Селективность связывания

В биохимии предпочтение лигандов связываться с одним рецептором по сравнению с другим.

В химии селективность связывания определяют по отношению к связыванию лигандов с субстратом , образующим комплекс . Селективность связывания описывает, как лиганд может более предпочтительно связываться с одним рецептором , чем с другим. Коэффициент селективности — это константа равновесия реакции замещения одним лигандом другого лиганда в комплексе с субстратом. Селективность связывания имеет большое значение в биохимии ^[1] и в процессах химического разделения .

Коэффициент избирательности

Концепция селективности используется для количественной оценки степени, в которой одно химическое вещество A связывает каждое из двух других химических веществ, B и C. Самый простой случай - это когда образующиеся комплексы имеют стехиометрию 1: 1 . _Тогда два взаимодействия можно охарактеризовать константами равновесия KAB и _KAC . ^{[примечание 1]}

$${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {A + B <=> AB}};&\quad K_{\rm {AB}}={\frac {[{\ce {AB}}]}{{\ce {[A][B]}}}}\\{\ce {A + C <=> AC}};&\quad K_{\rm {AC}}={\frac {{\ce {[AC]}}}{{\ce {[A][C]}}}}\end{aligned}}}$$

концентрацию

Коэффициент селективности определяется как отношение двух констант равновесия.

$${\displaystyle K_{\rm {B,C}}={\frac {K_{\rm {AC}}}{K_{\rm {AB}}}}}$$

$${\displaystyle {\ce {AB + C <=> AC + B}};\quad K_{\rm {B,C}}={\frac {{\ce {[AC][B]}}}{{\ce {[AB][C]}}}}={\frac {K_{\rm {AC}}{\ce {[A][B][C]}}}{K_{\rm {AB}}{\ce {[A][B][C]}}}}={\frac {K_{\rm {AC}}}{K_{\rm {AB}}}}}$$

Легко показать, что то же самое определение применимо и к комплексам разной стехиометрии A _p B _q и A _p C _q . Чем больше коэффициент селективности, тем больше лиганд С будет вытеснять лиганд В из комплекса, образованного с субстратом А. Альтернативная интерпретация состоит в том, что чем больше коэффициент селективности, тем меньшая концентрация С необходима для вытеснения В из АВ. . Коэффициенты _{селективности} определяются экспериментально путем измерения двух констант _{равновесия} KAB и KAC .

Приложения

Биохимия

В биохимии субстрат известен как рецептор. Рецептор — это белковая молекула, встроенная либо в плазматическую мембрану , либо в цитоплазму клетки, с которой могут связываться один или несколько конкретных типов сигнальных молекул. Лигандом может быть пептид или другая небольшая молекула, например нейромедиатор , гормон , фармацевтический препарат или токсин. Специфичность рецептора определяется его пространственной геометрией и способом его связывания с лигандом посредством нековалентных взаимодействий , таких как водородные связи или силы Ван-дер-Ваальса . ^[2]

Если рецептор можно выделить, можно разработать синтетический препарат либо для стимуляции рецептора ( агонист) , либо для его блокировки ( антагонист) . Лекарство от язвы желудка циметидин было разработано как антагонист H 2 путем химической инженерии молекулы для обеспечения максимальной специфичности к изолированной ткани, содержащей рецептор. Дальнейшее использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов, таких как ранитидин .

Важно отметить, что «селективность» при упоминании лекарственного средства является относительной, а не абсолютной. Например, в более высокой дозе конкретная молекула лекарства может также связываться с другими рецепторами, кроме тех, которые считаются «селективными».

Хелатная терапия

Хелатная терапия — это форма медицинского лечения, при которой хелатирующий лиганд ^{[примечание 2]} используется для избирательного удаления металла из организма. Когда металл существует в виде двухвалентного иона, например , свинца , Pb ²⁺ или ртути , селективность Hg ^{2+ по отношению к} кальцию , Ca ²⁺ и магнию Mg ²⁺ важна для того, чтобы обработка не удаляла важные металлы. ^[3]

Селективность определяется различными факторами. В случае перегрузки железом , которая может возникнуть у людей с β- талессемией , получивших переливание крови , ион целевого металла находится в степени окисления +3 и поэтому образует более прочные комплексы, чем двухвалентные ионы. Он также образует более прочные комплексы с лигандами-донорами кислорода, чем с лигандами-донорами азота. дефероксамин , природный сидерофор , продуцируемый актинобактерией Streptomyces pilosus и первоначально использовавшийся в качестве агента хелатной терапии. Синтетические сидерофоры, такие как деферипрон и деферасирокс , были разработаны с использованием известной структуры дефероксамина в качестве отправной точки. ^{[4] [5]} Хелатирование происходит с двумя атомами кислорода.

Болезнь Вильсона вызвана нарушением метаболизма меди , что приводит к накоплению металлической меди в различных органах тела. Целевой ион в данном случае является двухвалентным Cu ²⁺ . Этот ион классифицируется как пограничный в схеме Арланда, Чатта и Дэвиса. ^[6] Это означает, что он образует примерно одинаково прочные комплексы с лигандами, донорными атомами которых являются N, O или F, и с лигандами, донорными атомами которых являются P, S или Cl. Пеницилламин , содержащий донорные атомы азота и серы, используется, поскольку этот тип лиганда сильнее связывается с ионами меди, чем с ионами кальция и магния.

Лечение отравлений тяжелыми металлами, такими как свинец и ртуть, более проблематично, поскольку используемые лиганды не обладают высокой специфичностью по отношению к кальцию. Например, ЭДТА можно применять в виде соли кальция, чтобы уменьшить удаление кальция из кости вместе с тяжелым металлом. Факторы, определяющие селективность свинца по отношению к цинку, кадмию и кальцию, были рассмотрены ^{[7] .}

Хроматография

При колоночной хроматографии смесь веществ растворяют в подвижной фазе и пропускают на колонке через неподвижную фазу. Фактор селективности определяется как соотношение коэффициентов распределения , которые описывают равновесное распределение аналита между неподвижной фазой и подвижной фазой. Коэффициент селективности равен коэффициенту селективности с добавленным предположением, что активность неподвижной фазы, в данном случае субстрата, равна 1, что является стандартным предположением для чистой фазы. ^[8] Разрешение хроматографической колонки RS связано с коэффициентом селективности следующим образом _:

${\displaystyle R_{S}={\frac {\sqrt {N}}{4}}\left({\frac {\alpha -1}{\alpha }}\right)\left({\frac {k_{B}}{1+k_{B}}}\right)}$

где α — коэффициент селективности, N — количество теоретических тарелок, k _A и k _B — коэффициенты удерживания двух аналитов. Коэффициенты удержания пропорциональны коэффициентам распределения. На практике можно разделить вещества с коэффициентом селективности, очень близким к 1. Это особенно актуально для газожидкостной хроматографии , где возможна длина колонки до 60 м, что обеспечивает очень большое количество теоретических тарелок.

В ионообменной хроматографии коэффициент селективности определяется несколько иначе ^[9]

Экстракция растворителем

Экстракцию растворителем ^[10] применяют для извлечения отдельных элементов лантаноидов из смесей, встречающихся в природе в таких рудах, как монацит . В одном процессе ионы металлов в водном растворе образуют комплексы с трибутилфосфатом (ТБФ), которые экстрагируются органическим растворителем, таким как керосин . Полное разделение достигается с помощью метода противоточного обмена . Ряд ячеек расположены каскадом . После уравновешивания водный компонент каждой ячейки переносится в предыдущую ячейку, а органический компонент переносится в следующую ячейку, которая изначально содержит только воду. Таким образом, ион металла с наиболее стабильным комплексом проходит вниз по каскаду в органической фазе, а металл с наименее стабильным комплексом проходит вверх по каскаду в водной фазе. ^[11]

Если растворимость в органической фазе не имеет значения, коэффициент селективности равен отношению констант устойчивости комплексов ТБФ двух ионов металлов. Для элементов-лантаноидов, соседних в таблице Менделеева, это соотношение не намного превышает 1, поэтому в каскаде необходимо много ячеек.

Химические датчики

Типы хемосенсоров. (1.) Индикатор-спейсер-рецептор (ISR) (2.) Анализ смещения индикатора (IDA)

Коэффициент потенциометрической селективности определяет способность ионоселективного электрода отличать один конкретный ион от других. Коэффициент селективности K _B,C оценивается посредством отклика ЭДС ионоселективного электрода в смешанных растворах первичного иона B и мешающего иона C (метод фиксированной интерференции) или, что менее желательно, в отдельных растворах B и C (метод раздельного решения). ^[12] Например, в мембранном электроде , селективном к ионам калия , используется встречающийся в природе макроциклический антибиотик валиномицин . В этом случае полость в макроциклическом кольце имеет правильный размер, чтобы инкапсулировать ион калия, но слишком велика, чтобы прочно связать ион натрия, что, скорее всего, является помехой.

Химические сенсоры , ^{[13] [14]} разрабатываются для конкретных целевых молекул и ионов, в которых мишень (гость) образует комплекс с сенсором (хозяином). Датчик разработан таким образом, чтобы идеально соответствовать размеру и форме мишени, чтобы обеспечить максимальную селективность связывания. С датчиком связан индикатор, который претерпевает изменения, когда мишень образует комплекс с датчиком. Изменение индикатора обычно представляет собой изменение цвета (от серого до желтого на рисунке), наблюдаемое в оптической плотности или, при большей чувствительности, в люминесценции . Индикатор может быть прикреплен к датчику через проставку в исполнении ISR или может быть смещен от датчика в исполнении IDA.

Смотрите также

• Связывание
• Близость
• Функциональная избирательность

Примечания

1. Используемые здесь константы являются константами ассоциации . Константы диссоциации используются в некоторых контекстах. Константа диссоциации является обратной константой ассоциации.
2. Термин «лиганд» здесь относится к связыванию с металлом. В определении коэффициента селективности этот «лиганд» фактически является субстратом, а лигандом в этом определении является ион металла.

Рекомендации

1. Клотц, IM (1997). Лиганд-рецепторная энергетика: Путеводитель для недоумевающих . Уайли. ISBN 978-0-471-17626-8.
2. Форман, JC; Йохансен Т., ред. (2003). Учебник рецепторной фармакологии (2-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8493-1029-4.
3. Уокер, М.; Шах, Х.Х. (1997). Все, что вам следует знать о хелатной терапии (4-е изд.). Нью-Ханаан, Коннектикут: паб Keats. ISBN 978-0-87983-730-3.
4. Железоселективные хелаторы с терапевтическим потенциалом у Хидера, Роберт С.; Конг, Сяоле (2013). «Глава 8. Железо: влияние перегрузки и дефицита». В Астрид Сигель, Хельмут Сигель и Роланд К.О. Сигел (ред.). Взаимосвязь между ионами незаменимых металлов и заболеваниями человека . Ионы металлов в науках о жизни. Том. 13. Дордрехт: Спрингер. стр. 229–294. дои : 10.1007/978-94-007-7500-8_8. ISBN 9789400774995. ПМИД  24470094.
5. Миллер, Марвин Дж. (1989). «Синтез и терапевтический потенциал сидерофоров и аналогов на основе гидроксамовой кислоты». Химические обзоры . 89 (7): 1563–1579. дои : 10.1021/cr00097a011.
6. Арланд, С.; Чатт, Дж.; Дэвис, НР (1958). «Относительное сродство атомов лигандов к молекулам-акцепторам и ионам». Кварта. Преподобный . 12 (3): 265–276. дои : 10.1039/QR9581200265.
7. Фаркас, Этелька; Бульо, Питер (2017). «Глава 8. Комплексы свинца (II) аминокислот, пептидов и других родственных лигандов, представляющих биологический интерес». В Астрид, С.; Хельмут, С.; Сигел, RKO (ред.). Свинец: его влияние на окружающую среду и здоровье . Ионы металлов в науках о жизни. Том. 17. Берлин, Бостон: де Грюйтер. стр. 201–240. дои : 10.1515/9783110434330-008. ISBN 9783110434330. ПМИД  28731301.
8. Скуг, Д.А.; Уэст, DM; Холлер, Дж. Ф.; Крауч, СР (2004). Основы аналитической химии (8-е изд.). Томсон Брукс/Коул. ISBN 978-0-03-035523-3.Раздел 30Е
9. ИЮПАК , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) «Коэффициент селективности kA/B в ионообменной хроматографии». дои :10.1351/goldbook.S05566.html
10. Райс, Нью-Мексико; Ирвинг, HMNH; Леонард, Массачусетс (1993). «Номенклатура жидкостно-жидкостного распределения (экстракции растворителем)». Чистое приложение. Хим . ИЮПАК. 65 (11): 2373–2396. дои : 10.1351/pac199365112373 . S2CID  98514016.
11. Ридберг, Дж.; Музыкас, С; Чоппин, GR, ред. (2004). Принципы и практика экстракции растворителем ( 2-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8247-5063-3.
12. Бак, Р.П.; Линдер, Э. (1994). «Рекомендации по номенклатуре ионоселективных электродов». Чистое приложение. Хим . ИЮПАК. 66 (12): 2527–2536. дои : 10.1351/Pac199466122527 . S2CID  97126225.
13. Флоринель-Габриэль Бэника, Химические датчики и биосенсоры: основы и приложения, John Wiley and Sons, Чичестер, 2012, ISBN для печати 978-0-470-71066-1 
14. Кэтролл, RW (1997). Химические датчики . Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-850090-2.