stringtranslate.com

Ниша стволовых клеток

Ниша стволовых клеток относится к микросреде в определенном анатомическом месте, где находятся стволовые клетки , которая взаимодействует со стволовыми клетками для регулирования судьбы клеток. [1] Слово «ниша» может относиться к микросреде стволовых клеток in vivo или in vitro . Во время эмбрионального развития различные факторы ниши действуют на эмбриональные стволовые клетки, изменяя экспрессию генов и вызывая их пролиферацию или дифференциацию для развития плода. В организме человека ниши стволовых клеток поддерживают взрослые стволовые клетки в состоянии покоя, но после повреждения ткани окружающая микросреда активно сигнализирует стволовым клеткам о необходимости способствовать либо самообновлению, либо дифференциации для формирования новых тканей. Для регулирования характеристик стволовых клеток в нише важны несколько факторов: межклеточные взаимодействия между стволовыми клетками, а также взаимодействия между стволовыми клетками и соседними дифференцированными клетками, взаимодействия между стволовыми клетками и молекулами адгезии, компоненты внеклеточного матрикса, напряжение кислорода, факторы роста, цитокины и физико-химическая природа окружающей среды, включая pH, ионную силу (например, концентрацию Ca 2+ ) и метаболиты, такие как АТФ . [2] Стволовые клетки и ниша могут индуцировать друг друга во время развития и взаимно сигнализировать друг другу, чтобы поддерживать друг друга во взрослом возрасте.

Ученые изучают различные компоненты ниши и пытаются воспроизвести условия ниши in vivo in vitro . [2] Это связано с тем, что для регенеративной терапии необходимо контролировать пролиферацию и дифференциацию клеток в колбах или планшетах, чтобы производить достаточное количество клеток нужного типа до их повторного введения пациенту для терапии.

Человеческие эмбриональные стволовые клетки часто выращиваются в среде, содержащей фибротастический фактор роста-2, дополненной сывороткой плода быка. Они выращиваются на питающем слое клеток, который, как полагают, поддерживает сохранение плюрипотентных характеристик эмбриональных стволовых клеток. Однако даже эти условия могут не полностью имитировать условия ниши in vivo .

Взрослые стволовые клетки остаются в недифференцированном состоянии на протяжении всей взрослой жизни. Однако, когда их культивируют in vitro , они часто подвергаются процессу «старения», в ходе которого их морфология изменяется, а пролиферативная способность снижается. Считается, что необходимо улучшить правильные условия культивирования взрослых стволовых клеток, чтобы взрослые стволовые клетки могли сохранять свою стволовость с течением времени. [ необходима цитата ]

Обзор Nature Insight определяет нишу следующим образом:

«Популяции стволовых клеток устанавливаются в «нишах» — определенных анатомических местах, которые регулируют их участие в формировании, поддержании и восстановлении тканей. Ниша спасает стволовые клетки от истощения, одновременно защищая хозяина от чрезмерной пролиферации стволовых клеток. Она представляет собой базовую единицу физиологии ткани, интегрируя сигналы, которые опосредуют сбалансированный ответ стволовых клеток на потребности организмов. Однако ниша может также вызывать патологии, навязывая аномальную функцию стволовым клеткам или другим мишеням. Взаимодействие между стволовыми клетками и их нишей создает динамическую систему, необходимую для поддержания тканей и для окончательного дизайна терапии стволовыми клетками... Простого расположения стволовых клеток недостаточно для определения ниши. Ниша должна иметь как анатомические, так и функциональные измерения». [3]

История

Хотя концепция ниши стволовых клеток преобладала у позвоночных, первая характеристика ниши стволовых клеток in vivo была разработана в ходе изучения зародышевого развития дрозофилы . [ необходима цитата ]

Архитектура ниши стволовых клеток

С помощью непрерывной интравитальной визуализации у мышей исследователи смогли изучить структуру ниши стволовых клеток и получить судьбу отдельных стволовых клеток (SC) и их потомства с течением времени in vivo. В частности, в кишечной крипте [4] были идентифицированы две отдельные группы SC: «пограничные стволовые клетки», расположенные в верхней части ниши на границе с транзитными усиливающими клетками (TA), и «центральные стволовые клетки», расположенные в основании крипты. Пролиферативный потенциал двух групп был неравным и коррелировал с расположением клеток (центральным или пограничным). Было также показано, что два отсека SC действовали согласованно, поддерживая постоянную популяцию клеток и устойчивый клеточный оборот. Подобная зависимость потенциала самообновления от близости к границе ниши была зарегистрирована в контексте волосяного фолликула в исследовании с живой визуализацией in vivo. [5]

Эта двухкомпартментная структура ниши стволовых клеток была математически смоделирована для получения оптимальной архитектуры, которая приводит к максимальной задержке в производстве мутантов с двойным попаданием. [6] Они обнаружили, что двухкомпартментная архитектура SC минимизирует скорость производства мутантов с двойным попаданием по сравнению с моделью с одним компартментом SC. Более того, минимальная вероятность генерации мутантов с двойным попаданием соответствует чисто симметричному делению SC с большой скоростью пролиферации пограничных стволовых клеток вместе с небольшой, но ненулевой скоростью пролиферации центральных стволовых клеток. [ необходима цитата ]

Ниши стволовых клеток, в которых постоянно делятся клетки, например, те, что расположены у основания кишечной железы , поддерживаются в небольшом размере популяции. Это представляет собой проблему для поддержания многоклеточных тканей, поскольку небольшие популяции бесполо делящихся особей будут накапливать вредные мутации посредством генетического дрейфа и поддаваться мутационному расплавлению . [7] Математическое моделирование кишечной железы показывает, что небольшой размер популяции в нише стволовых клеток сводит к минимуму вероятность возникновения канцерогенеза в любом месте за счет постепенного накопления вредных мутаций на протяжении всей жизни организма — процесса, который способствует деградации тканей и старению . [8] Таким образом, размер популяции ниши стволовых клеток представляет собой эволюционный компромисс между вероятностью образования рака и скоростью старения.

Примеры

Зародышевая линия

Зародышевые стволовые клетки (GSC) находятся в организмах, которые непрерывно производят сперму и яйцеклетки, пока они не станут стерильными. Эти специализированные стволовые клетки находятся в нише GSC, начальном месте производства гамет, которое состоит из GSC, соматических стволовых клеток и других соматических клеток. В частности, ниша GSC хорошо изучена в генетическом модельном организме Drosophila melanogaster и обеспечила обширное понимание молекулярной основы регуляции стволовых клеток. [ необходима цитата ]

на рисунке показан кончик ткани с помеченными клетками
Ниша GSC в гермарии "Drosophila melanogaster"

Ниша GSC вДрозофилаяичники

У Drosophila melanogaster ниша GSC находится в самой передней области каждой овариолы , известной как гермарий. Ниша GSC состоит из необходимых соматических клеток — терминальных филаментных клеток, клеток-крышек, эскортных клеток и других стволовых клеток, которые функционируют для поддержания GSC. [9] Ниша GSC в среднем содержит 2–3 GSC, которые напрямую прикреплены к соматическим клеткам-крышкам и стволовым клеткам-эскортам, которые посылают сигналы поддержания непосредственно в GSC. [10] GSC легко идентифицируются с помощью гистологического окрашивания против белка vasa (для идентификации зародышевых клеток) и белка 1B1 (для определения структур клеток и структуры фьюсомы , специфичной для зародышевой линии ). Их физическое прикрепление к клеткам-крышкам необходимо для их поддержания и активности. [10] GSC будет делиться асимметрично, чтобы произвести один дочерний цистобласт, который затем проходит 4 раунда неполного митоза по мере продвижения вниз по овариоле (через процесс оогенеза ), в конечном итоге появляясь в качестве зрелой яйцеклеточной камеры; фьюсома, обнаруженная в GSC, функционирует в образовании кисты и может регулировать асимметричные клеточные деления GSC. [11] Благодаря обилию генетических инструментов, доступных для использования в Drosophila melanogaster , и простоте обнаружения GSC с помощью гистологического окрашивания, исследователи обнаружили несколько молекулярных путей, контролирующих поддержание и активность GSC. [12] [13]

Молекулярные механизмы поддержания и активности GSC

Местные сигналы

Лиганды костного морфогенетического белка (BMP) Decapentaplegic (Dpp) и лиганд Glass-bottom-boat (Gbb) напрямую передаются в GSC и необходимы для поддержания и самообновления GSC. [14] Сигнализация BMP в нише функционирует для прямого подавления экспрессии Bag-of-Marbles ( Bam ) в GSC, которая активируется в развивающихся цистобластных клетках. [15] Потеря функции dpp в нише приводит к дерепрессии Bam в GSC, что приводит к быстрой дифференциации GSC. [10] Наряду с сигнализацией BMP, клетки cap также передают сигналы другим молекулам в GSC: Yb и Piwi . Обе эти молекулы требуются GSC неавтономно для пролиферации - piwi также требуется автономно в GSC для пролиферации. [16] В гермарии сигнализация BMP имеет ближний эффект, поэтому физическое присоединение GSC к покрывающим клеткам важно для поддержания и активности. [ необходима цитата ]

Физическое присоединение GSC к клеткам крышки

GSC физически прикреплены к клеткам крышки с помощью адгезивных соединений Drosophila E-cadherin (DE-cadherin), и если это физическое присоединение потеряно, GSC будут дифференцироваться и терять свою идентичность как стволовые клетки. [10] Ген, кодирующий DE-cadherin, shotgun ( shg ), и ген, кодирующий ортолог бета-катенина, armadillo , контролируют это физическое присоединение. [17] Молекула GTPase, rab11, участвует в клеточном транспорте DE-кадгеринов. Выключение rab11 в GSC приводит к отсоединению GSC от клеток крышки и преждевременной дифференциации GSC. [18] Кроме того, для дифференциации зародышевых клеток требуется нулевой рост популяции ( zpg ), кодирующий щелевой контакт , специфичный для зародышевой линии . [19]

Системные сигналы, регулирующие GSC

Диета и инсулиноподобный сигнал напрямую контролируют пролиферацию GSC в Drosophila melanogaster . Повышение уровня инсулиноподобного пептида Drosophila (DILP) через диету приводит к увеличению пролиферации GSC. [20] Повышение регуляции DILP в старых GSC и их нише приводит к увеличению поддержания и пролиферации. [21] Также было показано, что DILP регулируют количество клеток крышки и регулируют физическое прикрепление GSC к клеткам крышки. [21]

Механизмы обновления

Существует два возможных механизма обновления стволовых клеток: симметричное деление GSC или дедифференциация цистобластов. Обычно GSC делятся асимметрично, чтобы произвести один дочерний цистобласт, но было высказано предположение, что симметричное деление может привести к тому, что две дочерние клетки останутся GSC. [22] [23] Если GSC удаляются, чтобы создать пустую нишу, а колпачковые клетки все еще присутствуют и посылают сигналы поддержания, дифференцированные цистобласты могут быть привлечены в нишу и дедифференцироваться в функциональные GSC. [24]

Старение стволовых клеток

По мере того как самка Drosophila стареет, ниша стволовых клеток претерпевает возрастную потерю присутствия и активности GSC. Считается, что эти потери частично вызваны деградацией важных сигнальных факторов из ниши, которая поддерживает GSC и их активность. Прогрессирующее снижение активности GSC способствует наблюдаемому снижению плодовитости Drosophila melanogaster в старости; это снижение активности GSC может быть частично связано со снижением активности сигнальных путей в нише GSC. [25] [26] Было обнаружено, что происходит снижение сигнализации Dpp и Gbb с возрастом. В дополнение к снижению активности сигнальных путей ниши, GSC стареют клеточно-автономно. В дополнение к изучению снижения сигналов, исходящих из ниши, GSC стареют внутренне; наблюдается возрастное снижение адгезии GSC к клеткам колпачка и накопление активных форм кислорода (ROS), что приводит к повреждению клеток, что способствует старению GSC. Наблюдается уменьшение количества клеток крышки и физического прикрепления GSC к клеткам крышки в процессе старения. Shg экспрессируется на значительно более низких уровнях в старой нише GSC по сравнению с молодой. [26]

Ниша GSC вДрозофилаяички

У самцов Drosophila melanogaster есть два яичка — длинные, трубчатые, спиральные структуры — и на самом переднем конце каждого находится ниша GSC. Ниша GSC яичек построена вокруг популяции немитотических клеток-концентраторов (также известных как клетки ниши), к которым прикрепляются две популяции стволовых клеток: GSC и соматические стволовые клетки (SSC, также известные как стволовые клетки соматической кисты/стволовые клетки кисты). Каждая GSC окружена парой SSC, хотя каждый тип стволовых клеток все еще находится в контакте с клетками-концентраторами. Таким образом, ниша стволовых клеток состоит из этих трех типов клеток, поскольку не только клетки-концентраторы регулируют поведение GSC и SSC, но и стволовые клетки также регулируют активность друг друга. Ниша GSC яичек Drosophila оказалась ценной модельной системой для изучения широкого спектра клеточных процессов и сигнальных путей. [27]

За пределами ниши GSC яичек

Процесс сперматогенеза начинается, когда GSC делятся асимметрично, образуя GSC, который поддерживает контакт с хабом, и гониальный бласт, который выходит из ниши. SSC делятся со своим партнером GSC, и их немитотическое потомство, соматические цистные клетки (SCC, также известные как цистные клетки), окружают гониальный бласт. Затем гониальный бласт проходит четыре раунда синхронных транзитно-амплифицирующих делений с неполным цитокинезом, образуя шестнадцатиклеточную сперматогониальную кисту. Затем эта сперматогониальная киста дифференцируется и вырастает в сперматоцит, который в конечном итоге претерпит мейоз и произведет сперму. [27]

Молекулярная сигнализация в нише GSC яичек

Два основных молекулярных сигнальных пути, регулирующих поведение стволовых клеток в нише GSC яичек, — это сигнальные пути Jak-STAT и BMP. Сигнализация Jak-STAT возникает в клетках-концентраторах, где лиганд Upd секретируется в GSC и SSC. [28] [29] Это приводит к активации STAT Drosophila , Stat92E, фактора транскрипции, который влияет на адгезию GSC к клеткам-концентраторам, [30] и самообновление SSC через Zfh-1. [31] Сигнализация Jak-STAT также влияет на активацию сигнализации BMP через лиганды Dpp и Gbb. Эти лиганды секретируются в GSC из SSC и клеток-концентраторов, активируют сигнализацию BMP и подавляют экспрессию Bam, фактора дифференциации. [32] За пределами ниши гониобласты больше не получают лиганды BMP и могут свободно начинать свою программу дифференциации. Другие важные сигнальные пути включают MAPK и Hedgehog, которые регулируют зародышевую герминативную герминацию [33] и самообновление соматических клеток [34] соответственно.

Ниша GSC в яичках мышей

Ниша GSC мышей у самцов, также называемая нишей сперматогониальных стволовых клеток (SSC), расположена в базальной области семенных канальцев в яичках. Семенной эпителий состоит из клеток Сертоли, которые находятся в контакте с базальной мембраной канальцев, которая отделяет клетки Сертоли от интерстициальной ткани ниже. Эта интерстициальная ткань включает клетки Лейдига, макрофаги, мезенхимальные клетки, капиллярные сети и нервы. [35]

Во время развития первичные половые клетки мигрируют в семенные канальцы и вниз к базальной мембране, оставаясь прикрепленными к клеткам Сертоли, где они впоследствии дифференцируются в SSC, также называемые A-одиночными сперматогониями. [35] [36] Эти SSC могут либо самообновляться, либо дифференцироваться в сперматозоиды при пролиферации A-одиночных в A-спаренные сперматогонии. Две клетки A-спаренных сперматогоний остаются прикрепленными межклеточными мостиками и впоследствии делятся на A-выровненные сперматогонии, которые состоят из 4–16 соединенных клеток. Затем A-выровненные сперматогонии подвергаются мейозу I для образования сперматоцитов и мейозу II для образования сперматид, которые созревают в сперматозоиды. [37] [38] Эта дифференциация происходит вдоль продольной оси клеток Сертоли, от базальной мембраны до апикального просвета семенных канальцев. Однако клетки Сертоли образуют плотные соединения, которые отделяют SSC и сперматогонии, контактирующие с базальной мембраной, от сперматоцитов и сперматид, создавая базальный и адлюминальный отсеки, в которых дифференцирующиеся сперматоциты должны пересекать плотные соединения. [35] [39] Эти плотные соединения образуют гематотестикулярный барьер (ГТБ) и, как предполагается, играют роль в изоляции дифференцированных клеток в адлюминальном отсеке от секретируемых факторов интерстициальной тканью и сосудистой сетью, соседствующими с базальным отсеком. [35]

Молекулярные механизмы поддержания и активности SSC

Физические сигналы

Базальная мембрана семенного канальца представляет собой модифицированную форму внеклеточного матрикса, состоящего из фибронектина, коллагенов и ламинина. [35] β1-интегрин экспрессируется на поверхности SSC и участвует в их адгезии к ламининовому компоненту базальной мембраны, хотя другие молекулы адгезии, вероятно, также участвуют в прикреплении SSC к базальной мембране. [40] Было показано, что экспрессия E-кадгерина на SSC ​​у мышей, в отличие от Drosophila , не является обязательной, поскольку трансплантация культивируемых SSC, лишенных E-кадгерина, способна колонизировать семенные канальцы хозяина и подвергаться сперматогенезу. [41] Кроме того, гематотестикулярный барьер обеспечивает архитектурную поддержку и состоит из компонентов плотных соединений, таких как окклюдины, клаудины и зоналы окклюденс (ZO), которые демонстрируют динамическую экспрессию во время сперматогенеза. [42] Например, было показано, что клаудин 11 является необходимым компонентом этих плотных контактов, поскольку у мышей, у которых отсутствует этот ген, наблюдается дефектный гематотестикулярный барьер, и они не производят зрелые сперматозоиды. [40]

Молекулярные сигналы, регулирующие обновление SSC

Известно, что GDNF (нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток) стимулирует самообновление SSC и секретируется клетками Сертоли под влиянием гонадотропина ФСГ. GDNF является родственным членом суперсемейства факторов роста TGFβ, и при его сверхэкспрессии у мышей наблюдалось увеличение недифференцированных сперматогоний, что приводило к образованию опухолей зародыша. [35] [40] В подтверждение его роли как фактора обновления, гетерозиготные самцы мышей с нокаутом GDNF демонстрируют снижение сперматогенеза, что в конечном итоге приводит к бесплодию. [40] Кроме того, было показано, что добавление GDNF увеличивает экспансию SSC у мышей в культуре. Однако рецептор GDNF c-RET и корецептор GFRa1 экспрессируются не только на SSC, но также на Apaired и Aaligned, что показывает, что GDNF является фактором обновления для Asingle to Aaligned в целом, а не специфичным для популяции Asingle SSC. FGF2 (фактор роста фибробластов −2), секретируемый клетками Сертоли, также, как было показано, влияет на обновление SSC и недифференцированных сперматогоний аналогично GDNF. [35]

Хотя клетки Сертоли, по-видимому, играют важную роль в обновлении, они экспрессируют рецепторы для тестостерона, который секретируется клетками Лейдига, тогда как зародышевые клетки не содержат этого рецептора, что указывает на важную роль клеток Лейдига выше по течению в опосредовании обновления. Клетки Лейдига также продуцируют CSF 1 (колониестимулирующий фактор −1), для которого SSC сильно экспрессируют рецептор CSF1R. [37] Когда CSF 1 был добавлен в культуру с GDNF и FGF2, дальнейшего увеличения пролиферации не наблюдалось, однако, чем дольше зародышевые клетки оставались в культуре с CSF-1, тем больше плотность SSC наблюдалась, когда эти зародышевые клетки были трансплантированы в семенные канальцы хозяина. Это показало, что CSF 1 является специфическим фактором обновления, который склоняет SSC в сторону обновления по сравнению с дифференциацией, а не влияет на пролиферацию SSC и сперматогоний. Было также показано, что GDNF, FGF 2 и CSF 1 влияют на самообновление стволовых клеток в других тканях млекопитающих. [35]

Plzf (промиелоцитарный лейкоз цинковый палец) также участвует в регуляции самообновления SSC и экспрессируется Asingle, Apaired и Aaligned сперматогониями. Plzf напрямую ингибирует транскрипцию рецептора c-kit в этих ранних сперматогониях. Однако его отсутствие в поздних сперматогониях допускает экспрессию c-kit, которая впоследствии активируется его лигандом SCF (фактор стволовых клеток), секретируемым клетками Сертоли, что приводит к дальнейшей дифференциации. Кроме того, было показано, что добавление BMP4 и Activin-A снижает самообновление SSC в культуре и увеличивает дифференциацию стволовых клеток, при этом BMP4, как было показано, увеличивает экспрессию c-kit. [37]

Старение ниши SSC

Пролонгированный сперматогенез зависит от поддержания SSC, однако это поддержание снижается с возрастом и приводит к бесплодию. У мышей в возрасте от 12 до 14 месяцев наблюдается снижение веса яичек, снижение сперматогенеза и содержания SSC. Хотя стволовые клетки считаются имеющими потенциал для бесконечной репликации in vitro, факторы, предоставляемые нишей, имеют решающее значение in vivo. Действительно, серийная трансплантация SSC от самцов мышей разного возраста молодым мышам в возрасте 3 месяцев, у которых был удален эндогенный сперматогенез, использовалась для оценки содержания стволовых клеток, учитывая, что каждая стволовая клетка будет генерировать колонию сперматогенеза. [35] [43] Результаты этого эксперимента показали, что трансплантированные SSC могут поддерживаться намного дольше, чем их репликативная продолжительность жизни для их возраста. Кроме того, исследование также показало, что SSC от молодых фертильных мышей не могут поддерживаться или подвергаться сперматогенезу при трансплантации в яички старых бесплодных мышей. В совокупности эти результаты указывают на ухудшение состояния ниши SSC с возрастом, а не на потерю внутренних факторов в SSC. [43]

Ниши стволовых клеток взрослых позвоночных

Ниша гемопоэтических стволовых клеток

Ниша гемопоэтических стволовых клеток позвоночных в костном мозге образована клетками субэндостальных остеобластов, синусоидальными эндотелиальными клетками и стромальными клетками костного мозга (иногда также называемыми ретикулярными), которые включают смесь фибробластоидных , моноцитарных и адипоцитарных клеток (которые составляют жировую ткань костного мозга ). [1]

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула является одной из наиболее тщательно изученных ниш благодаря ее относительной доступности и роли в таких важных заболеваниях, как меланома . Было показано, что область выпуклости на стыке мышцы, поднимающей пили , с оболочкой волосяного фолликула содержит стволовые клетки кожи, которые могут вносить вклад во все эпителиальные слои кожи. Эти клетки поддерживаются сигнализацией совместно с клетками ниши — сигналы включают паракринные (например, звуковой еж ), аутокринные и юкстакринные сигналы. [44] Область выпуклости волосяного фолликула полагается на эти сигналы для поддержания стволовости клеток. Картирование судьбы или отслеживание клеточной линии показало, что потомство стволовых клеток, положительных по кератину 15, участвует во всех эпителиальных линиях. [45] Фолликул подвергается циклической регенерации, при которой эти стволовые клетки мигрируют в различные регионы и дифференцируются в соответствующий тип эпителиальных клеток. Некоторые важные сигналы в нише стволовых клеток волосяного фолликула, продуцируемые мезенхимальным дермальным сосочком или выпуклостью, включают лиганды BMP, TGF-β и фактора роста фибробластов (FGF) и ингибиторы Wnt. [46] В то время как сигнальные пути Wnt и β-катенин важны для поддержания стволовых клеток, [47] чрезмерная экспрессия β-катенина в волосяных фолликулах вызывает неправильный рост волос. Следовательно, эти сигналы, такие как ингибиторы Wnt, продуцируемые окружающими клетками, важны для поддержания и облегчения ниши стволовых клеток. [48]

Ниша кишечных стволовых клеток

Кишечные органоиды использовались для изучения ниш кишечных стволовых клеток. Культура кишечных органоидов может использоваться для косвенной оценки эффекта манипуляции на стволовые клетки посредством оценки выживаемости и роста органоида. Исследования с использованием кишечных органоидов продемонстрировали, что выживаемость кишечных стволовых клеток улучшается за счет присутствия нейронов и фибробластов, [49] и посредством введения IL-22 . [50]

Ниша сердечно-сосудистых стволовых клеток

Ниши сердечно-сосудистых стволовых клеток можно найти в свободной стенке правого желудочка, предсердиях и выходных путях сердца. Они состоят из Isl1+/Flk1+ сердечных клеток-предшественников (CPC), которые локализуются в дискретных кластерах внутри ColIV и внеклеточного матрикса ламинина (ECM). ColI и фибронектин преимущественно обнаруживаются вне кластеров CPC в миокарде. Иммуногистохимическое окрашивание использовалось для демонстрации того, что дифференцирующиеся CPC, которые мигрируют от кластеров-предшественников в ColI и фибронектиновый ECM, окружающий нишу, подавляют Isl1, одновременно повышая регуляцию зрелых сердечных маркеров, таких как тропонин C. [51] В настоящее время ведутся споры о роли клеток Isl1+ в сердечно-сосудистой системе. В то время как основные публикации идентифицировали эти клетки как CPC и обнаружили очень большое их количество в мышином и человеческом сердце, недавние публикации обнаружили очень мало клеток Isl1+ в мышином фетальном сердце и приписали их локализацию синоатриальному узлу, [52] который известен как область, которая способствует сердечному ритму. Роль этих клеток и их ниша являются предметом интенсивных исследований и дискуссий. [ необходима цитата ]

Ниша нервных стволовых клеток

Ниши нейральных стволовых клеток делятся на две части: субэпендимальную зону (СЭЗ) и субгранулярную зону (СГЗ).

SEZ представляет собой тонкую область под слоем эпендимальных клеток, которая содержит три типа нейральных стволовых клеток: редко делящиеся нейральные стволовые клетки (NSC), быстро делящиеся транзитные усиливающиеся предшественники (TaP) и нейробласты (NB). Внеклеточный матрикс SEZ ( ECM ) имеет значительные различия в составе по сравнению с окружающими тканями. Недавно было описано, что клетки-предшественники, NSC, TaP и NB были прикреплены к структурам ECM, называемым Fractones . [53] Эти структуры богаты ламинином, коллагеном и протеогликанами гепарансульфата . [54] Другие молекулы ECM, такие как тенасцин-C, MMP и различные протеогликаны, также участвуют в нише нейральных стволовых клеток. [55]

Ниша раковых стволовых клеток

Раковая ткань морфологически неоднородна не только из-за разнообразия присутствующих типов клеток: эндотелиальных, фибробластных и различных иммунных клеток, но и сами раковые клетки не являются однородной популяцией. [ необходима цитата ]

В соответствии с иерархической моделью опухолей раковые стволовые клетки (CSC) поддерживаются биохимическими и физическими контекстными сигналами, исходящими из микроокружения, называемого нишей раковых стволовых клеток. [56] Ниша CSC очень похожа на нишу нормальных стволовых клеток ( эмбриональные стволовые клетки (ESC), взрослые стволовые клетки ASC) по функции (поддержание самообновления, недифференцированного состояния и способности к дифференциации) и по сигнальным путям (Activin/Noda, Akt/PTEN, JAK/STAT, PI3-K, TGF-β, Wnt и BMP). [57] Предполагается, что CSC возникают из аберрантной сигнализации микроокружения и участвуют не только в обеспечении сигналов выживания CSC, но и в метастазах путем индукции эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). [ необходима цитата ]

Гипоксия

Гипоксическое состояние в нишах стволовых клеток (ESC, ASC или CSC) необходимо для поддержания стволовых клеток в недифференцированном состоянии, а также для минимизации повреждения ДНК посредством окисления. Поддержание гипоксического состояния находится под контролем факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией (HIF). [58] HIF способствуют прогрессированию опухоли, выживанию клеток и метастазированию путем регуляции целевых генов, таких как VEGF, GLUT-1, ADAM-1, Oct4 и Notch. [57]

Гипоксия в нише ЦСК

Гипоксия играет важную роль в регуляции ниш стволовых клеток рака и ЭПТ посредством продвижения HIF. [59] Эти HIF помогают поддерживать ниши стволовых клеток рака, регулируя важные гены стволовости , такие как Oct4 , Nanog , SOX2 , Klf4 и cMyc . [60] [61] HIF также регулируют важные гены-супрессоры опухолей, такие как p53 , и гены, способствующие метастазированию . [62] [63] Хотя HIF повышают выживаемость клеток за счет снижения эффектов окислительного стресса , также было показано, что они снижают такие факторы, как RAD51 и H2AX, которые поддерживают геномную стабильность. [64] В гипоксическом состоянии происходит увеличение внутриклеточных активных форм кислорода (ROS), которые также способствуют выживанию CSC посредством реакции на стресс. [65] [66] ROS стабилизирует HIF-1α, который способствует протоонкогену Met , который управляет метастазами или мотогенным побегом в клетках меланомы . [67] Все эти факторы способствуют фенотипу раковых стволовых клеток, поэтому его часто называют нишей гипоксических стволовых клеток. Гипоксические среды часто встречаются в опухолях, где клетки делятся быстрее, чем может происходить ангиогенез . Важно изучать гипоксию как аспект рака, поскольку было показано, что гипоксические среды устойчивы к лучевой терапии . [68] Было показано, что облучение увеличивает количество HIF-1 . [69] Индукция EMT гипоксией, хотя взаимодействие между HIF-1α и ROS имеет решающее значение для метастазирования при таких видах рака, как меланома . Было обнаружено, что многие гены, связанные с меланомой, регулируются гипоксией, например, MXI1, FN1 и NME1. [70]

Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход — это морфогенетический процесс, обычно происходящий в эмбриогенезе, который «захватывается» раковыми стволовыми клетками, отсоединяясь от своего первичного места и мигрируя в другое. Распространение сопровождается обратным переходом, так называемым эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Этот процесс регулируется микроокружением CSC через те же сигнальные пути, что и в эмбриогенезе, с использованием факторов роста ( TGF-β , PDGF , EGF), цитокина IL-8 и компонентов внеклеточного матрикса. Было показано, что взаимодействие этих факторов роста через внутриклеточные сигнальные преобразователи, такие как β-катенин, индуцирует метастатический потенциал. [71] [72] Характерной чертой ЭПТ является потеря эпителиальных маркеров (E-кадгерин, цитокератины, клаудин, окклюзия, десмоглеин, десмоколин) и увеличение мезенхимальных маркеров (N-кадгерин, виментин, фибронектин). [73]

Также существует определенная степень сходства в хоуминг-мобилизации нормальных стволовых клеток и метастазировании-инвазии раковых стволовых клеток. Важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), основные ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, например, матриксные металлопротеиназы-2 и -9 индуцируются к экспрессии и секреции стромальными клетками во время метастазирования рака толстой кишки посредством прямого контакта или паракринной регуляции. Следующая разделяющая молекула - фактор, полученный из стромальных клеток-1 (SDF-1). [73] [74]

Воспаление

ЭМП и прогрессирование рака также могут быть вызваны хроническим воспалением . Главные роли играют молекулы (IL-6, IL-8, TNF-α, NFκB, TGF-β, HIF-1α), которые могут регулировать оба процесса посредством регуляции нисходящей сигнализации, которая перекрывается между ЭМП и воспалением. [57] Нижестоящие пути, участвующие в регуляции CSC, — это Wnt, SHH, Notch, TGF-β, RTKs-EGF, FGF, IGF, HGF.

NFκB регулирует ЭПТ, миграцию и инвазию CSC через Slug, Snail и Twist. Активация NFκB приводит к увеличению не только продукции IL-6, TNF-α и SDF-1, но и доставки факторов роста.

Источником продукции цитокинов являются лимфоциты (ФНО-α), мезенхимальные стволовые клетки (SDF-1, IL-6, IL8).

Интерлейкин 6 опосредует активацию STAT3. Высокий уровень STAT3 был описан в изолированных CSC из печени, костей, шейки матки и рака мозга. Ингибирование STAT3 приводит к резкому снижению их образования. Обычно IL-6 способствует выживанию местных стволовых клеток и, таким образом, способствует возникновению опухолей. [57]

SDF-1α, секретируемый мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), играет важную роль в возвращении и поддержании гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в нише костного мозга, а также в возвращении и распространении ОСК. [74]

Ангиогенез

Гипоксия является основным стимулятором ангиогенеза , а HIF-1α является основным медиатором. Ангиогенез, вызванный гипоксическими условиями, называется «ангиогенным переключателем». HIF-1 способствует экспрессии нескольких ангиогенных факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), плацентоподобного фактора роста (PLGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и эпидермального фактора роста. Но есть доказательства того, что экспрессия ангиогенных агентов раковыми клетками также может быть независимой от HIF-1. Кажется, что существует важная роль белка Ras, и что внутриклеточные уровни кальция регулируют экспрессию ангиогенных генов в ответ на гипоксию. [73]

Ангиогенный переключатель подавляет белки-супрессоры ангиогенеза, такие как тромбоспондин, ангиостатин, эндостатин и тумстатин. Ангиогенез необходим для роста первичной опухоли. [ необходима цитата ]

Травма, вызванная

Во время травмы поддерживающие клетки способны активировать программу восстановления, повторяя аспекты развития в области повреждения. Эти области становятся допускающими для обновления, миграции и дифференциации стволовых клеток. Например, в ЦНС травма способна активировать программу развития в астроцитах, которая позволяет им экспрессировать молекулы, поддерживающие стволовые клетки, такие как хемокины, например SDF-1 [75], и морфогены, такие как Sonic hedgehog. [76]

Стратегии имитации внеклеточного матрикса для ниши стволовых клеток

Очевидно, что биофизико-химические характеристики ECM, такие как состав, форма, топография, жесткость и механическая прочность, могут контролировать поведение стволовых клеток. Эти факторы ECM одинаково важны, когда стволовые клетки выращиваются in vitro. При наличии выбора между взаимодействием нишевых клеток и стволовых клеток и взаимодействием ECM и стволовых клеток, имитация ECM предпочтительнее, поскольку ее можно точно контролировать с помощью методов изготовления каркасов, параметров обработки или модификаций после изготовления. Для имитации важно понимать естественные свойства ECM и их роль в процессах судьбы стволовых клеток. Были проведены различные исследования с участием различных типов каркасов, которые регулируют судьбу стволовых клеток путем имитации этих свойств ECM. [2] )

[77]

Ссылки

  1. ^ ab Birbrair A, Frenette PS (апрель 2016 г.). «Нишевая гетерогенность в костном мозге». Annals of the New York Academy of Sciences . 1370 (1): 82–96. Bibcode : 2016NYASA1370...82B. doi : 10.1111/nyas.13016. PMC  4938003. PMID  27015419.
  2. ^ abc Jhala D (2015). «Обзор стратегий имитации внеклеточного матрикса для ниши искусственных стволовых клеток». Polymer Reviews . 55 (4): 561–595. doi :10.1080/15583724.2015.1040552. S2CID  94588894.
  3. ^ Scadden DT (июнь 2006 г.). «Ниша стволовых клеток как сущность действия». Nature . 441 (7097): 1075–1079. Bibcode :2006Natur.441.1075S. doi :10.1038/nature04957. PMID  16810242. S2CID  4418385.
  4. ^ Ritsma L, Ellenbroek SI, Zomer A, Snippert HJ, de Sauvage FJ, Simons BD и др. (март 2014 г.). «Гомеостаз кишечных крипт, выявленный на уровне отдельных стволовых клеток с помощью in vivo визуализации в реальном времени». Nature . 507 (7492): 362–365. Bibcode :2014Natur.507..362R. doi :10.1038/nature12972. PMC 3964820 . PMID  24531760. 
  5. ^ Rompolas P, Mesa KR, Greco V (октябрь 2013 г.). «Пространственная организация в нише как детерминанта судьбы стволовых клеток». Nature . 502 (7472): 513–518. Bibcode :2013Natur.502..513R. doi :10.1038/nature12602. PMC 3895444 . PMID  24097351. 
  6. ^ Shahriyari L, Komarova NL (июль 2015). "Роль ниши двухкомпартментных стволовых клеток в задержке рака". Physical Biology . 12 (5): 055001. Bibcode : 2015PhBio..12e5001S. doi : 10.1088/1478-3975/12/5/055001. PMID  26228740. S2CID  7171931.
  7. ^ Cannataro VL, McKinley SA, St Mary CM (апрель 2016 г.). «Влияние размеров ниши малых стволовых клеток и распределение эффектов приспособленности новых мутаций при старении и опухолеобразовании». Evolutionary Applications . 9 (4): 565–582. Bibcode : 2016EvApp...9..565C. doi : 10.1111/eva.12361. PMC 4831459. PMID  27099622 . 
  8. ^ Cannataro VL, McKinley SA, St Mary CM (июль 2017 г.). «Эволюционный компромисс между размером ниши стволовых клеток, старением и опухолеобразованием». Evolutionary Applications . 10 (6): 590–602. Bibcode : 2017EvApp..10..590C. doi : 10.1111/eva.12476. PMC 5469181. PMID  28616066 . 
  9. ^ Ли Л, Се Т (2005). «Ниша стволовых клеток: структура и функция». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 21 : 605–631. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.012704.131525. PMID  16212509.
  10. ^ abcd Xie T, Spradling AC (октябрь 2000 г.). «Ниша, поддерживающая стволовые клетки зародышевой линии в яичнике дрозофилы». Science . 290 (5490): 328–330. Bibcode :2000Sci...290..328X. doi :10.1126/science.290.5490.328. PMID  11030649.
  11. ^ Lin H, Yue L, Spradling AC (апрель 1994 г.). «Фузома дрозофилы, органелла, специфичная для зародышевой линии, содержит белки мембранного скелета и функционирует при образовании цист». Development . 120 (4): 947–956. doi :10.1242/dev.120.4.947. PMID  7600970.
  12. ^ Ting, X., 2013. Контроль самообновления и дифференцировки стволовых клеток зародышевой линии в яичниках дрозофилы: согласованные действия сигналов ниши и внутренних факторов. Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology, 2(2), стр. 261-273.
  13. ^ Чжан, Х. и Цай, И., 2020. Пути передачи сигнала, регулирующие стволовые клетки зародышевой линии яичников дрозофилы. Текущее мнение в науке об насекомых, 37, стр. 1-7.
  14. ^ Song X, Wong MD, Kawase E, Xi R, Ding BC, McCarthy JJ, Xie T (март 2004 г.). «Сигналы Bmp из нишевых клеток напрямую подавляют транскрипцию гена, способствующего дифференциации, bag of balls, в стволовых клетках зародышевой линии в яичнике дрозофилы». Development . 131 (6): 1353–1364. doi : 10.1242/dev.01026 . PMID  14973291.
  15. ^ Chen D, McKearin D (октябрь 2003 г.). «Сигнализация Dpp напрямую подавляет транскрипцию bam для установления асимметричных делений стволовых клеток зародышевой линии». Current Biology . 13 (20): 1786–1791. Bibcode :2003CBio...13.1786C. doi : 10.1016/j.cub.2003.09.033 . PMID  14561403.
  16. ^ Cox DN, Chao A, Lin H (февраль 2000 г.). «piwi кодирует нуклеоплазматический фактор, активность которого модулирует количество и скорость деления стволовых клеток зародышевой линии». Development . 127 (3): 503–514. doi :10.1242/dev.127.3.503. PMID  10631171.
  17. ^ Song X, Zhu CH, Doan C, Xie T (июнь 2002 г.). «Стволовые клетки зародышевой линии, закрепленные адгезионными соединениями в нишах яичников дрозофилы». Science . 296 (5574): 1855–1857. Bibcode :2002Sci...296.1855S. doi :10.1126/science.1069871. PMID  12052957. S2CID  25830121.
  18. ^ Bogard N, Lan L, Xu J, Cohen RS (октябрь 2007 г.). «Rab11 поддерживает связи между стволовыми клетками зародышевой линии и нишевыми клетками в яичниках дрозофилы». Развитие . 134 (19): 3413–3418. doi : 10.1242/dev.008466 . PMID  17715175.
  19. ^ Gilboa L, Forbes A, Tazuke SI, Fuller MT, Lehmann R (декабрь 2003 г.). «Дифференциация стволовых клеток зародышевой линии у Drosophila требует щелевых контактов и осуществляется через промежуточное состояние». Development . 130 (26): 6625–6634. doi : 10.1242/dev.00853 . PMID  14660550.
  20. ^ Drummond-Barbosa D , Spradling AC (март 2001). «Стволовые клетки и их потомство реагируют на изменения питания во время оогенеза Drosophila». Developmental Biology . 231 (1): 265–278. doi : 10.1006/dbio.2000.0135 . PMID  11180967.
  21. ^ ab Hsu HJ, Drummond-Barbosa D (январь 2009 г.). «Уровни инсулина контролируют поддержание женских зародышевых стволовых клеток через нишу у Drosophila». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (4): 1117–1121. Bibcode : 2009PNAS..106.1117H. doi : 10.1073/pnas.0809144106 . PMC 2633547. PMID  19136634 . 
  22. ^ Margolis J, Spradling A (ноябрь 1995 г.). «Идентификация и поведение эпителиальных стволовых клеток в яичниках дрозофилы». Development . 121 (11): 3797–3807. doi :10.1242/dev.121.11.3797. PMID  8582289.
  23. ^ Xie T, Spradling AC (июль 1998 г.). «декапентаплегик необходим для поддержания и деления стволовых клеток зародышевой линии в яичниках дрозофилы». Cell . 94 (2): 251–260. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81424-5 . PMID  9695953.
  24. ^ Kai T, Spradling A (апрель 2003 г.). «Пустая ниша стволовых клеток дрозофилы реактивирует пролиферацию эктопических клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4633–4638. Bibcode : 2003PNAS..100.4633K. doi : 10.1073 /pnas.0830856100 . PMC 153607. PMID  12676994. 
  25. ^ Zhao R, Xuan Y, Li X, Xi R (июнь 2008 г.). «Возрастные изменения активности стволовых клеток зародышевой линии, активности сигнализации ниши и продукции яиц у дрозофилы». Aging Cell . 7 (3): 344–354. doi : 10.1111/j.1474-9726.2008.00379.x . PMID  18267001.
  26. ^ ab Pan L, Chen S, Weng C, Call G, Zhu D, Tang H и др. (октябрь 2007 г.). «Старение стволовых клеток контролируется как внутренне, так и внешне в яичнике дрозофилы». Cell Stem Cell . 1 (4): 458–469. doi : 10.1016/j.stem.2007.09.010 . PMID  18371381.
  27. ^ ab La Marca JE, Somers WG (2014). «Гонады дрозофилы: модели пролиферации стволовых клеток, самообновления и дифференциации». AIMS Genetics . 1 (1): 55–80. doi : 10.3934/genet.2014.1.55 .
  28. ^ Kiger AA, Jones DL, Schulz C, Rogers MB, Fuller MT (декабрь 2001 г.). «Самовозобновление стволовых клеток, определяемое активацией JAK-STAT в ответ на сигнал опорной клетки». Science . 294 (5551): 2542–2545. Bibcode :2001Sci...294.2542K. doi :10.1126/science.1066707. PMID  11752574. S2CID  206506814.
  29. ^ Тулина Н., Матунис Э. (декабрь 2001 г.). «Контроль самообновления стволовых клеток в сперматогенезе дрозофилы с помощью сигнализации JAK-STAT». Science . 294 (5551): 2546–2549. Bibcode :2001Sci...294.2546T. doi :10.1126/science.1066700. PMID  11752575. S2CID  43266825.
  30. ^ Leatherman JL, Dinardo S (август 2010). «Для самообновления зародышевой линии требуются стволовые клетки цисты, а stat регулирует адгезию ниши в семенниках Drosophila». Nature Cell Biology . 12 (8): 806–811. doi :10.1038/ncb2086. PMC 2917891 . PMID  20622868. 
  31. ^ Leatherman JL, Dinardo S (июль 2008 г.). «Zfh-1 контролирует самообновление соматических стволовых клеток в семенниках Drosophila и неавтономно влияет на самообновление стволовых клеток зародышевой линии». Cell Stem Cell . 3 (1): 44–54. doi :10.1016/j.stem.2008.05.001. PMC 2601693 . PMID  18593558. 
  32. ^ Кавасе Э., Вонг М. Д., Дин BC, Се Т. (март 2004 г.). «Сигнализация Gbb/Bmp необходима для поддержания стволовых клеток зародышевой линии и подавления транскрипции bam в семенниках дрозофилы». Развитие . 131 (6): 1365–1375. doi : 10.1242/dev.01025 . PMID  14973292.
  33. ^ Sarkar A, Parikh N, Hearn SA, Fuller MT, Tazuke SI, Schulz C (июль 2007 г.). «Антагонистические роли Rac и Rho в организации микросреды зародышевых клеток». Current Biology . 17 (14): 1253–1258. Bibcode :2007CBio...17.1253S. doi : 10.1016/j.cub.2007.06.048 . PMID  17629483.
  34. ^ Michel M, Kupinski AP, Raabe I, Bökel C (август 2012 г.). «Сигнализация Hh необходима для поддержания соматических стволовых клеток в нише яичек Drosophila». Development . 139 (15): 2663–2669. doi : 10.1242/dev.075242 . PMID  22745310.
  35. ^ abcdefghi Oatley JM, Brinster RL (апрель 2012 г.). «Нишевая единица стволовых клеток зародышевой линии в яичках млекопитающих». Physiological Reviews . 92 (2): 577–595. doi :10.1152/physrev.00025.2011. PMC 3970841 . PMID  22535892. 
  36. ^ Griswold MD, Oatley JM (январь 2013 г.). «Краткий обзор: определение характеристик сперматогенных стволовых клеток млекопитающих». Stem Cells . 31 (1): 8–11. doi :10.1002/stem.1253. PMC 5312674 . PMID  23074087. 
  37. ^ abc de Rooij DG (август 2009). «Ниша сперматогониальных стволовых клеток». Microscopy Research and Technique . 72 (8): 580–585. doi : 10.1002/jemt.20699 . PMID  19263493.
  38. ^ Bowles J, Koopman P (октябрь 2007 г.). «Ретиноевая кислота, мейоз и судьба зародышевых клеток у млекопитающих». Development . 134 (19): 3401–3411. doi : 10.1242/dev.001107 . PMID  17715177.
  39. ^ Hess RA, de Franca LR (2009). «Сперматогенез и цикл семенного эпителия». В Cheng CY (ред.). Молекулярные механизмы сперматогенеза . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 636. С. 1–15. doi :10.1007/978-0-387-09597-4_1. ISBN 978-0-387-09597-4. PMID  19856159.
  40. ^ abcd Канацу-Шинохара М, Шинохара Т (2013). «Самовозобновление и развитие сперматогониальных стволовых клеток». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 29 : 163–187. doi : 10.1146/annurev-cellbio-101512-122353. PMID  24099084.
  41. ^ Yoshida S (2011). "Система ниши стволовых клеток в сперматогенезе мышей". Стволовые клетки мужской зародышевой линии: потенциал развития и регенерации . Том 2011. С. 159–175. doi :10.1007/978-1-61737-973-4_8. ISBN 978-1-61737-972-7. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  42. ^ Чихара М, Оцука С, Ичи О, Хашимото Ю, Кон Ю (июль 2010 г.). «Молекулярная динамика компонентов гемато-тестикулярного барьера в процессе сперматогенеза мышей». Молекулярное воспроизводство и развитие . 77 (7): 630–639. дои : 10.1002/mrd.21200. PMID  20578065. S2CID  21630147.
  43. ^ ab Ryu BY, Orwig KE, Oatley JM, Avarbock MR, Brinster RL (июнь 2006 г.). «Влияние старения и микросреды ниши на самообновление сперматогониальных стволовых клеток». Stem Cells . 24 (6): 1505–1511. doi :10.1634/stemcells.2005-0580. PMC 5501308 . PMID  16456131. 
  44. ^ Aloni-Grinstein R, Shetzer Y, Kaufman T, Rotter V (август 2014 г.). "p53: барьер для образования стволовых клеток рака". FEBS Letters . 588 (16): 2580–2589. Bibcode : 2014FEBSL.588.2580A. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.011 . PMID  24560790.
  45. ^ Morris RJ, Liu Y, Marles L, Yang Z, Trempus C, Li S и др. (апрель 2004 г.). «Захват и профилирование стволовых клеток волосяного фолликула взрослого человека». Nature Biotechnology . 22 (4): 411–417. doi :10.1038/nbt950. PMID  15024388. S2CID  9257482.
  46. ^ Rompolas P, Greco V (2014). «Динамика стволовых клеток в нише волосяного фолликула». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 25–26: 34–42. doi :10.1016/j.semcdb.2013.12.005. PMC 3988239. PMID  24361866 . 
  47. ^ Хоссейни В., Калантари-Чарваде А., Хаджикарами М., Файязпур П., Рахбаргази Р., Тотончи М., Дараби М. (октябрь 2021 г.). «Малая молекула, модулирующая мононенасыщенные жирные кислоты и сигнализацию Wnt, обеспечивает поддержание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток против дифференцировки эндодермы». Stem Cell Research & Therapy . 12 (1): 550. doi : 10.1186/s13287-021-02617-x . PMC 8532309 . PMID  34674740. 
  48. ^ Deschene ER, Myung P, Rompolas P, Zito G, Sun TY, Taketo MM и др. (март 2014 г.). «Активация β-катенина регулирует рост тканей неавтономно в нише стволовых клеток волос». Science . 343 (6177): 1353–1356. Bibcode :2014Sci...343.1353D. doi :10.1126/science.1248373. PMC 4096864 . PMID  24653033. 
  49. ^ Pastuła A, Middelhoff M, Brandtner A, Tobiasch M, Höhl B, Nuber AH и др. (2016). «Трехмерная культура желудочно-кишечных органоидов в сочетании с нервами или фибробластами: метод характеристики ниши желудочно-кишечных стволовых клеток». Stem Cells International . 2016 : 3710836. doi : 10.1155/2016/3710836 . PMC 4677245. PMID  26697073 . 
  50. ^ Линдеманс С., Мертельсманн А., Дудаков Дж. А., Веларди Э., Хуа Г., О'Коннор М. и др. (2014). «Введение IL-22 защищает кишечные стволовые клетки от РТГП». Биология трансплантации крови и костного мозга . 20 (2): С53–С54. дои : 10.1016/j.bbmt.2013.12.056 .
  51. ^ Schenke-Layland K, Nsair A, Van Handel B, Angelis E, Gluck JM, Votteler M и др. (апрель 2011 г.). «Рекапитуляция ниши эмбриональных сердечно-сосудистых клеток-предшественников». Biomaterials . 32 (11): 2748–2756. doi :10.1016/j.biomaterials.2010.12.046. PMC 3414535 . PMID  21257198. 
  52. ^ Weinberger F, Mehrkens D, Friedrich FW, Stubbendorff M, Hua X, Müller JC и др. (май 2012 г.). «Локализация клеток, положительных по островку 1, в здоровом и инфарктном сердце взрослой мыши». Circulation Research . 110 (10): 1303–1310. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.259630. PMC 5559221. PMID  22427341 . 
  53. ^ Луо, Пифу; Моритани, Масаюки; Дессем, Дин (2001-07-02). «Афферентные пути веретена челюстной мышцы к двигательному ядру тройничного нерва у крысы». Журнал сравнительной неврологии . 435 (3): 341–353. doi :10.1002/cne.1034. ISSN  0021-9967. PMID  11406816. S2CID  36398505.
  54. ^ Мерсье, Фредерик (2016). «Fractones: внеклеточная матриксная ниша, контролирующая судьбу стволовых клеток и активность факторов роста в мозге в норме и патологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (24): 4661–4674. doi :10.1007/s00018-016-2314-y. ISSN  1420-682X. PMC 11108427. PMID 27475964.  S2CID 28119663  . 
  55. ^ "Микросреда нейронных стволовых клеток | StemBook". www.stembook.org . Получено 29.04.2022 .
  56. ^ ван де Столпе А (2013). «О происхождении и назначении раковых стволовых клеток: концептуальная оценка». Американский журнал исследований рака . 3 (1): 107–116. PMC 3555199. PMID  23359140 . 
  57. ^ abcd Cabarcas SM, Mathews LA, Farrar WL (ноябрь 2011 г.). «Ниша раковых стволовых клеток — куда деваются соседи?». International Journal of Cancer . 129 (10): 2315–2327. doi :10.1002/ijc.26312. PMC 6953416. PMID 21792897  . 
  58. ^ Borovski T, De Sousa E, Melo F, Vermeulen L, Medema JP (февраль 2011 г.). «Ниша раковых стволовых клеток: место, где нужно быть». Cancer Research . 71 (3): 634–639. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3220 . PMID  21266356.
  59. ^ Peitzsch C, Perrin R, Hill RP, Dubrovska A, Kurth I (август 2014 г.). «Гипоксия как биомаркер радиорезистентных раковых стволовых клеток». International Journal of Radiation Biology . 90 (8): 636–652. doi :10.3109/09553002.2014.916841. PMID  24844374. S2CID  25813277.
  60. ^ Covello KL, Kehler J, Yu H, Gordan JD, Arsham AM, Hu CJ и др. (март 2006 г.). «HIF-2alpha регулирует Oct-4: влияние гипоксии на функцию стволовых клеток, эмбриональное развитие и рост опухолей». Genes & Development . 20 (5): 557–570. doi :10.1101/gad.1399906. PMC 1410808 . PMID  16510872. 
  61. ^ Keith B, Simon MC (май 2007). «Факторы, индуцируемые гипоксией, стволовые клетки и рак». Cell . 129 (3): 465–472. doi :10.1016/j.cell.2007.04.019. PMC 3150586 . PMID  17482542. 
  62. ^ Bertout JA, Majmundar AJ, Gordan JD, Lam JC, Ditsworth D, Keith B и др. (август 2009 г.). «Ингибирование HIF2alpha способствует активности пути p53, гибели опухолевых клеток и реакциям на излучение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (34): 14391–14396. Bibcode : 2009PNAS..10614391B. doi : 10.1073/pnas.0907357106 . PMC 2726037. PMID  19706526 . 
  63. ^ Liu L, Zhu XD, Wang WQ, Shen Y, Qin Y, Ren ZG и др. (Май 2010 г.). «Активация бета-катенина гипоксией при гепатоцеллюлярной карциноме способствует повышению метастатического потенциала и плохому прогнозу». Clinical Cancer Research . 16 (10): 2740–2750. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-2610 . PMID  20460486.
  64. ^ Bindra RS, Schaffer PJ, Meng A, Woo J, Måseide K, Roth ME и др. (октябрь 2004 г.). «Понижение регуляции Rad51 и снижение гомологичной рекомбинации в гипоксических раковых клетках». Molecular and Cellular Biology . 24 (19): 8504–8518. doi :10.1128/MCB.24.19.8504-8518.2004. PMC 516750 . PMID  15367671. 
  65. ^ Singh S, Brocker C, Koppaka V, Chen Y, Jackson BC, Matsumoto A и др. (март 2013 г.). «Альдегиддегидрогеназы в клеточных ответах на окислительный/электрофильный стресс». Free Radical Biology & Medicine . 56 : 89–101. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.010. PMC 3631350. PMID  23195683 . 
  66. ^ Diehn M, Cho RW, Lobo NA, Kalisky T, Dorie MJ, Kulp AN и др. (апрель 2009 г.). «Связь уровней реактивных форм кислорода и радиорезистентности в стволовых клетках рака». Nature . 458 (7239): 780–783. Bibcode :2009Natur.458..780D. doi :10.1038/nature07733. PMC 2778612 . PMID  19194462. 
  67. ^ Comito G, Calvani M, Giannoni E, Bianchini F, Calorini L, Torre E и др. (август 2011 г.). «Стабилизация HIF-1α митохондриальными ROS способствует инвазивному росту, зависимому от Met, и васкулогенной мимикрии в клетках меланомы». Free Radical Biology & Medicine . 51 (4): 893–904. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.042. hdl : 2158/496457 . PMID  21703345.
  68. ^ Brown JM (2007). «Гипоксия опухолей в терапии рака». Биология кислорода и гипоксия . Методы в энзимологии. Т. 435. С. 297–321. doi :10.1016/S0076-6879(07)35015-5. ISBN 9780123739704. PMID  17998060.
  69. ^ Moeller BJ, Cao Y, Li CY, Dewhirst MW (май 2004). «Радиация активирует HIF-1 для регулирования сосудистой радиочувствительности в опухолях: роль реоксигенации, свободных радикалов и стрессовых гранул». Cancer Cell . 5 (5): 429–441. doi : 10.1016/s1535-6108(04)00115-1 . PMID  15144951.
  70. ^ Олбрит М, Хабрика А, Тышкевич Т, Русин А, Чихонь Т, Ярзомб М, Кравчик З (октябрь 2011 г.). «Связанные с меланомой гены, MXI1, FN1 и NME1, чувствительны к гипоксии в клетках меланомы мыши и человека». Исследования меланомы . 21 (5): 417–425. doi : 10.1097/CMR.0b013e328348db2f. PMID  21912348. S2CID  33171556.
  71. ^ Moustakas A, Heldin CH (октябрь 2007 г.). «Сигнальные сети, направляющие эпителиально-мезенхимальные переходы во время эмбриогенеза и прогрессирования рака». Cancer Science . 98 (10): 1512–1520. doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x . PMC 11158989 . PMID  17645776. S2CID  23032956. 
  72. ^ Zhou B, Liu Y, Kahn M, Ann DK, Han A, Wang H и др. (март 2012 г.). «Взаимодействие между сигнальными путями β-катенина и трансформирующего фактора роста-β опосредует эпителиально-мезенхимальный переход и зависит от транскрипционного коактиватора белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB)-связывающего белка (CBP)». Журнал биологической химии . 287 (10): 7026–7038. doi : 10.1074/jbc.M111.276311 . PMC 3293544. PMID  22241478 . 
  73. ^ abc Gout S, Huot J (декабрь 2008 г.). «Роль микроокружения рака в метастазах: фокус на рак толстой кишки». Cancer Microenvironment . 1 (1): 69–83. doi :10.1007/s12307-008-0007-2. PMC 2654352 . PMID  19308686. 
  74. ^ ab Li L, Neaves WB (май 2006 г.). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение». Cancer Research . 66 (9): 4553–4557. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3986 . PMID  16651403.
  75. ^ Imitola J, Raddassi K, Park KI, Mueller FJ, Nieto M, Teng YD и др. (декабрь 2004 г.). «Направленная миграция нейральных стволовых клеток к местам повреждения ЦНС с помощью пути фактора 1альфа/CXC хемокинового рецептора 4, полученного из стромальных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (52): 18117–18122. Bibcode : 2004PNAS..10118117I . doi : 10.1073/pnas.0408258102 . PMC 536055. PMID  15608062. 
  76. ^ Wang Y, Imitola J, Rasmussen S, O'Connor KC, Khoury SJ (октябрь 2008 г.). «Парадоксальная дисрегуляция пути нейрональных стволовых клеток sonic hedgehog-Gli1 при аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе». Annals of Neurology . 64 (4): 417–427. doi :10.1002/ana.21457. PMC 2757750. PMID 18991353  . 
  77. ^ Вишвакарма А (2017-04-01). Биология и инженерия ниш стволовых клеток. Academic Press, 2017. ISBN 9780128027561.