stringtranslate.com

Нейротоксичность

Нейротоксичность — это форма токсичности , при которой биологический, химический или физический агент оказывает неблагоприятное воздействие на структуру или функцию центральной и /или периферической нервной системы . [1] Это происходит, когда воздействие вещества — в частности, нейротоксина или нейротоксиканта — изменяет нормальную деятельность нервной системы таким образом, что вызывает постоянное или обратимое повреждение нервной ткани . [1] Это может в конечном итоге нарушить или даже убить нейроны , которые являются клетками, передающими и обрабатывающими сигналы в мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может возникнуть в результате трансплантации органов , лучевой терапии , некоторых видов лекарственной терапии , употребления наркотиков в рекреационных целях , воздействия тяжелых металлов , укусов определенных видов ядовитых змей , пестицидов , [2] [3] определенных промышленных чистящих растворителей , [4] топлива [5] и некоторых природных веществ. Симптомы могут появиться сразу после воздействия или быть отсроченными. Они могут включать слабость или онемение конечностей, потерю памяти, зрения и/или интеллекта, неконтролируемое навязчивое и/или компульсивное поведение, бред, головную боль, когнитивные и поведенческие проблемы и сексуальную дисфункцию. Хроническое воздействие плесени в домах может привести к нейротоксичности, которая может не проявляться в течение месяцев или лет воздействия. [6] Все перечисленные выше симптомы соответствуют накоплению микотоксинов плесени. [7]

Термин «нейротоксичность» подразумевает участие нейротоксина; однако термин «нейротоксичность» может использоваться более широко для описания состояний, которые, как известно, вызывают физическое повреждение мозга , но при которых не был идентифицирован конкретный нейротоксин. [ необходима ссылка ]

Наличие только нейрокогнитивных дефицитов обычно не считается достаточным доказательством нейротоксичности, поскольку многие вещества могут ухудшать нейрокогнитивные функции, не приводя к гибели нейронов. Это может быть связано с прямым действием вещества, при этом нарушения и нейрокогнитивные дефициты являются временными и исчезают, когда вещество выводится из организма. В некоторых случаях уровень или время воздействия могут быть критическими, при этом некоторые вещества становятся нейротоксичными только в определенных дозах или периодах времени. Некоторые из наиболее распространенных естественных мозговых токсинов, которые приводят к нейротоксичности в результате длительного употребления наркотиков, — это бета-амилоид (Aβ), глутамат , дофамин и кислородные радикалы . При наличии в высоких концентрациях они могут привести к нейротоксичности и смерти ( апоптозу ). Некоторые из симптомов, возникающих в результате гибели клеток, включают потерю двигательного контроля, когнитивные нарушения и дисфункцию вегетативной нервной системы. Кроме того, было обнаружено, что нейротоксичность является основной причиной нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). [ необходима цитата ]

Нейротоксические агенты

Амилоид бета

Было обнаружено, что бета-амилоид (Aβ) вызывает нейротоксичность и гибель клеток в мозге, когда присутствует в высоких концентрациях. Aβ возникает в результате мутации, которая происходит, когда белковые цепи разрезаются в неправильных местах, в результате чего образуются цепи разной длины, которые непригодны для использования. Таким образом, они остаются в мозге, пока не будут разрушены, но если их накопится достаточно, они образуют бляшки , которые токсичны для нейронов . Aβ использует несколько путей в центральной нервной системе, чтобы вызвать гибель клеток. Примером может служить никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAchRs), который представляет собой рецептор, обычно встречающийся на поверхности клеток, которые реагируют на стимуляцию никотином, включая или выключая их. Было обнаружено, что Aβ манипулирует уровнем никотина в мозге вместе с MAP-киназой , другим сигнальным рецептором, чтобы вызвать гибель клеток. Другим химическим веществом в мозге, которое регулирует Aβ, является JNK ; это химическое вещество останавливает путь внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ERK), который обычно функционирует как контроль памяти в мозге. В результате этот благоприятствующий памяти путь останавливается, и мозг теряет важную функцию памяти. Потеря памяти является симптомом нейродегенеративного заболевания , включая болезнь Альцгеймера. Другой способ, которым Aβ вызывает гибель клеток, — это фосфорилирование AKT ; это происходит, когда фосфатная группа связывается с несколькими участками белка. Это фосфорилирование позволяет AKT взаимодействовать с BAD , белком, который, как известно, вызывает гибель клеток. Таким образом, увеличение Aβ приводит к увеличению комплекса AKT/BAD, в свою очередь, останавливая действие антиапоптотического белка Bcl-2 , который обычно функционирует, чтобы остановить гибель клеток, вызывая ускоренный распад нейронов и прогрессирование болезни Альцгеймера. [ необходима цитата ]

Глутамат

Глутамат — это химическое вещество, обнаруженное в мозге, которое представляет токсическую угрозу для нейронов , когда находится в высоких концентрациях. Это равновесие концентрации чрезвычайно хрупкое и обычно находится в миллимолярных количествах внеклеточно. При нарушении происходит накопление глутамата в результате мутации в транспортерах глутамата , которые действуют как насосы, чтобы очистить глутамат от синапса. Это приводит к тому, что концентрация глутамата в крови в несколько раз выше, чем в мозге; в свою очередь, организм должен действовать, чтобы поддерживать равновесие между двумя концентрациями, выкачивая глутамат из кровотока в нейроны мозга. В случае мутации транспортеры глутамата не могут перекачивать глутамат обратно в клетки; таким образом, более высокая концентрация накапливается в рецепторах глутамата . Это открывает ионные каналы, позволяя кальцию проникать в клетку, вызывая эксайтотоксичность. Глутамат приводит к гибели клетки, включая рецепторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA); Эти рецепторы вызывают повышенное высвобождение ионов кальция (Ca 2+ ) в клетки. В результате повышенная концентрация Ca 2+ напрямую увеличивает нагрузку на митохондрии , что приводит к чрезмерному окислительному фосфорилированию и образованию активных форм кислорода (ROS) через активацию синтазы оксида азота , что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Было также обнаружено, что Aβ способствует этому пути нейротоксичности, усиливая уязвимость нейронов к глутамату. [ необходима цитата ]

Кислородные радикалы

Образование радикалов кислорода в мозге достигается через путь синтазы оксида азота (NOS). Эта реакция происходит в ответ на увеличение концентрации Ca 2+ внутри клетки мозга. Это взаимодействие между Ca 2+ и NOS приводит к образованию кофактора тетрагидробиоптерина (BH4), который затем перемещается из плазматической мембраны в цитоплазму. На последнем этапе NOS дефосфорилируется, образуя оксид азота (NO), который накапливается в мозге, увеличивая его окислительный стресс . Существует несколько ROS, включая супероксид , перекись водорода и гидроксил , все из которых приводят к нейротоксичности. Естественно, организм использует защитный механизм для уменьшения фатальных эффектов реактивных видов, используя определенные ферменты для расщепления ROS на небольшие, безвредные молекулы простого кислорода и воды. Однако это расщепление ROS не является полностью эффективным; некоторые реактивные остатки остаются в мозге для накопления, способствуя нейротоксичности и гибели клеток. Мозг более уязвим к окислительному стрессу, чем другие органы, из-за его низкой окислительной способности. Поскольку нейроны характеризуются как постмитотические клетки, что означает, что они живут с накопленными повреждениями на протяжении многих лет, накопление ROS является фатальным. Таким образом, повышенный уровень ROS старит нейроны, что приводит к ускоренным нейродегенеративным процессам и в конечном итоге к прогрессированию болезни Альцгеймера.

Дофаминергическая нейротоксичность

Эндогенный

Эндогенно продуцируемый аутотоксиновый метаболит дофамина, 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (DOPAL), является мощным индуктором запрограммированной гибели клеток (апоптоза) в дофаминергических нейронах. [8] DOPAL может играть важную роль в патологии болезни Паркинсона . [9] [10]

Вызванный наркотиками

Некоторые препараты, наиболее известный из которых пестицид и метаболит MPP+ (1-метил-4-фенилпиридин-1-ий), могут вызывать болезнь Паркинсона , разрушая дофаминергические нейроны в черной субстанции . [11] MPP+ взаимодействует с цепью переноса электронов в митохондриях , генерируя активные формы кислорода , которые вызывают генерализованное окислительное повреждение и в конечном итоге гибель клеток. [12] [13] MPP+ вырабатывается моноаминоксидазой B как метаболит MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) , и его токсичность особенно значительна для дофаминергических нейронов из-за активного транспортера на тех клетках, которые переносят его в цитоплазму. [13] Нейротоксичность MPP+ была впервые исследована после того, как MPTP был получен в качестве загрязнителя в петидине, синтезированном аспирантом-химиком, который ввел себе загрязненный препарат и в течение нескольких недель у него развилась явная болезнь Паркинсона. [12] [11] Открытие механизма токсичности стало важным достижением в изучении болезни Паркинсона, и теперь это соединение используется для индукции этого заболевания у подопытных животных. [11] [14]

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения. В некоторых случаях воздействие нейротоксинов или нейротоксикантов может быть фатальным. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью восстановиться. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения. [15]

Слово нейротоксичность ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) использует комбинированные формы нейро- + токсичность + -ичность , что дает « отравление нервной ткани ».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Cunha-Oliveira, Teresa; Rego, Ana Cristina; Oliveira, Catarina R. (июнь 2008 г.). «Клеточные и молекулярные механизмы, участвующие в нейротоксичности опиоидных и психостимулирующих препаратов». Brain Research Reviews . 58 (1): 192–208. doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.03.002. hdl : 10316/4676 . PMID  18440072. S2CID  17447665.
  2. ^ Кейфер, Мэтью К.; Файрстоун, Джордан (31 июля 2007 г.). «Нейротоксичность пестицидов». Журнал агромедицины . 12 (1): 17–25. doi :10.1300/J096v12n01_03. PMID  18032333. S2CID  23069667.
  3. ^ Коста, Лучио, Дж.; Джордано, Дж.; Гиззетти, М.; Виталоне, А. (2008). «Нейротоксичность пестицидов: краткий обзор». Frontiers in Bioscience . 13 (13): 1240–9. doi : 10.2741/2758 . PMID  17981626. S2CID  36137987.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Sainio, Markku Alarik (2015). "Нейротоксичность растворителей". Профессиональная неврология . Справочник по клинической неврологии. Т. 131. С. 93–110. doi :10.1016/B978-0-444-62627-1.00007-X. ISBN 978-0-444-62627-1. PMID  26563785.
  5. ^ Ритчи, Гленн Д.; Стилл, Кеннет Р.; Александр, Уильям К.; Нордхольм, Алан Ф.; Уилсон, Коди Л.; Росси III, Джон; Мэтти, Дэвид Р. (1 июля 2001 г.). «Обзор риска нейротоксичности отдельных углеводородных топлив». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды, часть B: Критические обзоры . 4 (3): 223–312. Bibcode : 2001JTEHB...4..223R. doi : 10.1080/109374001301419728. PMID  11503417.
  6. ^ Кертис, Люк; Либерман, Аллан; Старк, Марта; Ри, Уильям; Веттер, Марша (сентябрь 2004 г.). «Неблагоприятные последствия для здоровья плесени в помещениях». Журнал диетологии и экологической медицины . 14 (3): 261–274. doi :10.1080/13590840400010318.
  7. ^ Килберн, Кей Х. (2004). Роль плесени и микотоксинов в заболеваемости в зданиях: нейроповеденческие и легочные нарушения . Достижения в прикладной микробиологии. Т. 55. С. 339–359. doi :10.1016/S0065-2164(04)55013-X. ISBN 978-0-12-002657-9. PMID  15350801.
  8. ^ Кристал, Б.С.; Конвей, А.Д.; Браун, А.М.; Джейн, Дж.К.; Уллучи, П.А.; Ли, С.В.; Берк, В.Дж. (15.04.2001). «Избирательная дофаминергическая уязвимость: 3,4-дигидроксифенилацетальдегид воздействует на митохондрии». Free Radical Biology & Medicine . 30 (8): 924–931. doi :10.1016/s0891-5849(01)00484-1. ISSN  0891-5849. PMID  11295535.
  9. ^ Голдштейн, Дэвид С.; Салливан, Патти; Холмс, Кортни; Миллер, Гэри В.; Альтер, Шон; Стронг, Рэнди; Маш, Дебора К.; Копин, Ирвин Дж.; Шараби, Йехонатан (сентябрь 2013 г.). «Детерминанты накопления токсичного метаболита дофамина DOPAL при болезни Паркинсона». Журнал нейрохимии . 126 (5): 591–603. doi :10.1111/jnc.12345. ISSN  1471-4159. PMC 4096629. PMID 23786406  . 
  10. ^ Масато, Анна; Плотегер, Николетта; Боасса, Даниэла; Бубакко, Луиджи (2019-08-20). «Нарушение метаболизма дофамина в патогенезе болезни Паркинсона». Молекулярная нейродегенерация . 14 (1): 35. doi : 10.1186/s13024-019-0332-6 . ISSN  1750-1326. PMC 6728988. PMID 31488222  . 
  11. ^ abc Factor, Стюарт А.; Вайнер, Уильям Дж. (2008). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение (2-е изд.). Нью-Йорк: Demos. ISBN 978-1-934559-87-1. OCLC  191726483.
  12. ^ ab Langston, JW (1995). Дело о замороженных наркоманах. Jon Palfreman (1-е изд.). Нью-Йорк: Pantheon Books. ISBN 0-679-42465-2. OCLC  31608154.
  13. ^ ab Jackson-Lewis, Vernice; Przedborski, Serge (январь 2007 г.). «Протокол для модели болезни Паркинсона на мышах MPTP». Nature Protocols . 2 (1): 141–151. doi :10.1038/nprot.2006.342. ISSN  1750-2799. PMID  17401348. S2CID  39743261.
  14. ^ Fahn, Stanley (1996-12-26). «Обзор книги». New England Journal of Medicine . 335 (26): 2002–2003. doi :10.1056/NEJM199612263352618. ISSN  0028-4793.
  15. ^ Национальный исследовательский совет (1992). Нейротоксикология окружающей среды. ISBN 978-0-309-04531-5.[ нужна страница ]

Дальнейшее чтение

У Scholia есть профиль нейротоксичности (Q3338704).