Нейропептид Y ( NPY ) представляет собой нейропептид из 36 аминокислот, который участвует в различных физиологических и гомеостатических процессах как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он секретируется вместе с другими нейромедиаторами, такими как ГАМК и глутамат . [5] [6] [7] [8]
В вегетативной системе он вырабатывается преимущественно нейронами симпатической нервной системы и служит сильным сосудосуживающим средством , а также вызывает рост жировой ткани. [9] В мозге он вырабатывается в различных местах, включая гипоталамус , и, как полагают, выполняет несколько функций, в том числе: увеличение потребления пищи и накопление энергии в виде жира, снижение тревоги и стресса, уменьшение восприятия боли, влияние на циркадный ритм . , сокращение добровольного потребления алкоголя, снижение артериального давления и контроль эпилептических припадков. [8] [10]
Было идентифицировано, что нейропептид Y синтезируется в ГАМКергических нейронах и действует как нейромедиатор во время клеточной коммуникации . Нейропептид Y экспрессируется в интернейронах . [11] NPY оказывает большую часть своих эффектов через рецепторы нейропептида Y , главным образом Y1 , Y2 , Y4 и Y6 . [7] [8] Все рецепторы были указаны как участники постсинаптической передачи, но также было обнаружено, что рецептор Y2 участвует в пресинаптической обработке. [6]
Белок-рецептор, на который действует NPY, представляет собой связанный с G-белком рецептор в родопсин- подобном 7-трансмембранном семействе GPCR. У млекопитающих идентифицировано пять подтипов рецептора NPY, четыре из которых функциональны у человека. [12] Подтипы Y1 и Y5 играют известную роль в стимуляции кормления, тогда как Y2 и Y4, по-видимому, играют роль в подавлении аппетита ( насыщении ). Некоторые из этих рецепторов относятся к числу наиболее консервативных нейропептидных рецепторов .
Высокие концентрации синтеза и действия нейропептида Y были обнаружены в гипоталамусе и гиппокампе , особенно в дугообразном ядре (ARC) и зубчатой извилине . Было обнаружено, что дугообразное ядро имеет одну из самых высоких концентраций NPY. Это позволяет NPY регулировать нейроэндокринное высвобождение различных гормонов гипоталамуса, таких как лютеинизирующий гормон . [13] Наибольшая плотность рецепторов нейропептида Y1 обнаружена в зубчатой извилине, а также во множестве других областей мозга. [14]
NPY способен модулировать митохондриальную сеть, влияя на экспрессию многих генов, участвующих в функциях и динамике митохондрий. Было обнаружено, что в грудных мышцах гены продукции АТФ (разобщающий белок, UCP ; ядерный фактор эритроида 2, подобный 2, NFE2L2 ) и ген динамики (митофузин 1, MFN1 ) активируются ( P <0,05) при низкой дозе NPY. , тогда как высокая доза снижала ( P < 0,05) маркеры митохондриальной динамики (митофузин 2, MFN2; OPA1 митохондриальная динамин-подобная ГТФаза, OPA1 ) и повышала ( P < 0,05) гены, участвующие в митохондриальном биогенезе (D-петля, пролифератор пероксисом). активированный рецептор гамма, PPARG ). [15]
Было показано, что нейропептид Y играет важную роль в нейрогенезе в различных частях мозга. Двумя конкретными областями мозга, где NPY влияет на нейрогенез, являются субвентрикулярная зона и зубчатая извилина гиппокампа . В этих областях происходит рост и пролиферация клеток во взрослом возрасте . [16]
Зубчатая извилина в значительной степени участвует в пролиферации клеток — процессе, модулируемом различными внутренними факторами, включая нейропептид Y. Уменьшение или устранение NPY, высвобождаемого интернейронами, снижает рост клеток в этой области мозга. NPY влияет на нейрогенез, взаимодействуя с сигнальными путями киназы ERK . [17] Кроме того, NPY действует и стимулирует рецепторы Y1, присутствующие на мембранах клеток-предшественников , чтобы увеличить пролиферацию клеток. [16]
Было обнаружено, что подобно зубчатой извилине NPY увеличивает клеточную пролиферацию и дифференцировку в субвентрикулярной зоне путем специфической активации рецепторов Y1 в пути ERK1/2. Кроме того, NPY был обнаружен в нейрональных волокнах, которые проходят через субвентрикулярную зону и распространяются на другие области мозга. Было обнаружено множество других эффектов и физиологических процессов с участием NPY в субвентрикулярной зоне, многие из которых связаны с паттернами миграции нейронов . [18]
Было обнаружено, что после блокирования экспрессии NPY в обонятельном эпителии мышей количество обонятельных клеток-предшественников уменьшалось вдвое. Это, в свою очередь, привело к тому, что у мышей в целом образовалось меньше обонятельных клеток. Это исследование проиллюстрировало влияние NPY на клетки-предшественники . [19]
После выделения нейропептида Y (NPY) из гипоталамуса свиней в 1982 году исследователи начали размышлять об участии NPY в функциях, опосредованных гипоталамусом. В исследовании 1983 года NPY-эргические окончания аксонов были расположены в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса , а самые высокие уровни иммунореактивности NPY были обнаружены в PVN гипоталамуса. [20]
Шесть лет спустя, в 1989 году, Моррис и др. сосредоточились на расположении NP-ергических ядер в головном мозге. Кроме того, результаты исследования in situ гибридизации показали самые высокие клеточные уровни мРНК NPY в дугообразном ядре (ARC) гипоталамуса. [21]
В 1989 году Хаас и Джордж сообщили, что местная инъекция NPY в ПВЯ привела к резкому высвобождению кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) в мозге крыс, доказав, что NPYергическая активность напрямую стимулирует высвобождение и синтез CRH. [22]
Последний стал визитной карточкой исследований NPY. Значительный объем работы уже был проделан в 1970-х годах по изучению КРГ и его роли в стрессе и расстройствах пищевого поведения, таких как ожирение . [23] Эти исследования в совокупности положили начало пониманию роли NPY в орексигенезе или приеме пищи.
Поведенческие анализы в орексигенных исследованиях, в которых крысы являются модельным организмом, проводились совместно с иммуноанализами и исследованиями гибридизации in situ , чтобы подтвердить, что повышение NPY-ергической активности действительно увеличивает потребление пищи. В этих исследованиях экзогенный NPY, [24] глюкокортикоид дексаметазон (который активирует NPY в базомедиальном гипоталамусе) [25] или N-ацетил [Leu 28, Leu31] NPY (24-36) [26] вводят в третий гипоталамус. желудочек [24] или на уровне гипоталамуса с помощью канюли . [25] [27]
Более того, эти исследования единодушно демонстрируют, что стимуляция NPYергической активности путем введения определенных агонистов NPY увеличивает потребление пищи по сравнению с исходными данными у крыс. Влияние NPYергической активности на прием пищи демонстрируется также блокадой некоторых NPY-рецепторов (рецепторов Y1 и Y5), что, как и ожидалось, ингибировало NPYергическую активность; таким образом, снижается потребление пищи. Однако исследование 1999 года, проведенное King et al. продемонстрировали эффекты активации ауторецептора NPY Y2, который, как было показано, ингибирует высвобождение NPY и, таким образом, регулирует потребление пищи после его активации. [28] В этом исследовании высокоселективный антагонист Y2, BIIE0246, вводился локально в ARC. Данные радиоиммуноанализа после инъекции BIIE0246 показывают значительное увеличение высвобождения NPY по сравнению с контрольной группой. Хотя фармакологический период полувыведения экзогенного NPY, других агонистов и антагонистов до сих пор неясен, эффекты недолговечны, и организм крысы обладает превосходной способностью регулировать и нормализовать аномальные уровни NPY и, следовательно, потребление пищи. [24]
Исследование на крысах с генетическим ожирением продемонстрировало роль NPY в ожирении . [29] Четыре основных фактора, которые способствуют ожирению у крыс:
При ожирении можно наблюдать хронически повышенные уровни NPY. Это наблюдалось у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров в течение 22 недель, и приводило к гормональному нарушению, которое увеличивало высвобождение NPY из-за дефектного сигнала лептина по сравнению с контрольными крысами. У людей повышенные уровни свободного NPY были обнаружены у женщин с ожирением, а не у их более худых коллег, однако анализ концентрации NPY в гипоталамусе человека сложнее, чем у крыс. [31] Во время отлучения от груди у крыс происходит ранняя экспрессия генных мутаций, которые увеличивают высвобождение гипоталамуса NPY у крыс, однако у людей множественные гены обычно связаны с результатами ожирения и метаболического синдрома. [31] В большинстве случаев ожирения повышенная секреция NPY является следствием центрального/гипоталамического сопротивления энергетическим избыточным сигналам гормонов, таких как лептин, что может быть результатом различных причин в ЦНС. У грызунов, устойчивых к ожирению, когда их кормили на диете, вызывающей ожирение, у них было значительно меньшее количество рецепторов NPY в гипоталамусе, что позволяет предположить повышенную активность нейронов NPY у тучных крыс, а это означает, что снижение высвобождения NPY может быть полезным для снижения ожирения. заболеваемости наряду с соблюдением здорового питания и физическими упражнениями. Это необходимо увидеть в исследованиях на людях, прежде чем рассматривать этот путь снижения веса, хотя в настоящее время есть некоторые доказательства того, что NPY является важным предиктором восстановления веса после потери веса для поддержания старых уровней накопления энергии. [31]
Более того, эти факторы коррелируют друг с другом. Устойчиво высокие уровни глюкокортикостероидов стимулируют глюконеогенез , что впоследствии вызывает повышение уровня глюкозы в крови, что активирует высвобождение инсулина для регулирования уровня глюкозы, вызывая его обратный захват и хранение в виде гликогена в тканях организма. В случае ожирения, которое, по мнению исследователей, имеет прочную генетическую и диетическую основу, резистентность к инсулину препятствует высокой регуляции уровня глюкозы в крови, что приводит к патологическим уровням глюкозы и сахарному диабету . [32] Кроме того, высокие уровни глюкокортикостероидов вызывают повышение NPY за счет прямой активации рецепторов глюкокортикостероидов II типа (которые активируются только относительно высокими уровнями глюкокортикостероидов) и, опосредованно, устранения отрицательной обратной связи кортикотропин- рилизинг-фактора (CRF). ) о синтезе и выпуске NPY. Между тем, резистентность к инсулину, вызванная ожирением, и мутация рецептора лептина (ObRb) приводят к отмене ингибирования NPYергической активности и, в конечном итоге, к прекращению приема пищи посредством других механизмов отрицательной обратной связи для их регуляции. Ожирение у крыс было значительно снижено путем адреналэктомии [33] или гипофизэктомии . [34]
Исследование показало, что нейропептид Y можно использовать в качестве биосенсора для раннего выявления детского ожирения [35].
Роль нейропептида Y привлекла значительное внимание из-за его влияния на алкоголизм из-за разнообразного спектра физиологических эффектов. [36] Было показано, что NPY-нейроны взаимодействуют с дофаминергическими путями вознаграждения и эмоций в прилежащем ядре и миндалевидном теле соответственно. Было показано , что уровни экспрессии NPY и предпочтение алкоголя демонстрируют обратную зависимость . Уровни экспрессии зависят от интересующей области мозга. Это указывает на то, что базовые уровни NPY могут влиять на врожденные алкогольные предпочтения. [7]
Предыдущие исследования выявили анксиолитическое действие NPY на возможную терапевтическую мишень для лечения алкоголизма. [37] Как указывалось ранее, уровни NPY и потребление этанола демонстрируют обратную зависимость, поэтому увеличение доступности NPY может снизить потребление алкоголя. Создав химический антагонист рецептора Y2, который косвенно действовал бы как агонист и стимулировал рецепторы Y1, потребление алкоголя было успешно снижено у крыс. [36] Кроме того, другое аналогичное исследование показало, что экспрессия NPY может быть связана с регуляцией поведения в отношении алкогольной зависимости . Было обнаружено, что введение нейропептида Y снижает склонность к пьянству . [38] Хотя было показано, что на экспрессию гена NPY , уровни мРНК или нейропептидов не влияет длительное употребление алкоголя, но изменения происходят во время отмены алкоголя. Эти результаты показывают, что нейропептид Y оказывает различное влияние на потребление алкоголя. [36]
Два результата позволяют предположить, что NPY может защитить от алкоголизма :
Нейропептид Y считается анксиолитическим эндогенным пептидом , и его уровни могут модулироваться стрессом. NPY связан с осью HPA и считается необходимым для модуляции стресса . [41] Было показано, что более высокие уровни рецепторов Y1 и Y5 в миндалевидном теле приводят к снижению уровня тревоги . [42] Кроме того, рецептор Y1 связан с анксиолитическими эффектами в переднем мозге , тогда как Y2 связан с мостом . [11]
И наоборот, более высокие уровни NPY могут быть связаны с устойчивостью к посттравматическому стрессовому расстройству и восстановлением после него [43] , а также с ослаблением реакции страха, что позволяет людям лучше работать в условиях сильного стресса. [44]
Исследования на мышах и обезьянах показывают, что повторяющийся стресс и диета с высоким содержанием жиров и сахара стимулируют высвобождение нейропептида Y, вызывая накопление жира в области живота . Исследователи полагают, что, манипулируя уровнем NPY, они могут удалять жир из тех областей, где он нежелателен, и накапливать его в тех местах, где он необходим. [9] [45]