Синаптическая обрезка , фаза в развитии нервной системы , представляет собой процесс устранения синапсов , который происходит между ранним детством и началом полового созревания у многих млекопитающих , включая людей . [1] Обрезка начинается около времени рождения и продолжается до конца 20-х годов. [2] Во время обрезки синапса и аксон , и дендрит распадаются и отмирают. Традиционно считалось, что синаптическая обрезка завершается к моменту полового созревания , но исследования с помощью МРТ опровергли эту идею. [3]
Мозг младенца увеличится в размере в 5 раз к моменту взросления, достигнув окончательного размера приблизительно 86 (± 8) миллиардов нейронов . [4] Этому росту способствуют два фактора: рост синаптических связей между нейронами и миелинизация нервных волокон ; общее количество нейронов, однако, остается прежним. [ необходима цитата ] После подросткового возраста объем синаптических связей снова уменьшается из-за синаптической обрезки. [5]
Обрезка зависит от факторов окружающей среды и широко распространено мнение, что она представляет собой процесс обучения . [5] [ для проверки нужна цитата ]
При рождении нейроны зрительной и моторной коры имеют связи с верхними холмиками , спинным мозгом и мостом . Нейроны в каждой коре выборочно обрезаются, оставляя связи, которые созданы с функционально соответствующими центрами обработки. Поэтому нейроны зрительной коры обрезают синапсы с нейронами спинного мозга, а моторная кора разрывает связи с верхними холмиками. Этот вариант обрезки известен как крупномасштабная стереотипная обрезка аксонов. Нейроны посылают длинные ветви аксонов в соответствующие и несоответствующие целевые области, и несоответствующие связи в конечном итоге обрезаются. [6]
Регрессивные события уточняют обилие связей, наблюдаемое в нейрогенезе , для создания определенной и зрелой схемы. Апоптоз и обрезка являются двумя основными методами разрыва нежелательных связей. При апоптозе нейрон погибает, и все связи, связанные с нейроном, также устраняются. Напротив, нейрон не погибает при обрезке, но требует ретракции аксонов из синаптических связей, которые не являются функционально подходящими.
Считается, что целью синаптической обрезки является удаление ненужных нейронных структур из мозга; по мере развития человеческого мозга потребность в понимании более сложных структур становится все более актуальной, и считается, что более простые ассоциации, сформированные в детстве, заменяются сложными структурами. [7]
Несмотря на то, что он имеет несколько коннотаций с регулированием когнитивного развития в детстве, считается, что обрезка представляет собой процесс удаления нейронов, которые могли быть повреждены или деградированы, с целью дальнейшего улучшения «сетевой» способности определенной области мозга. [7] Кроме того, было установлено, что этот механизм работает не только в отношении развития и восстановления, но и как средство постоянного поддержания более эффективной работы мозга путем удаления нейронов по их синаптической эффективности. [7]
Обрезка, связанная с обучением, известна как мелкомасштабная обрезка аксонных терминальных ветвей. Аксоны удлиняют короткие аксонные терминальные ветви к нейронам в целевой области. Некоторые терминальные ветви обрезаются в результате конкуренции. Выбор обрезанных терминальных ветвей следует принципу «используй или потеряй», наблюдаемому в синаптической пластичности . Это означает, что синапсы, которые часто используются, имеют сильные связи, в то время как редко используемые синапсы устраняются. Примеры, наблюдаемые у позвоночных, включают обрезку аксонных терминалей в нервно-мышечном соединении в периферической нервной системе и обрезку входов лазающих волокон в мозжечок в центральной нервной системе . [6]
У людей синаптическое сокращение наблюдалось путем вывода о различиях в предполагаемом количестве глиальных клеток и нейронов у детей и взрослых, которое значительно различается в медиодорсальном таламическом ядре .
В исследовании, проведенном в 2007 году Оксфордским университетом , ученые сравнили мозг 8 новорожденных с мозгом 8 взрослых, используя оценки, основанные на размерах и доказательствах, полученных в результате стереологической фракционации . Они показали, что в среднем оценки популяций нейронов взрослых были на 41% ниже, чем у новорожденных в измеряемом ими регионе — медиодорсальном таламическом ядре. [8]
Однако, с точки зрения глиальных клеток, оценки у взрослых были намного выше, чем у новорожденных; в среднем 36,3 миллиона в мозге взрослых по сравнению с 10,6 миллионами в образцах новорожденных. [8] Считается, что структура мозга изменяется, когда дегенерация и деафферентация происходят в постнатальных ситуациях, хотя эти явления не наблюдались в некоторых исследованиях. [8] В случае развития нейроны, которые находятся в процессе потери из-за запрограммированной гибели клеток, вряд ли будут повторно использованы, а скорее будут заменены новыми нейронными структурами или синаптическими структурами, и было обнаружено, что это происходит наряду со структурными изменениями в подкорковом сером веществе .
Синаптическая обрезка классифицируется отдельно от регрессивных событий, наблюдаемых в более старшем возрасте. В то время как обрезка в процессе развития зависит от опыта, ухудшающиеся связи, которые являются синонимами старости, не зависят от него. Стереотипную обрезку можно сравнить с процессом выдалбливания и формования статуи из камня. После того, как статуя будет завершена, погода начнет ее размывать, и это представляет собой не зависящее от опыта удаление связей.
Все попытки построить системы искусственного интеллекта , которые обучаются путем обрезки неиспользуемых связей, имеют проблему, заключающуюся в том, что каждый раз, когда они узнают что-то новое, они забывают все, что они узнали раньше . Поскольку биологический мозг следует тем же законам физики, что и искусственный интеллект, как и все физические объекты, эти исследователи утверждают, что если бы биологический мозг обучался путем обрезки, он бы столкнулся с теми же катастрофическими проблемами забывания. Это указывается как особенно серьезная проблема, если обучение должно быть частью процесса развития, поскольку сохранение старых знаний необходимо для типов обучения, связанных с развитием, и, как таковое, утверждается, что синаптическая обрезка не может быть механизмом умственного развития. Утверждается, что типы обучения, связанные с развитием, должны использовать другие механизмы, которые не полагаются на синаптическую обрезку. [9] [10]
Одна из теорий, объясняющих, почему многие мозги подвергаются синаптической обрезке, когда человек или другой примат взрослеет, заключается в том, что поддержание синапсов потребляет питательные вещества , которые могут быть необходимы в других частях тела во время роста и полового созревания. Эта теория не предполагает никакой ментальной функции синаптической обрезки. Эмпирическое наблюдение, что человеческий мозг делится на две отдельные категории: одна, которая снижает синаптическую плотность примерно на 41% во время взросления, и другая синаптически неотеническая , в которой наблюдается очень небольшое или нулевое снижение синаптической плотности, но между ними нет континуума, [ требуется ссылка ] объясняется этой теорией как адаптация к физиологии с различными потребностями в питании, при которой одному типу необходимо высвобождать питательные вещества, чтобы пройти через половое созревание, в то время как другой может созревать половым путем за счет других перенаправлений питательных веществ, которые не подразумевают снижения потребления мозгом питательных веществ. Ссылаясь на то, что большая часть питательных затрат в мозге идет на поддержание мозговых клеток и их синапсов, а не на само срабатывание, эта теория объясняет наблюдение, что некоторые мозги, по-видимому, продолжают сокращаться годы после полового созревания в результате того, что некоторые мозги имеют более крепкие синапсы, что позволяет им годами пренебрегать, прежде чем синаптические шипики окончательно распадутся. Другая гипотеза, которая может объяснить разрыв, заключается в ограниченном функциональном генетическом пространстве, ограниченном тем фактом, что большая часть человеческого генома должна не иметь специфических для последовательности функций, чтобы избежать слишком большого количества вредных мутаций, предсказывая, что эволюция продолжается за счет того, что несколько мутаций оказывают большое влияние, в то время как большинство мутаций не оказывают никакого влияния вообще. [11] [12]
Три модели, объясняющие синаптический прунинг, — это дегенерация аксонов, ретракция аксонов и отторжение аксонов. Во всех случаях синапсы формируются транзиторным окончанием аксона , а устранение синапса вызывается прунингом аксона. Каждая модель предлагает свой метод, при котором аксон удаляется для удаления синапса. При мелкомасштабном прунинге аксонов нейронная активность считается важным регулятором, [ необходима цитата ], но молекулярный механизм остается неясным. Гормоны и трофические факторы считаются основными внешними факторами, регулирующими крупномасштабный стереотипный прунинг аксонов. [6]
У Drosophila в ходе метаморфоза происходят обширные изменения нервной системы . Метаморфоз запускается экдизоном , и в этот период происходит обширная обрезка и реорганизация нейронной сети. Поэтому предполагается, что обрезка у Drosophila запускается активацией рецепторов экдизона. Исследования денервации в нервно-мышечном соединении позвоночных показали, что механизм удаления аксонов очень похож на валлеровскую дегенерацию . [13] Однако глобальная и одновременная обрезка, наблюдаемая у Drosophila , отличается от обрезки нервной системы млекопитающих, которая происходит локально и на нескольких стадиях развития. [6]
Аксонные ветви втягиваются дистально - проксимально . Предполагается, что втягиваемое содержимое аксона возвращается в другие части аксона. Биологический механизм, с помощью которого происходит обрезка аксонов, до сих пор остается неясным для центральной нервной системы млекопитающих. Однако обрезка была связана с направляющими молекулами у мышей. Направляющие молекулы служат для контроля поиска пути аксоном посредством отталкивания, а также инициируют обрезку избыточных синаптических связей. Семафориновые лиганды и рецепторы нейропилины и плексины используются для индукции ретракции аксонов с целью инициирования обрезки гиппокампально-септального и инфрапирамидного пучка (IPB). Было обнаружено, что стереотипная обрезка гиппокампальных проекций значительно нарушена у мышей с дефектом плексина-A3. В частности, аксоны, которые связаны с транзиторной целью, будут сокращаться, как только рецепторы Plexin-A3 активируются лигандами семафорина класса 3. При IPB экспрессия мРНК для Sema3F присутствует в гиппокампе пренатально , теряется постнатально и возвращается в stratum oriens . По совпадению, начало обрезки IPB происходит примерно в то же время. В случае гиппокампально-септальных проекций экспрессия мРНК для Sema3A сопровождалась началом обрезки через 3 дня. Это говорит о том, что обрезка запускается, как только лиганд достигает пороговых уровней белка в течение нескольких дней после обнаруживаемой экспрессии мРНК . [14] Обрезка аксонов вдоль зрительного кортикоспинального тракта (CST) является дефектной у мутантов нейропилина-2 и мышей с двойными мутациями плексина-A3 и плексина-A4. Sema3F также экспрессируется в дорсальной части спинного мозга во время процесса обрезки. У этих мутантов не наблюдается дефекта обрезки двигательного CST. [6]
Стереотипная обрезка также наблюдалась при формировании чрезмерно расширенных аксонных ветвей из ретинотопического образования. Было обнаружено, что эфрин и рецепторы эфрина , Eph, регулируют и направляют ретинальные аксонные ветви. Было обнаружено, что прямая передача сигналов между эфрином-A и EphA вдоль передне - задней оси подавляет формирование ретинальных аксонных ветвей позади терминальной зоны. Прямая передача сигналов также способствует обрезке аксонов, которые достигли терминальной зоны. Однако остается неясным, применяется ли механизм ретракции, наблюдаемый при обрезке IPB, в ретинальных аксонах. [15]
Обнаружено, что обратная передача сигналов между белками эфрин-B и их рецепторными тирозинкиназами Eph инициирует механизм ретракции в IPB. Наблюдается, что эфрин-B3 трансдуцирует обратные сигналы, зависящие от фосфорилирования тирозина, в гиппокампальные аксоны, которые запускают обрезку избыточных волокон IPB. Предложенный путь включает экспрессию EphB на поверхности целевых клеток, что приводит к фосфорилированию тирозина эфрина-B3. Последующее связывание эфрина-B3 с цитоплазматическим адаптерным белком Grb4 приводит к привлечению и связыванию активированных киназ Dock180 и p21 (PAK). Связывание Dock180 увеличивает уровни Rac-GTP, а PAK опосредует нисходящую передачу сигналов активного Rac , что приводит к ретракции аксона и последующей обрезке. [16]
Покадровая съемка отступающих аксонов в нервно-мышечных соединениях мышей показала, что аксональное отторжение является возможным механизмом обрезки. Отступающий аксон двигался в дистально - проксимальном порядке и напоминал ретракцию. Однако было много случаев, когда остатки отрывались по мере того, как аксоны оттягивались. Остатки, называемые аксосомами, содержали те же органеллы, что и в луковицах, прикрепленных к концу аксонов, и обычно находились вблизи луковиц. Это указывает на то, что аксосомы происходят от луковиц. Кроме того, аксосомы не имели электронно-плотной цитоплазмы или разрушенных митохондрий, что указывает на то, что они не были сформированы посредством валлеровской дегенерации. [17]
Предполагается, что синаптическая обрезка играет роль в патологии расстройств нейроразвития, таких как шизофрения , а также в расстройствах аутистического спектра . [18] [19]
Микроглия участвует в синаптическом прунинге, поскольку она играет роль как в иммунном ответе в качестве макрофагов , так и в поддержании нейронов и синаптической пластичности в ЦНС во время развития плода, раннего постнатального развития и подросткового возраста, когда она поглощает ненужные или избыточные синапсы посредством фагоцитоза . [18] Было специально отмечено, что поглощение и захват микроглиальными синапсами активизируются в изолированных синаптосомах мужчин, больных шизофренией, по сравнению со здоровыми людьми, что свидетельствует о повышенной регуляции синаптического прунинга, вызванного микроглией, у этих людей. Также было отмечено, что синаптическая обрезка, опосредованная микроглией, активируется в позднем подростковом возрасте и в раннем взрослом возрасте, что также может объяснять возраст начала шизофрении, который часто регистрируется примерно в это время развития (поздний подростковый возраст до начала 20 лет у мужчин и середина или конец 20 лет у женщин) [20]. Было обнаружено, что препарат миноциклин, полусинтетический проникающий в мозг антибиотик тетрациклинового ряда, в некоторой степени обращает вспять эти изменения, происходящие в синаптосомах пациента, путем подавления синаптической обрезки. [20]
Гены в локусе компонента комплемента 4 (C4) главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые кодируют факторы комплемента , также были связаны с риском шизофрении посредством исследований сцепления генов . [20] Тот факт, что некоторые из этих факторов комплемента участвуют в передаче сигналов во время синаптической обрезки, также, по-видимому, предполагает, что риск шизофрении может быть связан с синаптической обрезкой. [19] В частности, было обнаружено, что факторы комплемента C1q и C3 играют роль в синаптической обрезке, опосредованной микроглией. [19] Носители вариантов риска C4 также были связаны с этим видом избыточной обрезки синапсов в микроглии. [20] Предложенный механизм этого взаимодействия заключается в увеличении отложения фактора комплемента C3 на синаптосомах в результате повышенной экспрессии C4A у этих носителей вариантов риска. [20]