В молекулярной биологии и фармакологии малая молекула или микромолекула представляет собой низкомолекулярное (< 1000 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс , с размером порядка 1 нм . Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы; термины эквивалентны в литературе. Более крупные структуры , такие как нуклеиновые кислоты и белки , а также многие полисахариды , не являются маленькими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются малыми молекулами. Малые молекулы могут быть использованы в качестве исследовательских инструментов для изучения биологических функций , а также в качестве лидеров в разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут ингибировать определенную функцию белка или нарушать белок-белковые взаимодействия . [2]
Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени . Малые молекулы могут выполнять множество биологических функций или применений, служа сигнальными молекулами для клеток, лекарствами в медицине , пестицидами в сельском хозяйстве и во многих других целях. Эти соединения могут быть природными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут оказывать благотворное воздействие на заболевание (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).
Верхний предел молекулярной массы небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны и достигать внутриклеточных участков действия. [1] [3] Это ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности, поскольку оно обеспечивает трансклеточный транспорт через эпителиальные клетки кишечника. Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и метаболизмом при первом прохождении от умеренного до низкого . Несколько более низкое пороговое значение молекулярной массы, составляющее 500 дальтон (как часть « правила пяти »), было рекомендовано для кандидатов на пероральные низкомолекулярные препараты на основании наблюдения, что показатели клинического истощения значительно снижаются, если молекулярная масса поддерживается ниже этого предела. [4] [5]
Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут представлять собой белки (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разрушаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникнуть через клеточные мембраны . Малые молекулы абсорбируются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если их назначают в виде пролекарств . Одним из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) по сравнению с «крупномолекулярными» биологическими препаратами является то, что многие малые молекулы можно принимать перорально, тогда как биологические препараты обычно требуют инъекций или другого парентерального введения. [6] Маломолекулярные лекарства также обычно проще в производстве и дешевле для покупателя. Обратной стороной является то, что не все мишени поддаются модификации с помощью низкомолекулярных препаратов; бактерии и рак часто устойчивы к их воздействию. [7]
Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят низкомолекулярные вторичные метаболиты , также известные как натуральные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве исследовательских инструментов и средств для открытия новых лекарств. [8] Примеры вторичных метаболитов включают:
Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но могут также ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или аллостерическим сайтом .
Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат-13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу C , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. [10] Также существует интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , примеры включают ренчнолол (молекула в форме гаечного ключа). [11]
Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез [12] или интерферометрия двойной поляризации, для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых индуцированных конформационных изменений .
Маломолекулярная антигеномная терапия , или SMAT, относится к технологии биозащиты , которая нацелена на сигнатуры ДНК , обнаруженные во многих боевых биологических агентах. SMAT — это новые препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальное, противовирусное и противомалярийное действие в единый терапевтический препарат, обеспечивающий значительную экономию и логистические преимущества для врачей и военных. [13]
Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
Таблица 5.13: Способ применения: Малые молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.