stringtranslate.com

Нуклеопорин

Нуклеопорины представляют собой семейство белков, которые являются составными строительными блоками комплекса ядерных пор (NPC). [1] Комплекс ядерных пор представляет собой массивную структуру, встроенную в ядерную оболочку в местах слияния внутренней и внешней ядерных мембран, образуя ворота, регулирующие поток макромолекул между ядром клетки и цитоплазмой . Ядерные поры обеспечивают пассивный и облегченный транспорт молекул через ядерную оболочку. Нуклеопорины, семейство, насчитывающее около 30 белков, являются основными компонентами комплекса ядерных пор в эукариотических клетках. Нуклеопорин 62 является наиболее распространенным членом этого семейства. [2] Нуклеопорины способны транспортировать молекулы через ядерную оболочку с очень высокой скоростью. Один NPC способен каждую минуту транспортировать 60 000 молекул белка через ядерную оболочку. [3]

Состав

Нуклеопорины агрегируют, образуя комплекс ядерных пор — восьмиугольное кольцо, пересекающее ядерную оболочку. Кольцо состоит из восьми подкомплексов каркаса с двумя структурными слоями COPII -подобного покрытия, между которыми расположены некоторые белки, выстилающие поры. От цитоплазмы до нуклеоплазмы три слоя кольцевого комплекса называются цитоплазмой, внутренней порой и кольцами нуклеоплазмы соответственно. Различные наборы белков связываются на обоих кольцах, а некоторые трансмембранные белки закрепляют сборку на липидном бислое. [4]

В подкомплексе каркаса как цитоплазма, так и кольца нуклеоплазмы состоят из Y-комплексов, белкового комплекса, построенного, среди прочего, из NUP133 и NUP107. На каждом конце каждого из восьми каркасов находятся по два Y-комплекса, что в сумме составляет до 32 комплексов на пору. [4] Взаимосвязь кривизны мембраны ядерной поры с Y-комплексами можно рассматривать как аналогию образования почкования везикул, покрытых COPII. [3] Белки, выстилающие внутреннюю пору, составляют комплекс NUP62. [4]

Со стороны нуклеоплазмы дополнительные белки, связанные с кольцом, образуют «ядерную корзину», комплекс, способный привязывать нуклеопорин к ядерной пластинке и даже к определенным частям генома. [4] Цитоплазматический конец менее сложный, с восемью нитями, выступающими в цитоплазму. Похоже, они не играют никакой роли в ядерном импорте. [5]

Некоторые нуклеопорины содержат повторы FG . Повторы FG, названные в честь фенилаланина и глицина , представляют собой небольшие гидрофобные сегменты, которые расщепляют длинные участки гидрофильных аминокислот. Эти гибкие части образуют развернутые или неупорядоченные сегменты без фиксированной структуры. [6] Они образуют массу цепочек, которые позволяют более мелким молекулам диффундировать, но исключают крупные гидрофильные макромолекулы. Эти большие молекулы способны пересекать ядерную пору только в том случае, если их сопровождает сигнальная молекула, которая временно взаимодействует с повторным сегментом FG нуклеопорина. Нуклеопорины FG также содержат глобулярную часть, которая служит якорем для прикрепления к комплексу ядерных пор. [3]

Мембранные нуклеопорины связываются как с каркасом, так и с ядерной мембраной. Некоторые из них, например GP210 , пересекают всю мембрану, другие (например, NUP98 ) действуют как гвозди со структурными частями для подкладки, а также частями, которые врезаются в мембрану. [4] Ранее считалось, что NUP98 является нуклеопорином FG, пока не было продемонстрировано, что «FG» в нем имеет спиральную складку. [4]

Было показано, что нуклеопорины образуют друг с другом различные субкомплексы. Наиболее распространенным из этих комплексов является комплекс nup62, который представляет собой сборку, состоящую из NUP62 , NUP58, NUP54 и NUP45. [7] Другим примером такого комплекса является комплекс Y (NUP107-160), состоящий из множества различных нуклеопоринов. Комплекс NUP107-160 локализован в кинетохорах и играет роль в митозе . [8]

Эволюция

Многие структурные нуклеопорины содержат домены соленоидных белков , домены, состоящие из повторов, которые могут складываться вместе в качестве объемных строительных блоков. Существуют домены бета-пропеллера , похожие на повторы WD40 , и, что более интересно, уникальные типы повторов альфа-соленоида (пучков спиралей), которые образуют собственный класс — предковые коатомерные элементы (ACE). На сегодняшний день идентифицированы два класса ACE. ACE1 представляет собой 28-спиральный домен, обнаруженный во многих каркасных нуклеопротеинах, а также в SEC31 , компоненте COPII. ACE2, показанный в информационном окне, обнаружен в дрожжах Nup157/Nup170 (человеческий Nup155) и Nup133. В любом случае общие домены, как следует из их названий, указывают на общее происхождение как внутри нуклеопротеинов, так и между нуклеопротеинами и котамерами. [9]

Все ныне живущие эукариоты имеют много общих важных компонентов NPC, что указывает на то, что у их общего предка присутствует полный комплекс. [10]

Функция

Нуклеопорины опосредуют транспорт макромолекул между ядром клетки и цитоплазмой у эукариот . Некоторые члены семейства нуклеопоринов образуют структурный каркас комплекса ядерных пор . Однако нуклеопорины в основном функционируют путем взаимодействия с транспортными молекулами, известными как кариоферины . [11] Эти кариоферины взаимодействуют с нуклеопоринами, которые содержат повторяющиеся последовательности аминокислот фенилаланина ( F) и глицина (G) (повторы FG). [12] При этом кариоферины могут переносить свой груз через ядерную оболочку. Нуклеопорины необходимы только для транспорта крупных гидрофильных молекул массой более 40 кДа, поскольку более мелкие молекулы проходят через ядерные поры посредством пассивной диффузии . Нуклеопорины играют важную роль в транспорте мРНК из ядра в цитоплазму после транскрипции . [13] В зависимости от своей функции некоторые нуклеопорины локализуются либо на цитозольной, либо на нуклеоплазматической стороне комплекса ядерных пор. Другие нуклеопорины могут быть обнаружены с обеих сторон. Недавно было показано, что нуклеопорины FG обладают специфическими эволюционно консервативными особенностями, закодированными в их последовательностях, которые позволяют понять, как они регулируют транспорт молекул через комплекс ядерных пор. [14] [15]

Транспортный механизм

Нуклеопорины регулируют транспорт макромолекул через ядерную оболочку посредством взаимодействия с молекулами-переносчиками кариоферинами . Кариоферины связываются со своим грузом и обратимо взаимодействуют с повторами FG в нуклеопоринах. Кариоферины и их груз передаются между повторами FG до тех пор, пока они не диффундируют вниз по градиенту концентрации и через комплекс ядерных пор. Кариоферины могут выполнять функции импортина (переносящего белки в ядро) или экспортина (переносящего белки из ядра). [3] Высвобождение груза кариоферинов осуществляется Ran , G-белком . Ран достаточно мал, чтобы диффундировать через ядерные поры вниз по градиенту концентрации, не взаимодействуя с нуклеопоринами. Ран будет связываться либо с GTP , либо с GDP и способен изменять сродство кариоферина к его грузу. Внутри ядра RanGTP заставляет импортин-кариоферин менять конформацию, позволяя высвободить его груз. RanGTP также может связываться с экспортиновыми кариоферинами и проходить через ядерную пору. Достигнув цитозоля, RanGTP может быть гидролизован до RanGDP, позволяя высвободить груз экспортина. [16]

Патология

Некоторые заболевания связаны с патологиями нуклеопоринов, в частности диабет , первичный билиарный цирроз печени , болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера . Было также показано, что сверхэкспрессия генов, кодирующих различные нуклеопорины, связана с образованием раковых опухолей .

Было показано, что нуклеопорины очень чувствительны к изменениям концентрации глюкозы . Следовательно, у людей, страдающих диабетом, часто наблюдается повышенное гликозилирование нуклеопоринов, особенно нуклеопорина 62 . [2]

Аутоиммунные состояния, такие как антитела против p62 , которые ингибируют комплексы p62, связаны с первичным билиарным циррозом печени , который разрушает желчные протоки печени. [7]

Снижение продукции комплекса р62 характерно для многих нейродегенеративных заболеваний . Модификация промотора р62 путем окисления коррелирует с болезнью Альцгеймера , болезнью Хантингтона и болезнью Паркинсона среди других нейродегенеративных заболеваний. [17]

Повышенная экспрессия гена NUP88 , кодирующего нуклеопорин 88, обычно обнаруживается при предраковых дисплазиях и злокачественных новообразованиях . [18]

Белок нуклеопорин аладин является компонентом комплекса ядерных пор . Мутации в гене аладина ответственны за синдром тройного А — аутосомно - рецессивное нейроэндокринологическое заболевание. Мутантный аладин вызывает селективную недостаточность импорта ядерного белка и гиперчувствительность к окислительному стрессу . [19] Импорт белков репарации ДНК апратаксина и ДНК-лигазы I избирательно снижается, и это может повысить уязвимость клеточной ДНК к повреждениям , вызванным окислительным стрессом , которые вызывают гибель клеток. [19]

Примеры

Каждый отдельный нуклеопорин назван в соответствии с его молекулярной массой (в килодальтонах ). Ниже приведены несколько примеров белков семейства нуклеопоринов:

Рекомендации

  1. ^ Дой V, Hurt E (июнь 1997 г.). «От нуклеопоринов к комплексам ядерных пор». Современное мнение в области клеточной биологии . 9 (3): 401–11. дои : 10.1016/S0955-0674(97)80014-2. ПМИД  9159086.
  2. ^ ab Han I, Oh ES, Kudlow JE (август 2000 г.). «Отзывчивость состояния O-связанной N-ацетилглюкозаминовой модификации белка ядерной поры p62 на внеклеточную концентрацию глюкозы». Биохимический журнал . 350 Ч. 1 (Часть 1): 109–14. дои : 10.1042/0264-6021: 3500109. ПМЦ 1221231 . ПМИД  10926833. 
  3. ^ abcd Лодиш Х (2013). Молекулярно-клеточная биология (Седьмое изд.). Нью-Йорк: Worth Publ. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  4. ^ abcdef Бек, Мартин; Хёрт, Эд (21 декабря 2016 г.). «Комплекс ядерных пор: понимание его функции через структурное понимание». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 18 (2): 73–89. дои : 10.1038/номер.2016.147. PMID  27999437. S2CID  35394962 . Проверено 10 апреля 2019 г.
  5. ^ Вальтер, TC; Пикерсгилл, HS; Кордес, ВК; Гольдберг, М.В.; Аллен, ТД; Маттадж, И.В.; Форнерод, М. (8 июля 2002 г.). «Цитоплазматические нити комплекса ядерных пор незаменимы для избирательного импорта ядерных белков». Журнал клеточной биологии . 158 (1): 63–77. дои : 10.1083/jcb.200202088. ПМК 2173022 . ПМИД  12105182. 
  6. ^ Деннинг Д., Патель С., Уверски В., Финк А., Рексач М. (2003). «Нарушение в комплексе ядерных пор: области повторов FG нуклеопоринов изначально развернуты». Proc Natl Acad Sci США . 100 (5): 2450–5. Бибкод : 2003PNAS..100.2450D. дои : 10.1073/pnas.0437902100 . ПМК 151361 . ПМИД  12604785. 
  7. ^ ab Миячи К., Ханкинс Р.В., Мацусима Х., Кикучи Ф., Иномата Т., Хоригоме Т., Сибата М., Онодзука Ю., Уэно Ю., Хашимото Э., Хаяси Н., Сибуя А., Амаки С., Миякава Х. (май 2003 г.). «Профиль и клиническое значение антител к ядерной оболочке, обнаруженных у пациентов с первичным билиарным циррозом: многоцентровое исследование». Журнал аутоиммунитета . 20 (3): 247–54. дои : 10.1016/S0896-8411(03)00033-7. ПМИД  12753810.
  8. ^ Лоиодице I, Алвес А, Рабут Г, Ван Овербек М, Элленберг Дж, Сибарита Дж. Б., Дой В (июль 2004 г.). «Весь комплекс Nup107-160, включая трех новых членов, как единое целое нацелен на кинетохоры в митозе». Молекулярная биология клетки . 15 (7): 3333–44. doi : 10.1091/mbc.E03-12-0878. ПМЦ 452587 . ПМИД  15146057. 
  9. ^ Уиттл, младший; Шварц, ТУ (9 октября 2009 г.). «Архитектурные нуклеопорины Nup157/170 и Nup133 структурно родственны и происходят от второго предкового элемента». Журнал биологической химии . 284 (41): 28442–52. дои : 10.1074/jbc.M109.023580 . ПМЦ 2788893 . ПМИД  19674973. 
  10. ^ Нойманн, Н; Лундин, Д; Пул, AM (8 октября 2010 г.). «Сравнительные геномные данные полного комплекса ядерных пор у последнего общего предка эукариот». ПЛОС ОДИН . 5 (10): е13241. Бибкод : 2010PLoSO...513241N. дои : 10.1371/journal.pone.0013241 . ПМК 2951903 . ПМИД  20949036. 
  11. ^ Аллен Н.П., Патель С.С., Хуанг Л., Чокли Р.Дж., Берлингейм А., Луцманн М., Хёрт ЕС, Рексач М. (декабрь 2002 г.). «Расшифровка сетей белковых взаимодействий в комплексе ядерных пор». Молекулярная и клеточная протеомика . 1 (12): 930–46. дои : 10.1074/mcp.t200012-mcp200 . ПМИД  12543930.
  12. ^ Питерс Р. (2006). «Введение в нуклеоцитоплазматический транспорт». Протоколы Ксенопуса . Методы молекулярной биологии. Том. 322. стр. 235–58. дои : 10.1007/978-1-59745-000-3_17. ISBN 978-1-58829-362-6. ПМИД  16739728.
  13. ^ Марфори М, Минотт А, Эллис Дж. Дж., Мехди А. М., Сондерс Н. Ф., Курми П. М., Форвуд Дж. К., Боден М., Кобе Б (сентябрь 2011 г.). «Молекулярные основы специфики ядерного импорта и прогнозирования ядерной локализации». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1813 (9): 1562–77. дои : 10.1016/j.bbamcr.2010.10.013 . ПМИД  20977914.
  14. ^ Пейро М., Сохейлипур М., Ли Б.Л., Мофрад М.Р. (ноябрь 2015 г.). «Эволюционно консервативные особенности последовательности регулируют формирование сети FG в центре комплекса ядерных пор». Научные отчеты . 5 : 15795. Бибкод : 2015NatSR...515795P. дои : 10.1038/srep15795. ПМЦ 4635341 . ПМИД  26541386. 
  15. ^ Андо Д., Колвин М., Рексач М., Гопинатан А. (16 сентября 2013 г.). «Кластеризация физических мотивов внутри внутренне неупорядоченных последовательностей нуклеопоринов обнаруживает универсальные функциональные особенности». ПЛОС ОДИН . 8 (9): е73831. Бибкод : 2013PLoSO...873831A. дои : 10.1371/journal.pone.0073831 . ПМЦ 3774778 . ПМИД  24066078. 
  16. ^ Avis JM, Clarke PR (октябрь 1996 г.). «Ран, ГТФаза, участвующая в ядерных процессах: ее регуляторы и эффекторы». Журнал клеточной науки . 109 (Пт 10) (10): 2423–7. дои : 10.1242/jcs.109.10.2423. ПМИД  8923203.
  17. ^ Ду Ю, Вутен MC, Вутен MW (август 2009 г.). «Окислительное повреждение промоторной области SQSTM1/p62 характерно для нейродегенеративных заболеваний». Нейробиология болезней . 35 (2): 302–10. дои : 10.1016/j.nbd.2009.05.015. ПМК 2718328 . ПМИД  19481605. 
  18. ^ «Ген Энтреза: нуклеопорин NUP88 88 кДа»
  19. ^ аб Хирано М, Фурия Ю, Асаи Х, Ясуи А, Уэно С (февраль 2006 г.). «ALADINI482S вызывает избирательный отказ импорта ядерных белков и гиперчувствительность к окислительному стрессу при синдроме тройного А». Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (7): 2298–303. Бибкод : 2006PNAS..103.2298H. дои : 10.1073/pnas.0505598103 . ПМЦ 1413683 . ПМИД  16467144. 

Внешние ссылки