stringtranslate.com

Нейротрофин

Нейротрофины — это семейство белков , которые стимулируют выживание, [1] развитие и функционирование [2 ] нейронов .

Они принадлежат к классу факторов роста , секретируемых белков, которые могут сигнализировать определенным клеткам о выживании, дифференциации или росте. [3] Факторы роста, такие как нейротрофины, которые способствуют выживанию нейронов, известны как нейротрофические факторы . Нейротрофические факторы секретируются целевой тканью и действуют, предотвращая инициирование запрограммированной гибели клеток связанным с ними нейроном , что позволяет нейронам выживать. Нейротрофины также вызывают дифференциацию клеток-предшественников для формирования нейронов.

Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируется внутриутробно, части взрослого мозга (например, гиппокамп ) сохраняют способность выращивать новые нейроны из нейральных стволовых клеток ; этот процесс известен как нейрогенез . [4] Нейротрофины — это химические вещества, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез.

Терминология

Согласно медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США , термин нейротрофин может использоваться как синоним нейротрофического фактора , [5] но термин нейротрофин в более общем смысле зарезервирован для четырех структурно связанных факторов: фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4). [6] Термин нейротрофический фактор обычно относится к этим четырем нейротрофинам, семейству лигандов GDNF и цилиарному нейротрофическому фактору (CNTF), среди других биомолекул . [6] Нейротрофин-6 и нейротрофин-7 также существуют, но они обнаружены только у данио-рерио . [7]

Функция

В процессе развития нервной системы позвоночных многие нейроны становятся избыточными (потому что они погибли, не смогли соединиться с целевыми клетками и т. д.) и устраняются. В то же время развивающиеся нейроны посылают аксонные отростки, которые контактируют со своими целевыми клетками. [8] Такие клетки контролируют свою степень иннервации (количество аксональных связей) путем секреции различных специфических нейротрофических факторов, которые необходимы для выживания нейронов. Одним из них является фактор роста нервов (NGF или бета-NGF), белок позвоночных, который стимулирует деление и дифференциацию симпатических и эмбриональных сенсорных нейронов. [9] [10] NGF в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС), но небольшие следы были обнаружены во взрослых тканях ЦНС, хотя физиологическая роль этого неизвестна. [8] Он также был обнаружен в нескольких змеиных ядах. [11] [12]

В периферических и центральных нейронах нейротрофины являются важными регуляторами выживания, дифференциации и поддержания нервных клеток. Это небольшие белки, которые секретируются в нервную систему, чтобы помочь сохранить нервные клетки живыми. Существует два различных класса гликозилированных рецепторов, которые могут связываться с нейротрофинами. Эти два белка — p75 (NTR), который связывается со всеми нейротрофинами, и подтипы Trk , каждый из которых специфичен для разных нейротрофинов. Приведенная выше структура представляет собой кристаллическую структуру нейротрофина-3 (NT-3) с разрешением 2,6 Å, связанную с эктодоменом гликозилированного p75 (NRT), образуя симметричную кристаллическую структуру.

Рецепторы

Существует два класса рецепторов для нейротрофинов: p75 и семейство рецепторов тирозинкиназ «Trk» . [13]

Типы

Фактор роста нервов

Фактор роста нервов (NGF), прототипический фактор роста , представляет собой белок, секретируемый целевой клеткой нейрона. NGF имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов. NGF высвобождается из целевых клеток, связывается с его высокоаффинным рецептором TrkA на нейроне и активирует его, а затем интернализуется в реагирующий нейрон. Комплекс NGF/TrkA впоследствии транспортируется обратно в тело клетки нейрона . Считается, что это перемещение NGF от кончика аксона к соме участвует в передаче сигналов нейронов на большие расстояния. [14]

Нейротрофический фактор головного мозга

Нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), — это нейротрофический фактор, изначально обнаруженный в мозге , но также обнаруженный на периферии. Если говорить конкретно, это белок, который оказывает воздействие на определенные нейроны центральной нервной системы и периферической нервной системы; он помогает поддерживать выживание существующих нейронов и стимулирует рост и дифференциацию новых нейронов и синапсов посредством аксонального и дендритного прорастания. В мозге он активен в гиппокампе , коре , мозжечке и базальном переднем мозге — областях, жизненно важных для обучения, памяти и высшего мышления. BDNF был вторым нейротрофическим фактором, который был охарактеризован, после NGF и до нейротрофина-3.

BDNF является одним из наиболее активных веществ для стимуляции нейрогенеза. Мыши, рожденные без способности производить BDNF, страдают от дефектов развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном развитии нервной системы .

Несмотря на свое название, BDNF на самом деле обнаруживается в ряде тканей и типов клеток, а не только в мозге. Экспрессия может быть замечена в сетчатке, ЦНС, двигательных нейронах, почках и простате. Было показано, что упражнения увеличивают количество BDNF и, следовательно, служат средством для нейропластичности. [15]

Нейротрофин-3

Нейротрофин-3, или NT-3, является нейротрофическим фактором в семействе нейротрофинов NGF. Это белковый фактор роста, который действует на определенные нейроны периферической и центральной нервной системы ; он помогает поддерживать выживание и дифференциацию существующих нейронов и стимулирует рост и дифференциацию новых нейронов и синапсов . NT-3 является третьим нейротрофическим фактором, который был охарактеризован, после NGF и BDNF.

NT-3 является уникальным среди нейротрофинов по количеству нейронов, которые он потенциально может стимулировать, учитывая его способность активировать два рецептора тирозинкиназы нейротрофина ( TrkC и TrkB ). Мыши, рожденные без способности производить NT-3, теряют проприоцептивные и подмножества механорецептивных сенсорных нейронов.

Нейротрофин-4

Нейротрофин-4 (NT-4) — это нейротрофический фактор, который передает сигналы преимущественно через рецепторную тирозинкиназу TrkB . Он также известен как NT4, NT5, NTF4 и NT-4/5. [16]

ДГЭА и ДГЭА-сульфат

Эндогенные стероиды дегидроэпиандростерон ( ДГЭА ) и его сульфатный эфир , сульфат ДГЭА (ДГЭА-С), были идентифицированы как низкомолекулярные агонисты TrkA и p75 NTR с высоким сродством (около 5 нМ), и, следовательно, как так называемые «микронейротрофины». [17] [18] [19] [20] Также было обнаружено, что ДГЭА связывается с TrkB и TrkC, хотя, активируя TrkC, он не мог активировать TrkB. [17] Было высказано предположение, что ДГЭА мог быть предковым лигандом рецепторов Trk на ранней стадии эволюции нервной системы , в конечном итоге будучи вытесненным полипептидными нейротрофинами. [17] [19]

Роль в запрограммированной гибели клеток

Димеризация p75NTR при связывании с пронейротрофинами и сортилином приводит к апоптозу через каскад JNK.

Во время развития нейронов нейротрофины играют ключевую роль в росте, дифференциации и выживании. [21] Они также играют важную роль в апоптотической программируемой клеточной смерти (PCD) нейронов. [22] Нейротрофические сигналы выживания в нейронах опосредуются высокоаффинным связыванием нейротрофинов с их соответствующим рецептором Trk. [21] В свою очередь, большинство нейрональных апоптотических сигналов опосредуются связыванием нейротрофинов с p75NTR . [22] PCD, которое происходит во время развития мозга , ответственно за потерю большинства нейробластов и дифференцирующихся нейронов. [21] Это необходимо, поскольку во время развития происходит массивное перепроизводство нейронов, которые должны быть убиты для достижения оптимальной функции. [21] [22]

В развитии как периферической нервной системы (ПНС), так и центральной нервной системы (ЦНС) связывание p75NTR-нейротрофина активирует несколько внутриклеточных путей, которые важны для регуляции апоптоза. [21] [23] Пронейротрофины (proNT) — это нейротрофины, которые высвобождаются в виде биологически активных нерасщепленных пропептидов . [21] В отличие от зрелых нейротрофинов, которые связываются с p75NTR с низкой аффинностью, proNT предпочтительно связываются с p75NTR с высокой аффинностью. [24] [25] P75NTR содержит домен смерти на своем цитоплазматическом хвосте, который при расщеплении активирует апоптотический путь. [21] [22] [26] Связывание proNT (proNGF или proBDNF) с p75NTR и его корецептором сортилином (который связывает про-домен proNT) вызывает каскад передачи сигнала, зависимый от p75NTR . [21] [22] [24] [26] Расщепленный домен смерти p75NTR активирует N-концевую киназу c-Jun (JNK). [22] [27] [28] Активированная JNK транслоцируется в ядро , где она фосфорилирует и трансактивирует c-Jun . [22] [27] Трансактивация c-Jun приводит к транскрипции проапоптотических факторов TFF-a, Fas-L и Bak . [21] [22] [24] [26] [27] [28] [29] Важность сортилина в апоптозе, опосредованном p75NTR, подтверждается тем фактом, что ингибирование экспрессии сортилина в нейронах, экспрессирующих p75NTR, подавляет апоптоз, опосредованный proNGF, а предотвращение связывания proBDNF с p75NTR и сортилином отменяет апоптотическое действие. [24] Активация апоптоза, опосредованного p75NTR, намного более эффективна при отсутствии рецепторов Trk из-за того, что активированные рецепторы Trk подавляют каскад JNK. [28] [30]

Экспрессия рецепторов TrkA или TrkC в отсутствие нейротрофинов может привести к апоптозу, но механизм этого явления плохо изучен. [31] Добавление NGF (для TrkA) или NT-3 (для TrkC) предотвращает этот апоптоз. [31] По этой причине TrkA и TrkC называются рецепторами зависимости , поскольку то, вызывают ли они апоптоз или выживание, зависит от присутствия нейротрофинов. [22] [32] Экспрессия TrkB, которая в основном обнаруживается в ЦНС, не вызывает апоптоз. [22] Считается, что это происходит потому, что он дифференциально расположен в клеточной мембране, в то время как TrkA и TrkC локализуются совместно с p75NTR в липидных плотах . [22] [31]

В ПНС (где в основном секретируются NGF, NT-3 и NT-4 ) судьба клеток определяется одним фактором роста (то есть нейротрофинами). [24] [32] Однако в ЦНС (где BDNF в основном секретируется в спинном мозге , черной субстанции , миндалевидном теле , гипоталамусе , мозжечке , гиппокампе и коре ) судьбу клеток определяют больше факторов, включая нейронную активность и нейротрансмиттерный ввод. [24] [32] Также было показано, что нейротрофины в ЦНС играют более важную роль в дифференцировке и функционировании нервных клеток, а не в выживании. [32] По этим причинам, по сравнению с нейронами в ПНС, нейроны ЦНС менее чувствительны к отсутствию одного нейротрофина или рецептора нейротрофина во время развития; за исключением нейронов в таламусе и черной субстанции . [22]

Эксперименты по нокауту генов проводились для выявления популяций нейронов как в ПНС, так и в ЦНС, на которые повлияла потеря различных нейротрофинов во время развития, а также степени, в которой эти популяции были затронуты. [22] Эти эксперименты по нокауту привели к потере нескольких популяций нейронов, включая сетчатку , холинергический ствол мозга и спинной мозг . [22] [24] Было обнаружено, что у мышей с нокаутом NGF наблюдалась потеря большинства ганглиев задних корешков (DRG), тройничных ганглиев и верхних шейных ганглиев . [22] [28] Жизнеспособность этих мышей была низкой. [22] У мышей с нокаутом BDNF наблюдалась потеря большинства вестибулярных ганглиев и умеренная потеря DRG, [33] тройничных ганглиев, узловатых каменистых ганглиев и кохлеарных ганглиев. [22] [28] Кроме того, у них также наблюдалась незначительная потеря лицевых мотонейронов, расположенных в ЦНС. [22] [28] Жизнеспособность этих мышей была умеренной. [22] У мышей с нокаутом NT-4 наблюдались умеренные потери их узловатых каменистых ганглиев и незначительные потери их DRG, тройничных ганглиев и вестибулярных ганглиев. [22] [28] У мышей с нокаутом NT-4 также наблюдались незначительные потери лицевых мотонейронов. [22] [28] Эти мыши были очень жизнеспособны. [22] У мышей с нокаутом NT-3 наблюдались потери большинства их DRG, тройничных ганглиев, кохлеарных ганглиев и верхних шейных ганглиев и умеренные потери узловатых каменистых ганглиев и вестибулярных ганглиев. [22] [28] Кроме того, у мышей с нокаутом NT-3 наблюдались умеренные потери спинальных моронейнеров . [22] [28] У этих мышей была очень низкая жизнеспособность. [22] Эти результаты показывают, что отсутствие различных нейротрофинов приводит к потере различных популяций нейронов (в основном в ПНС). [22] Более того, отсутствие сигнала выживания нейротрофинов приводит к апоптозу. [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Hempstead BL (февраль 2006 г.). «Dissecting the various actions of pro- and mature neurotrophins» (Раскрытие разнообразных действий про- и зрелых нейротрофинов). Current Alzheimer Research . 3 (1): 19–24. doi : 10.2174/156720506775697061. PMID  16472198. Архивировано из оригинала 2009-08-30 . Получено 2020-04-16 .{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  2. ^ Reichardt LF (сентябрь 2006 г.). «Нейротрофин-регулируемые сигнальные пути». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 361 (1473): 1545–1564. doi :10.1098/rstb.2006.1894. PMC 1664664. PMID  16939974 . 
  3. ^ Allen SJ, Dawbarn D (февраль 2006 г.). «Клиническая значимость нейротрофинов и их рецепторов». Clinical Science . 110 (2): 175–191. doi :10.1042/CS20050161. PMID  16411894. S2CID  9507693.
  4. ^ Эрикссон PS, Перфильева E, Бьорк-Эрикссон T, Олборн AM, Нордборг C, Петерсон DA, Гейдж FH (ноябрь 1998 г.). «Нейрогенез в гиппокампе взрослого человека». Nature Medicine . 4 (11): 1313–1317. doi : 10.1038/3305 . PMID  9809557.
  5. ^ Нейротрофины в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  6. ^ ab Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры". В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 199, 215. ISBN 9780071481274. Нейротрофические факторы — это полипептиды или небольшие белки, которые поддерживают рост, дифференциацию и выживание нейронов. Они оказывают свое действие путем активации тирозинкиназ.
  7. ^ Сэйнс, Дэн Х.; Рех, Томас А.; Харрис, Уильям А. (2012). Развитие нервной системы . Academic Press. С. 173–193.[ ISBN отсутствует ]
  8. ^ ab Hofer M, Pagliusi SR, Hohn A, Leibrock J, Barde YA (август 1990). "Региональное распределение мРНК нейротрофического фактора, полученного из мозга, в мозге взрослой мыши". The EMBO Journal . 9 (8): 2459–2464. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07423.x. PMC 552273 . PMID  2369898. 
  9. ^ Wistow G, Piatigorsky J (июнь 1987). «Рекрутирование ферментов в качестве структурных белков линз». Science . 236 (4808): 1554–1556. Bibcode :1987Sci...236.1554W. doi :10.1126/science.3589669. PMID  3589669.
  10. ^ Bradshaw RA, Blundell TL, Lapatto R, McDonald NQ, Murray-Rust J (февраль 1993 г.). «Повторный взгляд на фактор роста нервов». Trends in Biochemical Sciences . 18 (2): 48–52. doi :10.1016/0968-0004(93)90052-O. PMID  8488558.
  11. ^ Кояма Дж., Иноуэ С., Икеда К., Хаяши К. (декабрь 1992 г.). «Очистка и аминокислотная последовательность фактора роста нервов из яда Vipera russelli russelli». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1160 (3): 287–292. дои : 10.1016/0167-4838(92)90090-Z. ПМИД  1477101.
  12. ^ Inoue S, Oda T, Koyama J, Ikeda K, Hayashi K (февраль 1991 г.). «Аминокислотные последовательности факторов роста нервов, полученных из ядов кобры». FEBS Letters . 279 (1): 38–40. doi : 10.1016/0014-5793(91)80244-W . PMID  1995338.
  13. ^ Arévalo JC, Wu SH (июль 2006 г.). «Сигнализация нейротрофинов: множество захватывающих сюрпризов!». Cellular and Molecular Life Sciences . 63 (13): 1523–1537. doi :10.1007/s00018-006-6010-1. PMC 11135985 . PMID  16699811. S2CID  23869093. 
  14. ^ Harrington AW, Ginty DD (март 2013 г.). «Передача сигналов ретроградного нейротрофического фактора на большие расстояния в нейронах». Nature Reviews. Neuroscience . 14 (3): 177–187. doi :10.1038/nrn3253. PMID  23422909. S2CID  29211700.
  15. ^ «Упражнения укрепляют здоровье мозга: ключевые роли каскадов факторов роста и воспаления» Карла В. Котмана, Николь К. Берхтольд и Лори-Энн Кристи https://scholar.google.com/scholar?cluster=11830727319998892361&hl=en&as_sdt=0,10
  16. ^ "Запись в базе данных Entrez для NT-4/5". NCBI . Получено 2007-05-07 .
  17. ^ abc Prough RA, Clark BJ, Klinge CM (апрель 2016 г.). «Новые механизмы действия DHEA». Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (3): R139–155. doi : 10.1530/JME-16-0013 . PMID  26908835.
  18. ^ Лазаридис I, Харалампопулос I, Алексаки VI, Авлонитис Н, Педиадитакис I, Эфстатопулос П, Калогеропулу Т, Кастанас Э, Граванис А (апрель 2011 г.). «Нейростероид дегидроэпиандростерон взаимодействует с рецепторами фактора роста нервов (NGF), предотвращая апоптоз нейронов». ПЛОС Биология . 9 (4): e1001051. дои : 10.1371/journal.pbio.1001051 . ПМК 3082517 . ПМИД  21541365. 
  19. ^ ab Педиадитакис I, Илиопулос I, Теологидис I, Деливаноглу Н, Маргиорис А.Н., Харалампопулос I, Граванис А (январь 2015 г.). «Дегидроэпиандростерон: предковый лиганд рецепторов нейротрофинов». Эндокринология . 156 (1): 16–23. дои : 10.1210/en.2014-1596 . ПМИД  25330101.
  20. ^ Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I (октябрь 2012 г.). «Нейростероиды и микронейротрофины передают сигналы через рецепторы NGF, чтобы индуцировать сигналы, способствующие выживанию, в нейрональных клетках». Science Signaling . 5 (246): pt8. doi :10.1126/scisignal.2003387. PMID  23074265. S2CID  26914550.
  21. ^ abcdefghi Сэйнс, Дэн Х.; Рех, Томас А.; Харрис, Уильям А. (2012). Развитие нервной системы . Academic Press. С. 173–193.
  22. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa Сквайр, Ларри Р.; Берг, Дарвин; Блум, Флойд Э.; дю Лак, Саша; Гош, Анирван; Спитцер, Николас К. (2013). Фундаментальная нейронаука . Academic Press. стр. 405–435. ISBN 978-0-12-385870-2.
  23. ^ Bamji SX, Majdan M, Pozniak CD, Belliveau DJ, Aloyz R, Kohn J, Causing CG, Miller FD (февраль 1998 г.). «Рецептор нейротрофина p75 опосредует апоптоз нейронов и необходим для естественной гибели симпатических нейронов». Журнал клеточной биологии . 140 (4): 911–923. doi :10.1083/jcb.140.4.911. PMC 2141754. PMID 9472042  . 
  24. ^ abcdefg Lu B, Pang PT, Woo NH (август 2005 г.). «Инь и ян действия нейротрофинов». Nature Reviews. Neuroscience . 6 (8): 603–614. doi :10.1038/nrn1726. PMID  16062169. S2CID  15915753.
  25. ^ Николетопулу В., Ликерт Х., Фраде Дж. М., Ренкурел К., Джиаллонардо П., Чжан Л., Бибель М., Барде Я. А. (сентябрь 2010 г.). «Нейротрофиновые рецепторы TrkA и TrkC вызывают гибель нейронов, тогда как TrkB — нет» (PDF) . Nature . 467 (7311): 59–63. Bibcode : 2010Natur.467...59N. doi : 10.1038/nature09336. hdl : 10261/27437 . PMID  20811452. S2CID  205222117.
  26. ^ abc Teng KK, Felice S, Kim T, Hempstead BL (апрель 2010 г.). «Понимание действий пронейротрофинов: последние достижения и проблемы». Developmental Neurobiology . 70 (5): 350–359. doi :10.1002/dneu.20768. PMC 3063094 . PMID  20186707. 
  27. ^ abc Dhanasekaran DN, Reddy EP (октябрь 2008 г.). "Сигнализация JNK при апоптозе". Oncogene . 27 (48): 6245–6251. doi :10.1038/onc.2008.301. PMC 3063296 . PMID  18931691. 
  28. ^ abcdefghij Huang EJ, Reichardt LF (2001). «Нейротрофины: роль в развитии и функционировании нейронов». Annual Review of Neuroscience . 24 : 677–736. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.677. PMC 2758233. PMID 11520916  . 
  29. ^ Longo FM, Massa SM (июль 2013 г.). «Модуляция рецепторов нейротрофинов малыми молекулами: стратегия лечения неврологических заболеваний». Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (7): 507–525. doi :10.1038/nrd4024. PMID  23977697. S2CID  33597483.
  30. ^ Yoon SO, Casaccia-Bonnefil P, Carter B, Chao MV (май 1998). «Конкурентная передача сигналов между рецепторами фактора роста нервов TrkA и p75 определяет выживаемость клеток». The Journal of Neuroscience . 18 (9): 3273–3281. doi : 10.1523 /JNEUROSCI.18-09-03273.1998. PMC 6792655. PMID  9547236. 
  31. ^ abc Dekkers MP, Nikoletopoulou V, Barde YA (ноябрь 2013 г.). «Клеточная биология в нейронауке: смерть развивающихся нейронов: новые идеи и последствия для связности». Журнал клеточной биологии . 203 (3): 385–393. doi :10.1083/jcb.201306136. PMC 3824005. PMID  24217616 . 
  32. ^ abcd Lessmann V, Gottmann K, Malcangio M (апрель 2003 г.). «Секреция нейротрофинов: текущие факты и будущие перспективы». Progress in Neurobiology . 69 (5): 341–374. doi :10.1016/s0301-0082(03)00019-4. PMID  12787574. S2CID  16624509.
  33. ^ Ernsberger U (июнь 2009). «Роль сигнализации нейротрофинов в дифференциации нейронов из ганглиев задних корешков и симпатических ганглиев». Cell and Tissue Research . 336 (3): 349–384. doi :10.1007/S00441-009-0784-Z. PMID  19387688. S2CID  20325630.

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR002072