Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

Состояние здоровья

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы ( PANNET , PET или PNET ), часто называемые «опухолями островковых клеток» ^{[1] [2]} или «эндокринными опухолями поджелудочной железы» ^{[3] [4],} представляют собой нейроэндокринные новообразования , возникающие из клеток эндокринной системы . ( гормональная ) и нервная система поджелудочной железы .

PanNETs представляют собой тип нейроэндокринных опухолей , составляющих около трети гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (GEP-NET). Многие сети PanNET являются доброкачественными , а некоторые — злокачественными . Агрессивные опухоли PanNET традиционно называют «карциномой островковых клеток».

PanNETs существенно отличаются от обычной формы рака поджелудочной железы , большинство из которых представляют собой аденокарциномы , возникающие в экзокринной части поджелудочной железы. Только 1–2% клинически значимых новообразований поджелудочной железы являются PanNET.

Типы

Большинство PanNET являются доброкачественными , а некоторые – злокачественными . Классификационная схема Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) делит нейроэндокринные опухоли на три основные категории, в которых особое внимание уделяется степени опухоли , а не анатомическому происхождению . ^[3] На практике опухоли, называемые хорошо или среднедифференцированными PanNET в схеме ВОЗ, иногда называют « опухолями островковых клеток ». Подтип высокой степени злокачественности, называемый нейроэндокринным раком (НЭК) в схеме ВОЗ, является синонимом «карциномы островковых клеток».

Относительная заболеваемость представлена ​​в процентах от всех функциональных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Признаки и симптомы

Относительная заболеваемость различными новообразованиями поджелудочной железы, эндокринные новообразования поджелудочной железы выделены синим цветом. ^[8]

Некоторые PanNET не вызывают никаких симптомов, и в этом случае они могут быть обнаружены случайно при компьютерной томографии, выполненной с другой целью. ^{[9] : 43–44} Такие симптомы, как боль в животе или спине или давление, диарея, расстройство желудка или пожелтение кожи и белков глаз, могут возникнуть в результате воздействия более крупной опухоли PanNET, локальной или метастазирующей . ^{[10] [ нужна медицинская ссылка ]} Около 40% ^{[ нужна медицинская ссылка ]} PanNETS имеют симптомы, связанные с чрезмерной секрецией гормонов или активных полипептидов , и соответственно помечены как «функциональные»; симптомы отражают тип секретируемого гормона, как описано ниже. До 60% ^{[ нужна медицинская ссылка ]} PanNETs являются несекреторными или нефункциональными, в которых нет секреции, или количество или тип продуктов, таких как полипептид поджелудочной железы (ППома), хромогранин А и нейротензин , не вызывают клинических проявлений. синдром, хотя уровень в крови может быть повышен. ^[11] В общей сложности 85% PanNET имеют повышенный уровень маркера в крови. ^[2]

Функциональные опухоли часто классифицируют по наиболее сильно секретируемому гормону, например:

• гастринома : избыток гастрина вызывает синдром Золлингера-Эллисона (ЗЭС) с пептической язвой и диареей ^[12]
• инсулинома : ^[13] гипогликемия возникает при одновременном повышении уровня инсулина , проинсулина и пептида С ^[14]
• глюкагонома : не все симптомы связаны с повышением уровня глюкагона ^[14] и включают сыпь , боль во рту, изменения в работе кишечника, венозный тромбоз и высокий уровень глюкозы в крови ^[14]
• Випома , продуцирующая избыточное количество вазоактивного кишечного пептида , что может вызвать глубокую хроническую водянистую диарею и, как следствие , обезвоживание , гипокалиемию и хлоргидрию ( WDHA или синдром панкреатической холеры) .
• соматостатинома : эти редкие опухоли связаны с повышенным уровнем глюкозы в крови, ахлоргидрией , желчнокаменной болезнью и диареей ^[14]
• Менее распространенные типы включают ACTHoma , CRHoma , кальцитониному , GHRHoma , GRFoma и пептидную опухоль, связанную с паратиреоидным гормоном.

В этих различных типах функциональных опухолей частота злокачественных новообразований и прогноз выживаемости оценивались по-разному, но доступна соответствующая доступная сводка. ^[15]

Диагностика

Поскольку симптомы неспецифичны, диагноз часто задерживается. ^[16]

Измерение гормонов, включая полипептид поджелудочной железы , гастрин , проинсулин , инсулин , глюкагон и вазоактивный кишечный пептид, может определить, вызывает ли опухоль гиперсекрецию. ^{[16] [17]}

Многофазная КТ и МРТ являются основными методами морфологической визуализации ПНЭО. Хотя МРТ превосходит КТ для визуализации как первичной опухоли, так и оценки метастазов, КТ более доступна. Примечательно, что в то время как многие злокачественные образования являются гиподенсивными в исследованиях с контрастным усилением, метастазы ПНЭО в печени являются гиперваскулярными и легко визуализируются в поздней артериальной фазе постконтрастного КТ-исследования. Однако одной лишь морфологической визуализации недостаточно для постановки точного диагноза ^{[16] [18].}

При биопсии иммуногистохимия обычно дает положительный результат на хромогранин и синаптофизин . ^{[19] Их} генетическое тестирование обычно показывает измененные MEN1 и DAXX / ATRX . ^[19]

Стадия, классификация и оценка

В новой классификации и критериях классификации ВОЗ 2019 года для нейроэндокринных опухолей пищеварительной системы все нейроэндокринные опухоли подразделяются на три степени в зависимости от степени их клеточной дифференцировки (от высокодифференцированной NET степени (G)1 до G3 и низкодифференцированной нейроэндокринной опухоли). рак, NEC G3), морфология, скорость митоза и индекс Ki-67. ^[20] NCCN рекомендует использовать ту же систему стадирования AJCC-UICC, что и аденокарциному поджелудочной железы. ^{[9] : 52} При использовании этой схемы поэтапные результаты лечения PanNET отличаются от экзокринного рака поджелудочной железы. ^[21] Другая система TNM для PanNET была предложена Европейским обществом нейроэндокринных опухолей. ^[22]

• Стадирование нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы ( AJCC )
• 
  Этап Т1
• 
  Этап Т2
• 
  Этап Т3
• 
  Этап Т4
• 
  Поражение близлежащих лимфатических узлов – Стадия N1
• 
  Метастазирование – стадия М1

Уход

В целом, лечение PanNET включает в себя тот же набор вариантов, что и другие нейроэндокринные опухоли , как обсуждалось в этой основной статье. Однако есть некоторые специфические различия, которые обсуждаются здесь. ^[9]

При функционирующих PanNET октреотид обычно рекомендуется перед биопсией ^{[9] :21} или хирургическим вмешательством ^{[9] :45} , но его обычно избегают при инсулиномах , чтобы избежать глубокой гипогликемии . ^{[9] : 69}

PanNETs при множественной эндокринной неоплазии типа 1 часто бывают множественными и, следовательно, требуют различных стратегий лечения и наблюдения. ^[9]

Некоторые PanNET более чувствительны к химиотерапии , чем желудочно-кишечные карциноидные опухоли. Несколько агентов проявили активность. ^[14] При хорошо дифференцированных PanNET химиотерапию обычно назначают, когда нет других вариантов лечения. Использовались комбинации нескольких препаратов, таких как доксорубицин со стрептозоцином и фторурацилом (5-ФУ) ^[14] и капецитабин с темозоломидом. ^{[ нужна ссылка ] Хотя} цисплатин с этопозидом незначительно эффективен при хорошо дифференцированных ПЭТ, он обладает некоторой активностью при низкодифференцированном нейроэндокринном раке (PDNEC), ^[14] , особенно если PDNEC имеет чрезвычайно высокий показатель Ki-67 , превышающий 50%. ^{[9] : 30}

Несколько агентов таргетной терапии были одобрены FDA в PanNETs на основании улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП):

• эверолимус (Афинитор) предназначен для лечения прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельными, местно-распространенными или метастатическими заболеваниями. ^{[23] [24]} Безопасность и эффективность эверолимуса при карциноидных опухолях не установлены. ^{[23] [24]}
• Сунитиниб (Сутент) предназначен для лечения прогрессирующих, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим заболеванием. ^{[25] [26]} Сутент также получил одобрение Европейской комиссии на лечение «неоперабельных или метастатических, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых». ^[27] Исследование III фазы лечения сунитинибом при высокодифференцированном пНЭО, состояние которого ухудшилось за последние 12 месяцев (как при запущенном, так и при метастатическом заболевании), показало, что лечение сунитинибом улучшило выживаемость без прогрессирования (11,4 месяца против 5,5 месяцев), общую выживаемость , и уровень объективного ответа (9,3% против 0,0%) по сравнению с плацебо. ^[28]

Генетика

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы могут возникать на фоне множественной эндокринной неоплазии 1-го типа , болезни Гиппеля-Линдау , нейрофиброматоза 1-го типа (NF-1) или туберозного склероза (TSC) ^{[29] [30]}

Анализ мутаций соматической ДНК в высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы позволил сделать четыре важных вывода: ^{[31] [6]}

• как и ожидалось, гены , мутировавшие в NETs, ​​MEN1 , ATRX , DAXX , TSC2 , PTEN и PIK3CA , ^[31] отличаются от мутировавших генов, ранее обнаруженных в аденокарциноме поджелудочной железы . ^{[32] [33]}
• каждая шестая высокодифференцированная НЭО поджелудочной железы имеет мутации в генах пути mTOR , таких как TSC2 , PTEN и PIK3CA . ^[31] Открытие секвенирования может позволить выбрать, какие NETs выиграют от ингибирования mTOR, например, с помощью эверолимуса , но это ожидает подтверждения в клинических испытаниях .
• мутации, влияющие на новый путь развития рака с участием генов ATRX и DAXX , были обнаружены примерно в 40% НЭО поджелудочной железы. ^[31] Белки, кодируемые ATRX и DAXX, участвуют в ремоделировании хроматина теломер ; ^[34] эти мутации связаны с независимым от теломеразы механизмом поддержания, называемым АЛТ (альтернативное удлинение теломер), который приводит к аномально длинным теломерным концам хромосом . ^[34]
• Мутации ATRX / DAXX и MEN1 были связаны с лучшим прогнозом . ^[31]

Рекомендации

1. Бернс В.Р., Эдил Б.Х. (март 2012 г.). «Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: рекомендации по лечению и обновлению». Современные возможности лечения онкологии . 13 (1): 24–34. дои : 10.1007/s11864-011-0172-2. PMID  22198808. S2CID  7329783.
2. Лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (опухолей островковых клеток) (PDQ), профессиональная версия для здоровья. Национальный институт рака. 7 марта 2014 г. [1]
3. Обозначение PanNET соответствует действующим рекомендациям ВОЗ . Исторически PanNET также обозначались различными терминами, и их до сих пор часто называют «опухолями островковых клеток» или «эндокринными опухолями поджелудочной железы». См.: Климстра Д.С., Модлин И.Р., Коппола Д., Ллойд Р.В., Састер С. (август 2010 г.). «Патологическая классификация нейроэндокринных опухолей: обзор номенклатуры, систем классификации и стадирования» (PDF) . Поджелудочная железа . 39 (6): 707–12. doi : 10.1097/MPA.0b013e3181ec124e. PMID  20664470. S2CID  3735444.
4. Оберг К. (декабрь 2010 г.). «Эндокринные опухоли поджелудочной железы». Семинары по онкологии . 37 (6): 594–618. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.10.014. ПМИД  21167379.
5. Если иное не указано в рамках, ссылка: Виник А., Казеллини С., Перри Р.Р., Фелиберти Е., Винган Х. (2015). «Патофизиология и лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ПНЭО): новые разработки». В Де Гроот Л.Дж., Хрусос Г., Дунган К., Файнгольд К.Р., Гроссман А., Хершман Дж.М., Кох С., Корбониц М., Маклахлан Р. (ред.). Эндотекст. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc. PMID  25905300.
6. Маккенна Л.Р., Эдил Б.Х. (ноябрь 2014 г.). «Новая информация о нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы». Хирургия желез . 3 (4): 258–75. doi : 10.3978/j.issn.2227-684X.2014.06.03. ПМК 4244504 ​​. ПМИД  25493258. 
7. «Глюкагонома: основы практики, патофизиология, эпидемиология». Медскейп . 01.02.2019.
8. Ван Ю, Миллер Ф.Х., Чен Зе, Меррик Л., Мортеле К.Дж., Хофф Флорида; и другие. (2011). «Диффузионно-взвешенная МРТ солидных и кистозных поражений поджелудочной железы». Рентгенография . 31 (3): Е47-64. дои : 10.1148/rg.313105174. ПМИД  21721197.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
   Диаграмма Микаэля Хэггстрема, доктора медицинских наук.
9. «Нейроэндокринные опухоли, Рекомендации NCCN, версия 1.2015» (PDF) . Рекомендации NCCN . Национальная комплексная онкологическая сеть, Inc., 11 ноября 2014 г. Проверено 25 декабря 2014 г.
10. Лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (опухолей островковых клеток) (PDQ®), Национальный институт рака [2]
11. Дженсен RT, Берна MJ, Бингхэм Д.Б., Нортон Дж.А. (октябрь 2008 г.). «Наследственные синдромы эндокринной опухоли поджелудочной железы: достижения в области молекулярного патогенеза, диагностики, лечения и противоречий». Рак . 113 (7 дополнений): 1807–43. дои : 10.1002/cncr.23648. ПМК 2574000 . ПМИД  18798544. 
12. «Гастринома». Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 22 июля 2021 г.
13. Грант CS (октябрь 2005 г.). «Инсулинома». Лучшие практики и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 19 (5): 783–98. дои :10.1016/j.bpg.2005.05.008. ПМИД  16253900.
14. Бенсон AB, Майерсон Р.Дж. и Сассон А.Р. Рак поджелудочной железы, нейроэндокринный рак желудочно-кишечного тракта и надпочечников. Лечение рака: мультидисциплинарный подход, 13-е издание, 2010 г. ISBN 978-0-615-41824-7 . Текст доступен в электронном виде (но может потребоваться бесплатная регистрация) по адресу http://www.cancernetwork.com/cancer-management/pancreatic/article/. 10165/1802606 
15. Рэймидж Дж.К., Дэвис А.Х., Ардилл Дж., Бакс Н., Кэплин М., Гроссман А. и др. (июнь 2005 г.). «Руководство по лечению гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных (в том числе карциноидных) опухолей». Гут . 54. 54 Приложение 4 (дополнение_4): iv1–iv16. дои : 10.1136/gut.2004.053314. ПМЦ 1867801 . ПМИД  15888809. 
16. Ro C, Чай W, Ю ВЕ, Ю Р (июнь 2013 г.). «Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: биология, диагностика и лечение». Китайский журнал рака . 32 (6): 312–24. дои : 10.5732/cjc.012.10295. ПМЦ 3845620 . ПМИД  23237225. 
17. Виник А., Казеллини С., Перри Р.Р., Фелиберти Э., Винган Х. (2015). «Патофизиология и лечение нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы (ПНЭНС): новые разработки». Патофизиология и лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ПНЭО): новые разработки . MDText.com, Inc. PMID  25905300. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
18. Сундин, Андерс; Арнольд, Рудольф; Боден, Эрик; Цвикла, Ярослав Б.; Эрикссон, Барбро; Фанти, Стефано; Фасио, Никола; Джаммарил, Франческо; Хикс, Родни Дж.; Кьер, Андреас; Креннинг, Эрик (2017). «Консенсусные рекомендации ENETS по стандартам лечения нейроэндокринных опухолей: радиологическая, ядерная медицина и гибридная визуализация». Нейроэндокринология . 105 (3): 212–44. дои : 10.1159/000471879. ISSN  0028-3835. PMID  28355596. S2CID  41115928.
19. Если в рамках не указано иное, ссылка: Пишвайан MJ, Brody JR (2017). «Терапевтическое значение молекулярного подтипирования рака поджелудочной железы». Онкология (Уиллистон Парк) . 31 (3): 159–66, 168. PMID  28299752.
20. Нагтегаал, Ирис Д; Одзе, Роберт Д; Климстра, Дэвид; Паради, Валери; Ругге, Массимо; Ширмахер, Питер; Вашингтон, Кей М; Карнейро, Фатима; Кри, Ян А; Редакционная коллегия Классификации опухолей ВОЗ (январь 2020 г.). «Классификация опухолей пищеварительной системы ВОЗ 2019 года». Гистопатология . 76 (2): 182–188. дои : 10.1111/его.13975. ISSN  0309-0167. ПМЦ 7003895 . ПМИД  31433515. 
21. Национальный институт рака. Лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (опухолей островковых клеток) (PDQ®), заболеваемость и смертность [3]
22. Оберг К., Книгге У, Квеккебум Д., Перрен А. (октябрь 2012 г.). «Нейроэндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли: Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению». Анналы онкологии . 23 (Приложение 7): vii, 124–30. дои : 10.1093/annonc/mds295 . ПМИД  22997445.(В Таблице 5 представлена ​​предлагаемая промежуточная система TNM для сетей PanNET.)
23. Everolimus одобрен для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Почта АСКО. 15 мая 2011 г., Том 2, Выпуск 8 «The ASCO Post». Архивировано из оригинала 17 января 2013 г. Проверено 25 декабря 2014 г.
24. «Основная информация о назначении» (PDF) . Novartis.com . Проверено 27 сентября 2023 г.
25. Национальный институт рака. Информация о лекарствах от рака. Одобрение FDA для сунитиниба малата. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-sunitinib-malate
26. «Основные сведения о назначении» . pfizer.com . Проверено 27 сентября 2023 г.
27. «Pfizer получает новое одобрение для Sutent в Европе» . 2 декабря 2010 г.
28. Раймонд Э., Дахан Л., Рауль Дж.Л., Банг Ю.Дж., Борбат И., Ломбард-Бохас С. и др. (февраль 2011 г.). «Сунитиниба малат для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (6): 501–13. дои : 10.1056/NEJMoa1003825 . ПМИД  21306237.
29. Ро С, Чай В, Ю ВЕ, Ю Р (июнь 2013 г.). «Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: биология, диагностика и лечение». Китайский журнал рака . 32 (6): 312–24. дои : 10.5732/cjc.012.10295. ПМЦ 3845620 . ПМИД  23237225. 
30. Бэкман С., Бьёрклунд П. (2017). «Молекулярная генетика гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей». Диагностическая и терапевтическая ядерная медицина нейроэндокринных опухолей . Современная эндокринология. Humana Press, Cham. стр. 127–40. дои : 10.1007/978-3-319-46038-3_6. ISBN 9783319460369.
31. Цзяо Ю., Ши С., Эдил Б.Х., де Уайлд РФ, Климстра Д.С., Майтра А. и др. (март 2011 г.). «Гены путей DAXX/ATRX, MEN1 и mTOR часто изменяются при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы». Наука . 331 (6021): 1199–203. Бибкод : 2011Sci...331.1199J. дои : 10.1126/science.1200609. ПМК 3144496 . ПМИД  21252315. 
32. Джонс С., Чжан X, Парсонс Д.В., Лин Дж.К., Лири Р.Дж., Ангенендт П. и др. (сентябрь 2008 г.). «Основные сигнальные пути при раке поджелудочной железы человека, выявленные с помощью глобального геномного анализа». Наука . 321 (5897): 1801–06. Бибкод : 2008Sci...321.1801J. дои : 10.1126/science.1164368. ПМЦ 2848990 . ПМИД  18772397. 
33. Харада Т., Челала С., Црногорац-Юрчевич Т., Лемуан Н.Р. (2009). «Полногеномный анализ рака поджелудочной железы с использованием методов микрочипов». Панкреатология . 9 (1–2): 13–24. дои : 10.1159/000178871. PMID  19077451. S2CID  32857283.
34. Хифи CM, де Уайлд РФ, Цзяо Ю, Кляйн А.П., Эдил Б.Х., Ши С. и др. (июль 2011 г.). «Измененные теломеры в опухолях с мутациями ATRX и DAXX». Наука . 333 (6041): 425. Бибкод : 2011Sci...333..425H. дои : 10.1126/science.1207313. ПМК 3174141 . ПМИД  21719641. 

Внешние ссылки

• Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы по Керли