Нейрексины ( NRXN ) — это семейство белков пресинаптической клеточной адгезии , которые играют роль в соединении нейронов в синапсе . [1] Они расположены в основном на пресинаптической мембране и содержат один трансмембранный домен. Внеклеточный домен взаимодействует с белками в синаптической щели, в первую очередь с нейролигином , в то время как внутриклеточная цитоплазматическая часть взаимодействует с белками, связанными с экзоцитозом. [2] Нейрексин и нейролигин «пожимают руки», что приводит к соединению между двумя нейронами и образованию синапса. [3] Нейрексины опосредуют передачу сигналов через синапс и влияют на свойства нейронных сетей посредством синаптической специфичности. [4] Нейрексины были обнаружены как рецепторы для α-латротоксина , токсина позвоночных в яде паука черная вдова , который связывается с пресинаптическими рецепторами и вызывает массивное высвобождение нейротрансмиттера. [5] У людей изменения в генах, кодирующих нейрексины, связаны с аутизмом и другими когнитивными заболеваниями, такими как синдром Туретта и шизофрения . [5]
У млекопитающих нейрексин кодируется тремя различными генами ( NRXN1 , NRXN2 и NRXN3 ), каждый из которых контролируется двумя различными промоторами , альфа-промотором (α) и бета-промотором (β), что приводит к образованию альфа-нейрексинов 1-3 (α-нейрексинов 1–3) и бета-нейрексинов 1-3 (β-нейрексинов 1–3). [6] Кроме того, существует альтернативный сплайсинг в 5 сайтах в α-нейрексине и 2 в β-нейрексине; возможно более 2000 вариантов сплайсинга, что предполагает его роль в определении специфичности синапса. [7]
Закодированные белки структурно похожи на ламинин , слит и агрин , другие белки, участвующие в управлении аксоном и синаптогенезе . [7] α-нейрексины и β-нейрексины имеют идентичные внутриклеточные домены, но разные внеклеточные домены. Внеклеточный домен α-нейрексина состоит из трех повторов нейрексина, каждый из которых содержит LNS (ламинин, нейрексин, связывающий половые гормоны глобулин) – EGF (эпидермальный фактор роста) – LNS домены. N1α связывается с различными лигандами, включая нейролигины и рецепторы ГАМК , [2] хотя нейроны каждого типа рецепторов экспрессируют нейрексины. β-нейрексины являются более короткими версиями α-нейрексинов, содержащими только один домен LNS. [8] β-нейрексины (расположенные пресинаптически) действуют как рецепторы для нейролигина (расположенного постсинаптически). Кроме того, было обнаружено, что β-нейрексин играет роль в ангиогенезе . [9]
C -конец короткой внутриклеточной секции обоих типов нейрексинов связывается с синаптотагмином и доменами PDZ (постсинаптическая плотность (PSD)-95/диски большие/зона-окклюденс-1) CASK и Mint . Эти взаимодействия формируют связи между внутриклеточными синаптическими везикулами и белками слияния. [10] Таким образом, нейрексины играют важную роль в сборке пресинаптических и постсинаптических механизмов.
Транссинапс, внеклеточные домены ЛНС имеют функциональную область, гипервариабельную поверхность, образованную петлями, несущими 3 вставки сплайсинга. [2] Эта область окружает координированный ион Ca 2+ и является местом связывания нейролигина, [10] что приводит к образованию комплекса нейрексин-нейролигин Ca 2+ -зависимого на стыке химических синапсов. [11]
Нейрексины диффузно распределены в нейронах и концентрируются в пресинаптических окончаниях по мере созревания нейронов. Они также были обнаружены в бета-островковых клетках поджелудочной железы, хотя функция в этом месте еще не выяснена. [4] Существует транссинаптический диалог между нейрексином и нейролигином. [12] Этот двунаправленный триггер способствует формированию синапсов и является ключевым компонентом для модификации нейронной сети. Избыточная экспрессия любого из этих белков вызывает увеличение участков формирования синапсов, тем самым предоставляя доказательства того, что нейрексин играет функциональную роль в синаптогенезе. [8] И наоборот, блокирование взаимодействий β-нейрексина уменьшает количество возбуждающих и тормозных синапсов. Неясно, как именно нейрексин способствует формированию синапсов. Одна из возможностей заключается в том, что актин полимеризуется на хвостовом конце β-нейрексина, который захватывает и стабилизирует накапливающиеся синаптические пузырьки. Это формирует прямой цикл питания, в котором небольшие кластеры β-нейрексинов привлекают больше β-нейрексинов и поддерживающих белков для формирования большого синаптического адгезивного контакта. [8]
Различные комбинации нейрексина с нейролигином и альтернативный сплайсинг генов нейролигина и нейрексина контролируют связывание между нейролигинами и нейрексинами, что повышает специфичность синапса. [8] Только нейрексины способны привлекать нейролигины в постсинаптических клетках к дендритной поверхности, что приводит к образованию кластерных рецепторов нейротрансмиттеров и других постсинаптических белков и механизмов. Их партнеры нейролигины могут индуцировать пресинаптические окончания, привлекая нейрексины. Следовательно, образование синапсов может быть вызвано этими белками в любом направлении. [10] Нейролигины и нейрексины также могут регулировать образование глутаматергических (возбуждающих) синапсов и ГАМКергических (тормозящих) контактов с использованием связи нейролигина. Регулирование этих контактов предполагает, что связывание нейрексина и нейролигина может уравновешивать синаптический вход, [7] или поддерживать оптимальное соотношение возбуждающих и тормозящих контактов.
Нейрексины не только связываются с нейролигином. Дополнительными партнерами по связыванию нейрексина являются дистрогликан. [10] Дистрогликан зависит от Ca 2+ и связывается преимущественно с α-нейрексинами на доменах LNS, в которых отсутствуют вставки сплайсинга. У мышей делеция дистрогликана вызывает долгосрочное нарушение потенциации и аномалии развития, похожие на мышечную дистрофию; однако базовая синаптическая передача нормальна.
Также известно, что нейроэкзофилины связываются с нейрексинами и присутствуют в синаптической щели, но не связаны с мембраной. [10] [13] Нейроэкзофилины не зависят от Ca 2+ и связываются исключительно с α-нейрексинами на втором домене ЛНС. Повышенные реакции испуга и нарушенная координация движений у мышей с нокаутом нейроэкзофилина указывают на то, что нейроэкзофилины играют функциональную роль в определенных цепях. [10]
Латрофилины — это рецепторы, связанные с адгезионным G-белком , которые находятся на постсинаптической мембране. [13] Без латрофиллинов у мышей наблюдалась потеря возбуждающих синапсов в пирамидальных нейронах . [14] Было показано, что латрофиллины, находясь в ассоциации с нейрексином, действуют как постсинаптические молекулы распознавания для входящих аксонов. [13]
Церебеллины — это небольшие белки, которые секретируются в синаптическую щель, где они связываются с другими церебеллинами, образуя гексамер , который связывает два нейрексина. [15] Церебеллины связываются с GluD1 и GluD2 на постсинаптической стороне, а пресинаптически связываются с нейрексином. GluD1 и GluD2 гомологичны ионотропным глутаматным рецепторам , но функционируют как молекулы адгезии, а не как глутаматные рецепторы. [13] Несмотря на то, что они присутствуют во всем мозге, их функция известна только в мозжечке , структуре, в честь которой они и названы. При удалении из мозжечка наблюдается уменьшение синапсов параллельных волокон с потерей половины всех этих синапсов. [16] За пределами мозжечка функция церебеллина до сих пор не ясна.
LRRTM — это постсинаптический белок, который связывается с нейрексином в том же домене Ca 2+ , что и нейролигин, несмотря на то, что имеет отличную структуру. [4] Также было обнаружено, что LRRTM связывается с рецепторами AMPA . [13] Считается, что именно это вызывает потерю возбуждающей сигнализации , когда LRRTM отсутствует. [17] Многое еще неизвестно о LRRTM, хотя это связывающий партнер, который связывается с нейрексином с наивысшим сродством . [18]
Структура C1Q1 похожа на структуру церебеллина, поскольку это небольшой секретируемый белок, который ассоциируется с несколькими копиями самого себя. [13] Находясь в синаптической щели, C1q1 связывает нейрексин на пресинаптической стороне и BAI3 , который является другим рецептором адгезии G-белка. Удаление c1q1 приводит к потере лазающих волокон и возбуждающей сигнализации в целом. [19] C1q1 широко распространены по всему мозгу, включая префронтальную кору , миндалевидное тело , мозжечок и, возможно, другие области. [20]
Члены семейства нейрексинов встречаются у всех животных, включая базальных метазоа, таких как губки ( porifera ), медузы ( cnidaria ) и гребневики ( ctenopora ). У Porifera отсутствуют синапсы, поэтому его роль в этих организмах неясна.
Гомологи α-нейрексина также были обнаружены у нескольких видов беспозвоночных, включая Drosophila, Caenorhabditis elegans, медоносных пчел и Aplysia. [12] У Drosophila melanogaster гены NRXN (только один α-нейрексин) играют решающую роль в сборке глутаматергических нервно-мышечных соединений, но они гораздо проще. [6] Их функциональные роли у насекомых, вероятно, аналогичны таковым у позвоночных. [21]
Было обнаружено, что нейрексин и нейролигин активны в созревании синапсов и адаптации синаптической силы. Исследования на мышах с нокаутом показывают, что транссинаптическая связывающая команда не увеличивает количество синаптических участков, а скорее увеличивает силу существующих синапсов. [12] Удаление генов нейрексина у мышей значительно ухудшило синаптическую функцию, но не изменило синаптическую структуру. Это объясняется нарушением специфических потенциалзависимых ионных каналов. Хотя нейролигин и нейрексин не требуются для формирования синапсов, они являются необходимыми компонентами для правильного функционирования. [12]
Недавние исследования связывают мутации в генах, кодирующих нейрексин и нейролигин, со спектром когнитивных расстройств, таких как расстройства аутистического спектра (РАС), шизофрения и умственная отсталость . [5] [22] Когнитивные заболевания остаются трудными для понимания, поскольку они характеризуются тонкими изменениями в подгруппе синапсов в цепи, а не нарушением всех систем во всех цепях. В зависимости от цепи эти тонкие изменения синапсов могут вызывать различные неврологические симптомы, что приводит к классификации различных заболеваний. Существуют контраргументы к связи между когнитивными расстройствами и этими мутациями, что побуждает к дальнейшему исследованию основных механизмов, вызывающих эти когнитивные расстройства.
Аутизм — это нейроразвивающееся расстройство, характеризующееся качественными дефицитами в социальном поведении и общении, часто включающее ограниченные, повторяющиеся модели поведения. [23] Он включает в себя подмножество трех расстройств: детское дезинтегративное расстройство (CDD), синдром Аспергера (AS) и первазивное расстройство развития — не указано иное (PDD-NOS). У небольшого процента пациентов с РАС наблюдаются единичные мутации в генах, кодирующих молекулы клеточной адгезии нейролигин-нейрексин. Нейрексин имеет решающее значение для синаптической функции и связности, что подчеркивается широким спектром нейроразвивающихся фенотипов у людей с делециями нейрексина. [22] Это дает убедительные доказательства того, что делеции нейрексина приводят к повышенному риску РАС, и указывают на дисфункцию синапса как на возможное место происхождения аутизма. [24] Эксперименты доктора Стивена Клэпкота и соавторов с мышами, лишенными гена α-нейрексина II (Nrxn2α), демонстрируют причинную роль потери Nrxn2α в возникновении поведения, связанного с аутизмом, у мышей. [25]
Шизофрения — это изнурительное нейропсихиатрическое заболевание, в генезе которого участвуют множественные гены и воздействия окружающей среды. [26] Дальнейшие исследования показывают, что удаление гена NRXN1 увеличивает риск шизофрении. [27] Геномные дупликации и делеции на микроуровне — известные как вариации числа копий (CNV) — часто лежат в основе нейроразвивающих синдромов. Геномное сканирование предполагает, что у людей с шизофренией есть редкие структурные варианты, которые удаляют или дублируют один или несколько генов. [26] Поскольку эти исследования указывают только на повышенный риск, необходимы дальнейшие исследования для выяснения основных механизмов генезиса когнитивных заболеваний. [28]
Подобно шизофрении, исследования показали, что умственная отсталость и синдром Туретта также связаны с делециями NRXN1 . [5] [26] Недавнее исследование показывает, что гены NRXN 1-3 необходимы для выживания и играют ключевую и перекрывающуюся роль друг с другом в нейроразвитии. Эти гены были напрямую нарушены при синдроме Туретта независимыми геномными перестройками. [29] Другое исследование предполагает, что мутации NLGN4 могут быть связаны с широким спектром нейропсихиатрических состояний и что носители могут иметь более легкие симптомы. [30]