stringtranslate.com

Нейротоксичность

Нейротоксичность — это форма токсичности , при которой биологический, химический или физический агент оказывает неблагоприятное воздействие на структуру или функцию центральной и /или периферической нервной системы . [1] Это происходит, когда воздействие вещества – в частности, нейротоксина или нейротоксиканта – изменяет нормальную деятельность нервной системы таким образом, что вызывает необратимое или обратимое повреждение нервной ткани . [1] В конечном итоге это может разрушить или даже убить нейроны — клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может возникнуть в результате трансплантации органов , лучевой терапии , некоторых медикаментозных методов лечения , употребления рекреационных наркотиков , воздействия тяжелых металлов , укусов некоторых видов ядовитых змей , пестицидов , [2] [3] некоторых промышленных чистящих растворителей , [4] топлива [5 ] ] и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться позже. Они могут включать слабость или онемение конечностей, потерю памяти, зрения и/или интеллекта, неконтролируемое навязчивое и/или компульсивное поведение, бред, головную боль, когнитивные и поведенческие проблемы и сексуальную дисфункцию. Хроническое воздействие плесени в домах может привести к нейротоксичности, которая может не проявляться в течение месяцев или лет воздействия. [6] Все перечисленные выше симптомы соответствуют накоплению микотоксинов плесени. [7]

Термин «нейротоксичность» подразумевает участие нейротоксина; однако термин «нейротоксичность» можно использовать в более широком смысле для описания состояний, которые, как известно, вызывают физическое повреждение головного мозга , но при которых не выявлен специфический нейротоксин. [ нужна цитата ]

Наличие нейрокогнитивных нарушений само по себе обычно не считается достаточным доказательством нейротоксичности, поскольку многие вещества могут ухудшать нейрокогнитивные функции, не приводя к гибели нейронов. Это может быть связано с прямым действием вещества, причем нарушения и нейрокогнитивные нарушения носят временный характер и проходят при выведении вещества из организма. В некоторых случаях уровень или время воздействия могут иметь решающее значение, при этом некоторые вещества становятся нейротоксичными только в определенных дозах или в определенные периоды времени. Некоторые из наиболее распространенных природных токсинов головного мозга, которые приводят к нейротоксичности в результате длительного употребления наркотиков, — это бета-амилоид (Aβ), глутамат , дофамин и кислородные радикалы . Присутствие в высоких концентрациях может привести к нейротоксичности и смерти ( апоптоз ). Некоторые из симптомов, возникающих в результате гибели клеток, включают потерю двигательного контроля, ухудшение когнитивных функций и дисфункцию вегетативной нервной системы. Кроме того, было обнаружено, что нейротоксичность является основной причиной нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Альцгеймера (БА). [ нужна цитата ]

Нейротоксические агенты

Бета-амилоид

Было обнаружено, что бета-амилоид (Aβ) вызывает нейротоксичность и гибель клеток головного мозга при его присутствии в высоких концентрациях. Aβ возникает в результате мутации, которая возникает, когда белковые цепи разрезаются в неправильных местах, в результате чего образуются цепи разной длины, которые становятся непригодными для использования. Таким образом, они остаются в мозгу до тех пор, пока не расщепятся, но если их накапливается в достаточном количестве, они образуют бляшки , токсичные для нейронов . Aβ использует несколько путей в центральной нервной системе , чтобы вызвать гибель клеток. Примером может служить никотиновый рецептор ацетилхолина (nAchR), который обычно находится на поверхности клеток и отвечает на стимуляцию никотином, включая или выключая их. Было обнаружено, что Aβ манипулирует уровнем никотина в мозге вместе с киназой MAP , другим сигнальным рецептором, вызывая гибель клеток. Еще одним химическим веществом в мозге, которое регулирует Aβ, является JNK ; это химическое вещество останавливает путь киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK), который обычно функционирует как контроль памяти в мозге. В результате этот путь, способствующий сохранению памяти, останавливается, и мозг теряет важную функцию памяти. Потеря памяти является симптомом нейродегенеративных заболеваний , включая БА. Другой способ, которым Aβ вызывает гибель клеток, заключается в фосфорилировании AKT ; это происходит потому, что фосфатная группа связана с несколькими участками белка. Это фосфорилирование позволяет АКТ взаимодействовать с BAD , белком, который, как известно, вызывает гибель клеток. Таким образом, увеличение Aβ приводит к увеличению комплекса AKT/BAD, что, в свою очередь, останавливает действие антиапоптотического белка Bcl-2 , который обычно действует, останавливая гибель клеток, вызывая ускоренный распад нейронов и прогрессирование AD. [ нужна цитата ]

Глутамат

Глутамат — это химическое вещество, обнаруженное в мозге, которое представляет токсическую угрозу для нейронов при обнаружении в высоких концентрациях. Это концентрационное равновесие чрезвычайно хрупкое и обычно обнаруживается в миллимолярных количествах внеклеточно. При нарушении происходит накопление глутамата в результате мутации в транспортерах глутамата , которые действуют как насосы, удаляя глутамат из синапса. Из-за этого концентрация глутамата в крови в несколько раз выше, чем в мозге; в свою очередь, организм должен действовать, чтобы поддерживать равновесие между двумя концентрациями, перекачивая глутамат из кровотока в нейроны мозга. В случае мутации переносчики глутамата не могут перекачивать глутамат обратно в клетки; таким образом, более высокая концентрация накапливается на рецепторах глутамата . Это открывает ионные каналы, позволяя кальцию проникать в клетку, вызывая эксайтотоксичность. Глутамат приводит к гибели клеток, активируя рецепторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA); эти рецепторы вызывают повышенное высвобождение ионов кальция (Ca 2+ ) в клетки. В результате повышенная концентрация Ca 2+ напрямую увеличивает нагрузку на митохондрии , что приводит к чрезмерному окислительному фосфорилированию и производству активных форм кислорода (АФК) посредством активации синтазы оксида азота , что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Также было обнаружено, что Aβ способствует нейротоксичности, повышая уязвимость нейронов к глутамату. [ нужна цитата ]

Кислородные радикалы

Образование радикалов кислорода в головном мозге достигается посредством пути синтазы оксида азота (NOS). Эта реакция возникает как ответ на увеличение концентрации Ca 2+ внутри клетки мозга. Это взаимодействие между Ca 2+ и NOS приводит к образованию кофактора тетрагидробиоптерина (BH4), который затем перемещается из плазматической мембраны в цитоплазму. На последнем этапе NOS дефосфорилируется с образованием оксида азота (NO), который накапливается в мозге, увеличивая его окислительный стресс . Существует несколько АФК, в том числе супероксид , перекись водорода и гидроксил , все из которых приводят к нейротоксичности. Естественно, организм использует защитный механизм, чтобы уменьшить фатальное воздействие реактивных форм, используя определенные ферменты для расщепления АФК на маленькие, безопасные молекулы простого кислорода и воды. Однако такое разбиение ROS не является полностью эффективным; некоторые реактивные остатки остаются в мозге для накопления, способствуя нейротоксичности и гибели клеток. Мозг более уязвим к окислительному стрессу, чем другие органы, из-за его низкой окислительной способности. Поскольку нейроны характеризуются как постмитотические клетки, а это означает, что они живут с накопленными в течение многих лет повреждениями, накопление АФК фатально. Таким образом, повышенный уровень АФК старит нейроны, что приводит к ускорению нейродегенеративных процессов и в конечном итоге к прогрессированию БА.

Дофаминергическая нейротоксичность

Эндогенный

Эндогенно продуцируемый метаболит аутотоксина дофамина, 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ), является мощным индуктором запрограммированной гибели клеток (апоптоза) в дофаминергических нейронах. [8] ДОПАЛ может играть важную роль в патологии болезни Паркинсона . [9] [10]

Препарат, вызванный

Некоторые лекарства, наиболее известный из которых пестицид и метаболит MPP+ (1-метил-4-фенилпиридин-1-ий), могут вызывать болезнь Паркинсона , разрушая дофаминергические нейроны черной субстанции. [11] MPP+ взаимодействует с цепью переноса электронов в митохондриях , генерируя активные формы кислорода , которые вызывают генерализованное окислительное повреждение и, в конечном итоге, гибель клеток. [12] [13] MPP+ продуцируется моноаминоксидазой B как метаболит MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) , и его токсичность особенно значительна для дофаминергических нейронов из-за активный переносчик на те клетки, которые переносят его в цитоплазму. [13] Нейротоксичность MPP+ была впервые исследована после того, как MPTP был произведен в качестве примеси в петидине , синтезированном аспирантом-химиком, который ввел зараженный препарат и в течение нескольких недель развил явную болезнь Паркинсона. [12] [11] Открытие механизма токсичности стало важным достижением в изучении болезни Паркинсона, и теперь это соединение используется для индуцирования заболевания у экспериментальных животных. [11] [14]

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения. В некоторых случаях воздействие нейротоксинов или нейротоксикантов может привести к летальному исходу. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения. [15]

Слово нейротоксичность ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) использует сочетание форм нейро- + токсичности- + -icity , что приводит к « отравлению нервной ткани ».

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Кунья-Оливейра, Тереза; Рего, Ана Кристина; Оливейра, Катарина Р. (июнь 2008 г.). «Клеточные и молекулярные механизмы, участвующие в нейротоксичности опиоидов и психостимуляторов». Обзоры исследований мозга . 58 (1): 192–208. doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.03.002. hdl : 10316/4676 . PMID  18440072. S2CID  17447665.
  2. ^ Кифер, Мэтью С.; Файерстоун, Иордания (31 июля 2007 г.). «Нейротоксичность пестицидов». Журнал агромедицины . 12 (1): 17–25. дои : 10.1300/J096v12n01_03. PMID  18032333. S2CID  23069667.
  3. ^ Коста, Лусио, Г.; Джордано, Дж; Гиззетти, М; Виталоне, А (2008). «Нейротоксичность пестицидов: краткий обзор». Границы бионауки . 13 (13): 1240–9. дои : 10.2741/2758 . PMID  17981626. S2CID  36137987.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Сайнио, Маркку Аларик (2015). «Нейротоксичность растворителей». Профессиональная неврология . Справочник по клинической неврологии. Том. 131. С. 93–110. doi : 10.1016/B978-0-444-62627-1.00007-X. ISBN 978-0-444-62627-1. ПМИД  26563785.
  5. ^ Ричи, Гленн Д.; Тем не менее, Кеннет Р.; Александр, Уильям К.; Нордхольм, Алан Ф.; Уилсон, Коди Л.; Росси III, Джон; Мэтти, Дэвид Р. (1 июля 2001 г.). «Обзор риска нейротоксичности некоторых углеводородных топлив». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть B: Критические обзоры . 4 (3): 223–312. дои : 10.1080/109374001301419728. ПМИД  11503417.
  6. ^ Кертис, Люк; Либерман, Аллан; Старк, Марта; Ри, Уильям; Веттер, Марша (сентябрь 2004 г.). «Неблагоприятное воздействие плесени в помещении на здоровье». Журнал пищевой и экологической медицины . 14 (3): 261–274. дои : 10.1080/13590840400010318.
  7. ^ Килберн, Кэй Х. (2004). Роль плесени и микотоксинов в заболевании в зданиях: нейроповеденческие и легочные нарушения . Достижения прикладной микробиологии. Том. 55. С. 339–359. doi : 10.1016/S0065-2164(04)55013-X. ISBN 978-0-12-002657-9. ПМИД  15350801.
  8. ^ Кристал, Б.С.; Конвей, AD; Браун, AM; Джайн, Джей Си; Уллючи, Пенсильвания; Ли, Юго-Запад; Берк, WJ (15 апреля 2001 г.). «Селективная дофаминергическая уязвимость: 3,4-дигидроксифенилацетальдегид нацелен на митохондрии». Свободно-радикальная биология и медицина . 30 (8): 924–931. дои : 10.1016/s0891-5849(01)00484-1. ISSN  0891-5849. ПМИД  11295535.
  9. ^ Гольдштейн, Дэвид С.; Салливан, Патти; Холмс, Кортни; Миллер, Гэри В.; Альтер, Шон; Сильный, Рэнди; Маш, Дебора С.; Копин, Ирвин Дж.; Шараби, Ионатан (сентябрь 2013 г.). «Детерминанты накопления токсичного метаболита дофамина ДОФАЛ при болезни Паркинсона». Журнал нейрохимии . 126 (5): 591–603. дои : 10.1111/jnc.12345. ISSN  1471-4159. ПМК 4096629 . ПМИД  23786406. 
  10. ^ Масато, Анна; Плотегер, Николетта; Боасса, Даниэла; Бубакко, Луиджи (20 августа 2019 г.). «Нарушение метаболизма дофамина в патогенезе болезни Паркинсона». Молекулярная нейродегенерация . 14 (1): 35. дои : 10.1186/s13024-019-0332-6 . ISSN  1750-1326. ПМК 6728988 . ПМИД  31488222. 
  11. ^ abc под редакцией Стюарта А. Фактора, Уильяма Дж. Вайнера (2008). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение (2-е изд.). Нью-Йорк: Демо. ISBN 978-1-934559-87-1. ОКЛК  191726483. {{cite book}}: |last=имеет общее имя ( справка )
  12. ^ Аб Лэнгстон, JW (1995). Дело о замороженных наркоманах. Джон Палфриман (1-е изд.). Нью-Йорк: Книги Пантеона. ISBN 0-679-42465-2. ОСЛК  31608154.
  13. ^ Аб Джексон-Льюис, Вернис; Пшедборский, Серж (январь 2007 г.). «Протокол для мышиной модели болезни Паркинсона MPTP». Протоколы природы . 2 (1): 141–151. дои : 10.1038/nprot.2006.342. ISSN  1750-2799. PMID  17401348. S2CID  39743261.
  14. ^ Фан, Стэнли (26 декабря 1996 г.). «Книжное обозрение». Медицинский журнал Новой Англии . 335 (26): 2002–2003. дои : 10.1056/NEJM199612263352618. ISSN  0028-4793.
  15. ^ Национальный исследовательский совет (1992). Экологическая нейротоксикология. ISBN 978-0-309-04531-5.[ нужна страница ]

дальнейшее чтение

Схолия имеет профиль нейротоксичности (Q3338704).