stringtranslate.com

Малая молекула

В молекулярной биологии и фармакологии малая молекула или микромолекула представляет собой низкомолекулярное (< 1000 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс , с размером порядка 1 нм . Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы; термины эквивалентны в литературе. Более крупные структуры , такие как нуклеиновые кислоты и белки , а также многие полисахариды , не являются маленькими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются малыми молекулами. Малые молекулы могут быть использованы в качестве исследовательских инструментов для изучения биологических функций , а также в качестве лидеров в разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут ингибировать определенную функцию белка или нарушать белок-белковые взаимодействия . [2]

Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени . Малые молекулы могут выполнять множество биологических функций или применений, служа сигнальными молекулами для клеток, лекарствами в медицине , пестицидами в сельском хозяйстве и во многих других целях. Эти соединения могут быть природными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут оказывать благотворное воздействие на заболевание (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).

Отсечение молекулярной массы

Верхний предел молекулярной массы небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны и достигать внутриклеточных участков действия. [1] [3] Это ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности, поскольку оно обеспечивает трансклеточный транспорт через эпителиальные клетки кишечника. Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и метаболизмом при первом прохождении от умеренного до низкого . Несколько более низкое пороговое значение молекулярной массы, составляющее 500 дальтон (как часть « правила пяти »), было рекомендовано для кандидатов на пероральные низкомолекулярные препараты на основании наблюдения, что показатели клинического истощения значительно снижаются, если молекулярная масса поддерживается ниже этого предела. [4] [5]

Наркотики

Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут представлять собой белки (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разрушаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникнуть через клеточные мембраны . Малые молекулы абсорбируются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если их назначают в виде пролекарств . Одним из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) по сравнению с «крупномолекулярными» биологическими препаратами является то, что многие малые молекулы можно принимать перорально, тогда как биологические препараты обычно требуют инъекций или другого парентерального введения. [6] Маломолекулярные лекарства также обычно проще в производстве и дешевле для покупателя. Обратной стороной является то, что не все мишени поддаются модификации с помощью низкомолекулярных препаратов; бактерии и рак часто устойчивы к их воздействию. [7]

Вторичные метаболиты

Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят низкомолекулярные вторичные метаболиты , также известные как натуральные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве исследовательских инструментов и средств для открытия новых лекарств. [8] Примеры вторичных метаболитов включают:

Инструменты исследования

Пример клеточной культуры: небольшая молекула как инструмент вместо белка. В клеточной культуре для получения линии поджелудочной железы из мезодермальных стволовых клеток сигнальный путь ретиноевой кислоты должен быть активирован, в то время как путь звукового ежа ингибирован, что можно сделать путем добавления в среду антител против shh , белка, взаимодействующего с Hedgehog , или циклопамина , где первые две молекулы представляют собой белки, а последняя — небольшую молекулу. [9]

Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но могут также ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или аллостерическим сайтом .

Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат-13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу C , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. [10] Также существует интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , примеры включают ренчнолол (молекула в форме гаечного ключа). [11]

Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез [12] или интерферометрия двойной поляризации, для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых индуцированных конформационных изменений .

Антигеномная терапия

Маломолекулярная антигеномная терапия , или SMAT, относится к технологии биозащиты , которая нацелена на сигнатуры ДНК , обнаруженные во многих боевых биологических агентах. SMAT — это новые препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальное, противовирусное и противомалярийное действие в единый терапевтический препарат, обеспечивающий значительную экономию и логистические преимущества для врачей и военных. [13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Macielag MJ (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность». В Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . Спрингер. стр. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1. Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
  2. ^ Аркин М.Р., Уэллс Дж.А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к мечте». Nature Reviews Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. дои : 10.1038/nrd1343. PMID  15060526. S2CID  13879559.
  3. ^ Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Дж. Мед. Хим . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n. ПМИД  12036371. 
  4. ^ Липински, Калифорния (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ПМИД  24981612.
  5. ^ Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  6. ^ Саманен Дж (2013). «Глава 5.2 Чем СМД отличаются от биомолекулярных препаратов?». Ганелин Ч.Р., Джефферис Р., Робертс С.М. (ред.). Введение в исследования и разработки биологических и низкомолекулярных лекарств: теория и тематические исследования (под ред. Kindle). Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 161–203. дои : 10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4. ISBN 978-0-12-397176-0. Таблица 5.13: Способ применения: Малые молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.
  7. ^ Нго, Хай X.; Гарно-Цодикова, Сильви (23 апреля 2018 г.). «Какие лекарства будущего?». МедХимКомм . 9 (5): 757–758. дои : 10.1039/c8md90019a. ISSN  2040-2503. ПМК 6072476 . ПМИД  30108965. 
  8. ^ Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования по химии натуральных продуктов . Том. 36. Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9.
  9. ^ Мфопу Дж.К., Де Гроот В., Сюй X, Хаймберг Х., Боувенс Л. (май 2007 г.). «Sonic hedgehog и другие растворимые факторы дифференцировки эмбриоидных тел подавляют развитие поджелудочной железы». Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . PMID  17272496. S2CID  32726998.
  10. ^ Voet JG, Voet D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: Дж. Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-58651-7.
  11. ^ Ко JT, Чжэн Дж (сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции». АКС хим. Биол . 2 (9): 599–601. дои : 10.1021/cb700183s . ПМИД  17894442.
  12. ^ Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, ​​Duhr S (2010). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Нат Коммун . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W. дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД  20981028.
  13. ^ Левин Д.С. (2003). «Обновление компании биозащиты». Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 г.

Внешние ссылки