Низкомолекулярный гепарин ( НМГ ) представляет собой класс антикоагулянтов . [1] Они используются для предотвращения образования тромбов и лечения венозной тромбоэмболии ( тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии ), а также при лечении инфаркта миокарда .
Гепарин — это природный полисахарид , который ингибирует свертывание крови — процесс, приводящий к тромбозу. Природный гепарин состоит из молекулярных цепей различной длины или молекулярной массы . Цепи различной молекулярной массы, от 5000 до более 40 000 дальтон , составляют полидисперсный гепарин фармацевтического качества. [2] НМГ, напротив, состоят только из коротких цепочек полисахаридов. НМГ определяются как соли гепарина, имеющие среднюю молекулярную массу менее 8000 Да и у которых по меньшей мере 60% всех цепей имеют молекулярную массу менее 8000 Да. Их получают различными методами фракционирования или деполимеризации полимерного гепарина.
Гепарин, полученный из природных источников, в основном из кишечника свиньи или легких крупного рогатого скота, можно назначать терапевтически для предотвращения тромбоза. Однако эффекты природного или нефракционированного гепарина более непредсказуемы, чем эффекты НМГ. [3]
Поскольку НМГ можно вводить подкожно и не требует мониторинга АЧТВ , НМГ позволяет проводить амбулаторное лечение таких состояний, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии , которые ранее требовали госпитализации для лечения нефракционированного гепарина.
Поскольку НМГ имеет более предсказуемую фармакокинетику и антикоагулянтный эффект, НМГ рекомендуется использовать вместо нефракционированного гепарина у пациентов с массивной легочной эмболией [4] и для начального лечения тромбоза глубоких вен. [5] По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства профилактическое лечение госпитализированных пациентов с использованием НМГ и аналогичных антикоагулянтов снижает риск венозной тромбоэмболии , особенно легочной эмболии . [6] [7]
Совсем недавно эти агенты были оценены как антикоагулянты при остром коронарном синдроме (ОКС), управляемом чрескожным вмешательством (ЧКВ). [8] [9]
Использование НМГ необходимо тщательно контролировать у пациентов с экстремальным весом или у пациентов с почечной дисфункцией. Активность против фактора Ха может быть полезна для мониторинга антикоагуляции. Учитывая его почечный клиренс, НМГ может оказаться неприемлемым у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности . НМГ также можно использовать для поддержания проходимости канюль и шунтов у пациентов на диализе .
Больные раком подвергаются более высокому риску венозной тромбоэмболии, и для снижения этого риска используются НМГ. [10] Исследование CLOT, опубликованное в 2003 году, показало, что у пациентов со злокачественными новообразованиями и острой венозной тромбоэмболией далтепарин более эффективен, чем варфарин , в снижении риска повторных эмболических событий. [11] Использование НМГ у онкологических больных в течение, по крайней мере, первых 3–6 месяцев длительного лечения рекомендуется во многих руководствах и в настоящее время считается стандартом лечения. [10]
Следует избегать применения НМГ у пациентов с известной аллергией на НМГ, гепарин, сульфиты или бензиловый спирт , у пациентов с активным массивным кровотечением или у пациентов с анамнезом индуцированного гепарином низкого количества тромбоцитов (также известного как гепарин-индуцированная тромбоцитопения). или ХИТ). Высокие лечебные дозы противопоказаны при острых кровотечениях, таких как кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечный тракт. Выведение НМГ в большей степени зависит от функции почек, чем нефракционированный гепарин, поэтому их биологический период полувыведения может быть продлен у пациентов с почечной недостаточностью , и поэтому может потребоваться их использование при скорости клиренса креатинина ( CrCl ) <30 мл/мин. избегал. [12] Помимо использования вместо него нефракционированного гепарина, возможно снижение дозы и/или мониторинг активности анти-Ха для подбора лечения. [3]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают кровотечение, которое может быть тяжелым или даже смертельным, аллергические реакции, реакции в месте инъекции и повышение показателей ферментов печени, обычно без симптомов. [13] Использование гепарина и НМГ иногда может осложняться снижением количества тромбоцитов, осложнением, известным как гепарин-индуцированная тромбоцитопения.13 Описаны две формы: клинически доброкачественная, неиммунная и обратимая форма (тип I) и редкая, более серьезная иммуноопосредованная форма или тип II. ГИТ II типа вызвана образованием аутоантител, распознающих комплексы между гепарином и фактором тромбоцитов 4 (PF4), и поэтому связана со значительным риском тромботических осложнений. Частоту сложно оценить, но она может достигать 5% пациентов, получающих НФГ, или около 1% НМГ. [13]
В клинических ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антитромботическое действие НМГ, для нейтрализации гепарина путем связывания с ним применяют протамин. [9] Исследования на животных и исследования in vitro показали, что протамин нейтрализует антитромбиновую активность НМГ, нормализуя АЧТВ и тромбиновое время. Однако протамин, по-видимому, лишь частично нейтрализует активность НМГ против фактора Ха. Поскольку молекулярная масса гепарина влияет на его взаимодействие с протамином , вполне вероятно, что отсутствие полной нейтрализации анти-фактора Ха связано со снижением связывания протамина с фрагментами НМГ в препарате. Протамин – лекарственное средство, применение которого требует высокой осторожности.
В исследованиях НМГ обычно исключались лица с непредсказуемой фармакокинетикой, и в результате пациенты с такими рисками, как тяжелое ожирение или поздние стадии почечной недостаточности, демонстрируют меньшую пользу из-за увеличенного периода полувыведения фракционированного гепарина. [14] НМГ следует использовать с особой осторожностью у пациентов, подвергающихся любой процедуре, включающей спинальную анестезию /пункцию, в условиях с повышенным риском кровотечения или у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе.
Коагуляционный каскад — это нормальный физиологический процесс, целью которого является предотвращение значительной кровопотери или кровотечения после повреждения сосудов. К сожалению, бывают случаи, когда сгусток крови ( тромб ) образуется тогда, когда в этом нет необходимости. Например, некоторые состояния высокого риска, такие как длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство или рак, могут увеличить риск образования тромба, что потенциально может привести к серьезным последствиям.
Каскад коагуляции состоит из серии этапов, на которых протеаза расщепляет и впоследствии активирует следующую протеазу в последовательности. [2] Поскольку каждая протеаза может активировать несколько молекул следующей протеазы в серии, этот биологический каскад усиливается. Результатом этих реакций является преобразование фибриногена , растворимого белка, в нерастворимые нити фибрина. Вместе с тромбоцитами нити фибрина образуют устойчивый тромб.
Антитромбин (АТ), ингибитор сериновых протеаз, является основным плазменным ингибитором протеаз свертывания крови. [15] НМГ ингибируют процесс свертывания крови путем связывания с АТ через пентасахаридную последовательность. Это связывание приводит к конформационному изменению АТ, которое увеличивает скорость, с которой он ингибирует активированный фактор X ( фактор Ха ). После диссоциации НМГ может свободно связываться с другой молекулой антитромбина и впоследствии ингибировать более активированный фактор X. В отличие от АТ, активируемой гепарином , АТ, активированный НМГ, не может ингибировать тромбин (фактор IIa), а может только ингибировать фактор свертывания крови Ха.
Эффекты НМГ невозможно измерить с помощью тестов частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) или активированного времени свертывания крови (ACT). [16] Вместо этого терапия НМГ контролируется с помощью анализа анти- фактора Ха , измеряющего активность анти-фактора Ха , а не время свертывания крови. Методика анализа анти-фактора Ха заключается в том, что в плазму пациента добавляют известное количество избытка рекомбинантного фактора X и избытка антитромбина. Если гепарин или НМГ присутствуют в плазме пациента, они связываются с антитромбином и образуют комплекс с фактором X, препятствуя его превращению в фактор Ха. [17] Количество остаточного фактора Ха обратно пропорционально количеству гепарина/НМГ в плазме. Количество остаточного фактора Ха определяется путем добавления хромогенного субстрата, который имитирует природный субстрат фактора Ха, заставляя остаточный фактор Ха расщеплять его, высвобождая окрашенное соединение, которое можно обнаружить с помощью спектрофотометра . [17] Дефицит антитромбина у пациента не влияет на анализ, поскольку в реакции образуется избыточное количество антитромбина. [17] Результаты приведены в единицах/мл антифактора Ха, так что высокие значения указывают на высокий уровень антикоагуляции, а низкие значения указывают на низкий уровень антикоагуляции в образце плазмы. [17]
НМГ имеют целевое терапевтическое окно примерно 0,6–1,2 МЕ/мл. НМГ обладают активностью против фактора Ха 70 единиц/мг и соотношением активности против фактора Ха к антитромбиновой активности >1,5. [18] (см. таблицу 1)
Таблица 1. Данные о молекулярной массе (ММ) и антикоагулянтной активности доступных в настоящее время продуктов НМГ. Адаптировано из Gray E et al. 2008 год . [19]
При производстве низкомолекулярного гепарина применяют различные методы деполимеризации гепарина. [2] Они перечислены ниже:
Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой приводит к образованию неприродного ангидроманнозного остатка на восстанавливающем конце образующихся олигосахаридов. Впоследствии его можно превратить в ангидроманнит с использованием подходящего восстановителя, как показано на рисунке 1.
-GlcNS(6S).svg/1280px-UA(2S)-GlcNS(6S).svg.png)
Аналогично, как химическое, так и ферментативное бета-элиминирование приводит к образованию неприродного ненасыщенного уронатного остатка (UA) на невосстанавливающем конце, как показано на рисунке 2.
Кроме того, низкомолекулярные гепарины можно также синтезировать химиоферментативно из простых дисахаридов. [20]
Сравнения НМГ, полученных аналогичными способами, различаются. Например, сравнение далтепарина и надропарина показывает, что они более похожи, чем продукты, полученные разными способами. Однако сравнение эноксапарина и тинзапарина показывает, что они сильно отличаются друг от друга по химическим, физическим и биологическим свойствам.
Как и следовало ожидать, продукты, полученные совершенно разными процессами, различаются по физическим, химическим и биологическим свойствам. [2] [15] Следовательно, небольшое изменение в процессе деполимеризации может привести к существенному изменению структуры или состава данного НМГ.
Следовательно, для каждого НМГ необходима строго определенная процедура деполимеризации, чтобы гарантировать единообразие конечного продукта НМГ и предсказуемость клинических результатов. НМГ, как продукты биологического происхождения, требуют строгих производственных процедур, гарантирующих отсутствие биологического или химического загрязнения. Поэтому крайне важно внедрить строгие методы производства с помощью строгих мер по обеспечению качества, чтобы обеспечить высочайшее качество производимых НМГ и гарантировать безопасность пациентов. Чтобы эти меры обеспечения качества были эффективными, их необходимо реализовать от сбора сырья (сырого гепарина) до конечного продукта НМГ.
Из-за этих выявленных и потенциальных различий некоторые организации, в том числе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США , Европейское агентство по лекарственным средствам и Всемирная организация здравоохранения , рассматривают НМГ как отдельные продукты, которые не следует рассматривать как клинически эквивалентные, поскольку они различаются по многим параметрам. такие важные аспекты, как молекулярные, структурные, физико-химические и биологические свойства. [21] [22] [23] Согласно международным рекомендациям, выбор отдельного НМГ должен основываться на его доказанной клинической безопасности и эффективности для каждого показания. [13] Таким образом, переход с НМГ на другой НМГ во время лечения не рекомендуется в клинической практике. [24]
Отличия от гепарина (т.е. «нефракционированного гепарина ») включают:
Когда срок действия коммерческого патента на НМГ истечет, на рынок можно будет поступить дженерик или биоаналог НМГ. Первый «генерик» НМГ был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в июле 2010 года. FDA использовало пять аналитических и фармакологических критериев для установления подлинности генерика НМГ, не требуя клинических исследований на пациентах. [27]
С точки зрения регулирования FDA рассматривает НМГ (а также инсулин , глюкагон и соматропин ) как «генерические» лекарства, даже если они могут быть получены из биологического материала. Европейское агентство по лекарственным средствам рассматривает НМГ как биологические препараты, поэтому к их одобрению регулирующими органами – как к биоаналогам – применяется другой подход по сравнению с FDA. [28] [29]
