stringtranslate.com

Нейрексин

Нейрексины ( NRXN ) — это семейство белков пресинаптической клеточной адгезии , которые играют роль в соединении нейронов в синапсе . [1] Они расположены в основном на пресинаптической мембране и содержат один трансмембранный домен. Внеклеточный домен взаимодействует с белками в синаптической щели, в первую очередь с нейролигином , в то время как внутриклеточная цитоплазматическая часть взаимодействует с белками, связанными с экзоцитозом. [2] Нейрексин и нейролигин «пожимают руки», что приводит к соединению между двумя нейронами и образованию синапса. [3] Нейрексины опосредуют передачу сигналов через синапс и влияют на свойства нейронных сетей посредством синаптической специфичности. [4] Нейрексины были обнаружены как рецепторы для α-латротоксина , токсина позвоночных в яде паука черная вдова , который связывается с пресинаптическими рецепторами и вызывает массивное высвобождение нейротрансмиттера. [5] У людей изменения в генах, кодирующих нейрексины, связаны с аутизмом и другими когнитивными заболеваниями, такими как синдром Туретта и шизофрения . [5]

Структура

У млекопитающих нейрексин кодируется тремя различными генами ( NRXN1 , NRXN2 и NRXN3 ), каждый из которых контролируется двумя различными промоторами , альфа-промотором (α) и бета-промотором (β), что приводит к образованию альфа-нейрексинов 1-3 (α-нейрексинов 1–3) и бета-нейрексинов 1-3 (β-нейрексинов 1–3). [6] Кроме того, существует альтернативный сплайсинг в 5 сайтах в α-нейрексине и 2 в β-нейрексине; возможно более 2000 вариантов сплайсинга, что предполагает его роль в определении специфичности синапса. [7]

Закодированные белки структурно похожи на ламинин , слит и агрин , другие белки, участвующие в управлении аксоном и синаптогенезе . [7] α-нейрексины и β-нейрексины имеют идентичные внутриклеточные домены, но разные внеклеточные домены. Внеклеточный домен α-нейрексина состоит из трех повторов нейрексина, каждый из которых содержит LNS (ламинин, нейрексин, связывающий половые гормоны глобулин) – EGF (эпидермальный фактор роста) – LNS домены. N1α связывается с различными лигандами, включая нейролигины и рецепторы ГАМК , [2] хотя нейроны каждого типа рецепторов экспрессируют нейрексины. β-нейрексины являются более короткими версиями α-нейрексинов, содержащими только один домен LNS. [8] β-нейрексины (расположенные пресинаптически) действуют как рецепторы для нейролигина (расположенного постсинаптически). Кроме того, было обнаружено, что β-нейрексин играет роль в ангиогенезе . [9]

C -конец короткой внутриклеточной секции обоих типов нейрексинов связывается с синаптотагмином и доменами PDZ (постсинаптическая плотность (PSD)-95/диски большие/зона-окклюденс-1) CASK и Mint . Эти взаимодействия формируют связи между внутриклеточными синаптическими везикулами и белками слияния. [10] Таким образом, нейрексины играют важную роль в сборке пресинаптических и постсинаптических механизмов.

Транссинапс, внеклеточные домены ЛНС имеют функциональную область, гипервариабельную поверхность, образованную петлями, несущими 3 вставки сплайсинга. [2] Эта область окружает координированный ион Ca 2+ и является местом связывания нейролигина, [10] что приводит к образованию комплекса нейрексин-нейролигин Ca 2+ -зависимого на стыке химических синапсов. [11]

Выражение и функция

Нейрексины диффузно распределены в нейронах и концентрируются в пресинаптических окончаниях по мере созревания нейронов. Они также были обнаружены в бета-островковых клетках поджелудочной железы, хотя функция в этом месте еще не выяснена. [4] Существует транссинаптический диалог между нейрексином и нейролигином. [12] Этот двунаправленный триггер способствует формированию синапсов и является ключевым компонентом для модификации нейронной сети. Избыточная экспрессия любого из этих белков вызывает увеличение участков формирования синапсов, тем самым предоставляя доказательства того, что нейрексин играет функциональную роль в синаптогенезе. [8] И наоборот, блокирование взаимодействий β-нейрексина уменьшает количество возбуждающих и тормозных синапсов. Неясно, как именно нейрексин способствует формированию синапсов. Одна из возможностей заключается в том, что актин полимеризуется на хвостовом конце β-нейрексина, который захватывает и стабилизирует накапливающиеся синаптические пузырьки. Это формирует прямой цикл питания, в котором небольшие кластеры β-нейрексинов привлекают больше β-нейрексинов и поддерживающих белков для формирования большого синаптического адгезивного контакта. [8]

Партнеры по связыванию нейрексина

Связывание нейрексина и нейреолигина

Транссинаптический диалог между нейрексином и нейролигином организует взаимодействие пре- и постсинаптических механизмов путем привлечения структурных белков и других синаптических элементов, таких как рецепторы NMDA , CASK и синаптотагмин , каждый из которых необходим для существования синапса.

Различные комбинации нейрексина с нейролигином и альтернативный сплайсинг генов нейролигина и нейрексина контролируют связывание между нейролигинами и нейрексинами, что повышает специфичность синапса. [8] Только нейрексины способны привлекать нейролигины в постсинаптических клетках к дендритной поверхности, что приводит к образованию кластерных рецепторов нейротрансмиттеров и других постсинаптических белков и механизмов. Их партнеры нейролигины могут индуцировать пресинаптические окончания, привлекая нейрексины. Следовательно, образование синапсов может быть вызвано этими белками в любом направлении. [10] Нейролигины и нейрексины также могут регулировать образование глутаматергических (возбуждающих) синапсов и ГАМКергических (тормозящих) контактов с использованием связи нейролигина. Регулирование этих контактов предполагает, что связывание нейрексина и нейролигина может уравновешивать синаптический вход, [7] или поддерживать оптимальное соотношение возбуждающих и тормозящих контактов.

Дополнительные взаимодействующие партнеры

Дистрогликаны

Нейрексины не только связываются с нейролигином. Дополнительными партнерами по связыванию нейрексина являются дистрогликан. [10] Дистрогликан зависит от Ca 2+ и связывается преимущественно с α-нейрексинами на доменах LNS, в которых отсутствуют вставки сплайсинга. У мышей делеция дистрогликана вызывает долгосрочное нарушение потенциации и аномалии развития, похожие на мышечную дистрофию; однако базовая синаптическая передача нормальна.

Нейроэкзофилины

Представление нейрексина и партнеров по связыванию в синаптической щели

Также известно, что нейроэкзофилины связываются с нейрексинами и присутствуют в синаптической щели, но не связаны с мембраной. [10] [13] Нейроэкзофилины не зависят от Ca 2+ и связываются исключительно с α-нейрексинами на втором домене ЛНС. Повышенные реакции испуга и нарушенная координация движений у мышей с нокаутом нейроэкзофилина указывают на то, что нейроэкзофилины играют функциональную роль в определенных цепях. [10]

Латрофилины

Латрофилины — это рецепторы, связанные с адгезионным G-белком , которые находятся на постсинаптической мембране. [13] Без латрофиллинов у мышей наблюдалась потеря возбуждающих синапсов в пирамидальных нейронах . [14] Было показано, что латрофиллины, находясь в ассоциации с нейрексином, действуют как постсинаптические молекулы распознавания для входящих аксонов. [13]

Церебеллины

Церебеллины — это небольшие белки, которые секретируются в синаптическую щель, где они связываются с другими церебеллинами, образуя гексамер , который связывает два нейрексина. [15] Церебеллины связываются с GluD1 и GluD2 на постсинаптической стороне, а пресинаптически связываются с нейрексином. GluD1 и GluD2 гомологичны ионотропным глутаматным рецепторам , но функционируют как молекулы адгезии, а не как глутаматные рецепторы. [13] Несмотря на то, что они присутствуют во всем мозге, их функция известна только в мозжечке , структуре, в честь которой они и названы. При удалении из мозжечка наблюдается уменьшение синапсов параллельных волокон с потерей половины всех этих синапсов. [16] За пределами мозжечка функция церебеллина до сих пор не ясна.

LRRTM

LRRTM — это постсинаптический белок, который связывается с нейрексином в том же домене Ca 2+ , что и нейролигин, несмотря на то, что имеет отличную структуру. [4] Также было обнаружено, что LRRTM связывается с рецепторами AMPA . [13] Считается, что именно это вызывает потерю возбуждающей сигнализации , когда LRRTM отсутствует. [17] Многое еще неизвестно о LRRTM, хотя это связывающий партнер, который связывается с нейрексином с наивысшим сродством . [18]

C1q1s

Структура C1Q1 похожа на структуру церебеллина, поскольку это небольшой секретируемый белок, который ассоциируется с несколькими копиями самого себя. [13] Находясь в синаптической щели, C1q1 связывает нейрексин на пресинаптической стороне и BAI3 , который является другим рецептором адгезии G-белка. Удаление c1q1 приводит к потере лазающих волокон и возбуждающей сигнализации в целом. [19] C1q1 широко распространены по всему мозгу, включая префронтальную кору , миндалевидное тело , мозжечок и, возможно, другие области. [20]

Распространение видов

Члены семейства нейрексинов встречаются у всех животных, включая базальных метазоа, таких как губки ( porifera ), медузы ( cnidaria ) и гребневики ( ctenopora ). У Porifera отсутствуют синапсы, поэтому его роль в этих организмах неясна.

Гомологи α-нейрексина также были обнаружены у нескольких видов беспозвоночных, включая Drosophila, Caenorhabditis elegans, медоносных пчел и Aplysia. [12] У Drosophila melanogaster гены NRXN (только один α-нейрексин) играют решающую роль в сборке глутаматергических нервно-мышечных соединений, но они гораздо проще. [6] Их функциональные роли у насекомых, вероятно, аналогичны таковым у позвоночных. [21]

Роль в синаптическом созревании

Было обнаружено, что нейрексин и нейролигин активны в созревании синапсов и адаптации синаптической силы. Исследования на мышах с нокаутом показывают, что транссинаптическая связывающая команда не увеличивает количество синаптических участков, а скорее увеличивает силу существующих синапсов. [12] Удаление генов нейрексина у мышей значительно ухудшило синаптическую функцию, но не изменило синаптическую структуру. Это объясняется нарушением специфических потенциалзависимых ионных каналов. Хотя нейролигин и нейрексин не требуются для формирования синапсов, они являются необходимыми компонентами для правильного функционирования. [12]

Клиническое значение и применение

Недавние исследования связывают мутации в генах, кодирующих нейрексин и нейролигин, со спектром когнитивных расстройств, таких как расстройства аутистического спектра (РАС), шизофрения и умственная отсталость . [5] [22] Когнитивные заболевания остаются трудными для понимания, поскольку они характеризуются тонкими изменениями в подгруппе синапсов в цепи, а не нарушением всех систем во всех цепях. В зависимости от цепи эти тонкие изменения синапсов могут вызывать различные неврологические симптомы, что приводит к классификации различных заболеваний. Существуют контраргументы к связи между когнитивными расстройствами и этими мутациями, что побуждает к дальнейшему исследованию основных механизмов, вызывающих эти когнитивные расстройства.

аутизм

Аутизм — это нейроразвивающееся расстройство, характеризующееся качественными дефицитами в социальном поведении и общении, часто включающее ограниченные, повторяющиеся модели поведения. [23] Он включает в себя подмножество трех расстройств: детское дезинтегративное расстройство (CDD), синдром Аспергера (AS) и первазивное расстройство развития — не указано иное (PDD-NOS). У небольшого процента пациентов с РАС наблюдаются единичные мутации в генах, кодирующих молекулы клеточной адгезии нейролигин-нейрексин. Нейрексин имеет решающее значение для синаптической функции и связности, что подчеркивается широким спектром нейроразвивающихся фенотипов у людей с делециями нейрексина. [22] Это дает убедительные доказательства того, что делеции нейрексина приводят к повышенному риску РАС, и указывают на дисфункцию синапса как на возможное место происхождения аутизма. [24] Эксперименты доктора Стивена Клэпкота и соавторов с мышами, лишенными гена α-нейрексина II (Nrxn2α), демонстрируют причинную роль потери Nrxn2α в возникновении поведения, связанного с аутизмом, у мышей. [25]

Шизофрения

Шизофрения — это изнурительное нейропсихиатрическое заболевание, в генезе которого участвуют множественные гены и воздействия окружающей среды. [26] Дальнейшие исследования показывают, что удаление гена NRXN1 увеличивает риск шизофрении. [27] Геномные дупликации и делеции на микроуровне — известные как вариации числа копий (CNV) — часто лежат в основе нейроразвивающих синдромов. Геномное сканирование предполагает, что у людей с шизофренией есть редкие структурные варианты, которые удаляют или дублируют один или несколько генов. [26] Поскольку эти исследования указывают только на повышенный риск, необходимы дальнейшие исследования для выяснения основных механизмов генезиса когнитивных заболеваний. [28]

Умственная отсталость и синдром Туретта

Подобно шизофрении, исследования показали, что умственная отсталость и синдром Туретта также связаны с делециями NRXN1 . [5] [26] Недавнее исследование показывает, что гены NRXN 1-3 необходимы для выживания и играют ключевую и перекрывающуюся роль друг с другом в нейроразвитии. Эти гены были напрямую нарушены при синдроме Туретта независимыми геномными перестройками. [29] Другое исследование предполагает, что мутации NLGN4 могут быть связаны с широким спектром нейропсихиатрических состояний и что носители могут иметь более легкие симптомы. [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Li X, Zhang J, Cao Z, Wu J, Shi Y (сентябрь 2006 г.). «Структура раствора домена GOPC PDZ и его взаимодействие с C-концевым мотивом нейролигина». Protein Science . 15 (9): 2149–2158. doi :10.1110/ps.062087506. PMC  2242614 . PMID  16882988.
  2. ^ abc Chen F, Venugopal V, Murray B, Rudenko G (июнь 2011 г.). «Структура нейрексина 1α раскрывает особенности, способствующие его роли в качестве синаптического организатора». Structure . 19 (6): 779–789. doi :10.1016/j.str.2011.03.012. PMC 3134934 . PMID  21620716. 
  3. ^ Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненейрональных клетках, запускает пресинаптическое развитие в контактирующих аксонах». Cell . 101 (6): 657–669. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80877-6 . PMID  10892652. S2CID  16095623.
  4. ^ abc Рейсснер C, Рункель F, Мисслер M (2013). "Нейрексины". Геномная биология . 14 (9): 213. doi : 10.1186/gb-2013-14-9-213 . PMC 4056431. PMID  24083347 . 
  5. ^ abcd Südhof TC (октябрь 2008 г.). «Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивным заболеванием». Nature . 455 (7215): 903–911. Bibcode :2008Natur.455..903S. doi :10.1038/nature07456. PMC 2673233 . PMID  18923512. 
  6. ^ аб Бодуэн С., Шайффеле П. (май 2010 г.). «SnapShot: комплексы нейролигин-нейрексин». Клетка . 141 (5): 908, 908.e1. дои : 10.1016/j.cell.2010.05.024 . ПМИД  20510934.
  7. ^ abc Binder MD (2009). Энциклопедия нейронауки: Нейрексины . Springer Berlin Heidelberg. стр. 2607. ISBN 978-3-540-29678-2.
  8. ^ abcd Дин C, Дресбах T (январь 2006 г.). «Нейролигины и нейрексины: связывание клеточной адгезии, образования синапсов и когнитивной функции». Trends in Neurosciences . 29 (1): 21–29. doi :10.1016/j.tins.2005.11.003. PMID  16337696. S2CID  11664697.
  9. ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B и др. (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нейрексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и вносят вклад в ее функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (49): 20782–20787. Bibcode : 2009PNAS..10620782B . doi : 10.1073/pnas.0809510106 . PMC 2791601. PMID  19926856. 
  10. ^ abcdef Craig AM, Kang Y (февраль 2007 г.). «Передача сигналов нейрексин-нейролигина в развитии синапса». Current Opinion in Neurobiology . 17 (1): 43–52. doi :10.1016/j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284  . 
  11. ^ Рейсснер С, Клозе М, Фэрлесс Р, Мисслер М (сентябрь 2008 г.). «Мутационный анализ комплекса нейрексин/нейролигин выявляет существенные и регуляторные компоненты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (39): 15124–15129. Bibcode : 2008PNAS..10515124R. doi : 10.1073/pnas.0801639105 . PMC 2551626. PMID  18812509 . 
  12. ^ abcd Knight D, Xie W, Boulianne GL (декабрь 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: последние сведения о беспозвоночных». Молекулярная нейробиология . 44 (3): 426–440. doi :10.1007/s12035-011-8213-1. PMC 3229692. PMID  22037798 . 
  13. ^ abcdef Südhof TC (ноябрь 2017 г.). «Синаптические комплексы нейрексина: молекулярный код для логики нейронных цепей». Cell . 171 (4): 745–769. doi :10.1016/j.cell.2017.10.024. PMC 5694349 . PMID  29100073.  
  14. ^ Anderson GR, Maxeiner S, Sando R, Tsetsenis T, Malenka RC, Südhof TC (ноябрь 2017 г.). «Постсинаптическая адгезия GPCR latrophilin-2 опосредует распознавание цели в сборке энторинально-гиппокампального синапса». The Journal of Cell Biology . 216 (11): 3831–3846. doi :10.1083/jcb.201703042. PMC 5674891 . PMID  28972101. 
  15. ^ Südhof TC (август 2023 г.). «Комплексы церебеллин-нейрексин, определяющие свойства синапса». Current Opinion in Neurobiology . 81 : 102727. doi : 10.1016/j.conb.2023.102727 . PMID  37209532.
  16. ^ Хираи Х., Панг З., Бао Д., Миядзаки Т., Ли Л., Миура Э. и др. (ноябрь 2005 г.). «Cbln1 необходим для синаптической целостности и пластичности мозжечка». Nature Neuroscience . 8 (11): 1534–1541. doi :10.1038/nn1576. PMID  16234806. S2CID  41611184.
  17. ^ Um JW, Choi TY, Kang H, Cho YS, Choii G, Uvarov P и др. (февраль 2016 г.). «LRRTM3 регулирует развитие возбуждающего синапса посредством альтернативного сплайсинга и связывания нейрексина». Cell Reports . 14 (4): 808–822. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.081 . PMID  26776509.
  18. ^ Lisé MF, El-Husseini A (август 2006 г.). «Семейства нейролигинов и нейрексинов: от структуры к функции в синапсе». Cellular and Molecular Life Sciences . 63 (16): 1833–1849. doi :10.1007/s00018-006-6061-3. PMC 11136152. PMID 16794786.  S2CID 1720692  . 
  19. ^ Sigoillot SM, Iyer K, Binda F, González-Calvo I, Talleur M, Vodjdani G и др. (февраль 2015 г.). «Секретный белок C1QL1 и его рецептор BAI3 контролируют синаптическую связность возбуждающих входов, сходящихся на мозжечковых клетках Пуркинье». Cell Reports . 10 (5): 820–832. doi :10.1016/j.celrep.2015.01.034. PMID  25660030. S2CID  5215066.
  20. ^ Иидзима Т., Миура Э., Ватанабэ М., Юзаки М. (май 2010 г.). «Отчетливая экспрессия мРНК семейства C1q в мозге мыши и биохимическая характеристика кодируемых ими белков». Европейский журнал нейронауки . 31 (9): 1606–1615. doi :10.1111/j.1460-9568.2010.07202.x. PMID  20525073. S2CID  7273855.
  21. ^ Biswas S, Russell RJ, Jackson CJ, Vidovic M, Ganeshina O, Oakeshott JG, Claudianos C (2008). «Преодоление синаптической щели: нейролигины и нейрексин I у Apis mellifera». PLOS ONE . 3 (10): e3542. Bibcode : 2008PLoSO...3.3542B. doi : 10.1371/journal.pone.0003542 . PMC 2570956. PMID  18974885 . 
  22. ^ ab Каттлер К, Хассан М, Карр Дж, Клоэте Р, Бардиен С (октябрь 2021 г.). «Появляющиеся доказательства, указывающие на роль нейрексинов в нейродегенеративных и нейропсихиатрических расстройствах». Open Biology . 11 (10): 210091. doi :10.1098/rsob.210091. PMC 8492176. PMID  34610269 . 
  23. ^ Лорд C, Кук EH, Левенталь BL, Амарал DG (ноябрь 2000 г.). «Расстройства аутистического спектра». Neuron . 28 (2): 355–363. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00115-X . PMID  11144346. S2CID  7100507.
  24. ^ Pizzarelli R, Cherubini E (2011). «Изменения ГАМКергической сигнализации при расстройствах аутистического спектра». Neural Plasticity . 2011 : 297153. doi : 10.1155/2011/297153 . PMC 3134996. PMID  21766041 . 
  25. ^ Dachtler J, Glasper J, Cohen RN, Ivorra JL, Swiffen DJ, Jackson AJ и др. (ноябрь 2014 г.). «Удаление α-нейрексина II приводит к поведению, связанному с аутизмом, у мышей». Трансляционная психиатрия . 4 (11): e484. doi :10.1038/tp.2014.123. PMC 4259993. PMID 25423136  . 
  26. ^ abc Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, Cooper GM и др. (апрель 2008 г.). «Редкие структурные варианты нарушают работу нескольких генов в путях нейроразвития при шизофрении». Science . 320 (5875): 539–543. Bibcode :2008Sci...320..539W. doi : 10.1126/science.1155174 . PMID  18369103. S2CID  14385126.
  27. ^ Киров Г, Руеску Д, Ингасон А, Коллиер ДА, О'Донован М.К., Оуэн М.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Делеции нейрексина 1 (NRXN1) при шизофрении». Schizophrenia Bulletin . 35 (5): 851–854. doi :10.1093/schbul/sbp079. PMC 2728827 . PMID  19675094. 
  28. ^ Киров Г, Гумус Д, Чен В, Нортон Н, Георгиева Л, Сари М и др. (февраль 2008 г.). «Сравнительная гибридизация генома предполагает роль NRXN1 и APBA2 при шизофрении». Молекулярная генетика человека . 17 (3): 458–465. doi : 10.1093/hmg/ddm323 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8041-A . PMID  17989066.
  29. ^ Бошеро AC, Негрейрос де Пайва CE (1977). «Трансплантация островков Лангерганса диабетическим крысам». Acta Physiologica Latino Americana . 27 (1): 1–6. ПМИД  356520.
  30. ^ Куттиг П. (сентябрь 1970 г.). «[Социальная служба для парализованных и детских паралитиков]». Deutsche Schwesternzeitung (на немецком языке). 23 (9): 450–452. ПМИД  5202006.

Внешние ссылки