирование Ire1p (Ern1p) необходимы для активации киназы». Журнал биологической химии . 271 (30): 18181–7. doi : 10.1074/jbc.271.30.18181 . PMID  8663458.
  27. ^ Yoshida H, Haze K, Yanagi H, Yura T, Mori K (декабрь 1998 г.). «Идентификация цис-действующего элемента ответа на стресс эндоплазматического ретикулума, ответственного за транскрипционную индукцию белков млекопитающих, регулируемых глюкозой. Участие основных факторов транскрипции лейциновой молнии». Журнал биологической химии . 273 (50): 33741–9. doi : 10.1074/jbc.273.50.33741 . PMID  9837962.
  28. ^ BBC Health News (10.10.2013). «Прорыв в лечении болезни Альцгеймера назван «поворотным моментом». British Broadcasting Co. Получено 10.10.2013 .
  29. ^ ab Kandeil, Mohamed A.; Hashem, Reem M.; Mahmoud, Mohamed O.; Hetta, Mona H.; Tohamy, Mohamed A. (2019). «Экстракт имбиря лекарственного и жирные кислоты омега-3 уменьшают стресс эндоплазматического ретикулума в модели неалкогольной жировой печени у крыс». Journal of Food Biochemistry . 43 (12): e13076. doi : 10.1111/jfbc.13076. hdl : 2027.42/152724 . ISSN  1745-4514. PMID  31608477. S2CID  204544806.
  30. ^ Аб Фейен, Дрис AM; Переа-Гил, Исаак; Маас, Рене Г.К.; Харакалова, Магдалена; Гавидия, Александра А.; Артур Атаам, Дженнифер; У, Тин-Сюань; Винк, Ариан; Пей, Цзяи; Вадгама, Нирмал; Суурмейер, Альберт Дж. (3 августа 2021 г.). «Развернутый белковый ответ как компенсаторный механизм и потенциальная терапевтическая мишень при кардиомиопатии PLN R14del». Тираж . 144 (5): 382–392. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049844. ISSN  1524-4539. ПМЦ 8667423 . ПМИД  33928785. 
  31. ^ abcd M "Китамура, М". Архивировано из M оригинала 2012-02-10 . Получено 2008-02-06 . {{cite web}}: Проверить |archive-url=значение ( помощь ) ; Проверить |url=значение ( помощь )
  32. ^ Datan E, Roy SG, Germain G, Zali N, McLean JE, Golshan G и др. (март 2016 г.). «Для аутофагии, вызванной лихорадкой Денге, репликации вируса и защиты от гибели клеток требуется активация пути стресса ER (PERK)». Cell Death & Disease . 7 (e2127): e2127. doi :10.1038/cddis.2015.409. PMC 4823927 . PMID  26938301. 
  33. ^ Roberson EC, Tully JE, Guala AS, Reiss JN, Godburn KE, Pociask DA и др. (май 2012 г.). «Грипп индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума, апоптоз, зависимый от каспазы-12, и высвобождение трансформирующего фактора роста-β, опосредованное N-терминальной киназой c-Jun, в эпителиальных клетках легких». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 46 (5): 573–81. doi :10.1165/rcmb.2010-0460OC. PMC 3359902 . PMID  21799120.