stringtranslate.com

Общий вариабельный иммунодефицит

Общий вариабельный иммунодефицит ( ОВИН ) — это врожденное иммунное заболевание , характеризующееся рецидивирующими инфекциями и низким уровнем антител , особенно к иммуноглобулинам (Ig) типов IgG , IgM и IgA . [2] Симптомы обычно включают высокую восприимчивость к патогенам, хронические заболевания легких , а также воспаления и инфекции желудочно-кишечного тракта. [2]

ОВИН одинаково поражает мужчин и женщин. Это заболевание можно обнаружить у детей или подростков, но обычно оно не диагностируется и не распознается до взрослой жизни. Средний возраст постановки диагноза составляет от 20 до 50 лет.

Однако симптомы сильно различаются у разных людей. «Переменная» относится к гетерогенным клиническим проявлениям этого расстройства, которые включают рецидивирующие бактериальные инфекции, повышенный риск аутоиммунных заболеваний и лимфомы, а также желудочно-кишечных заболеваний. [3] ОВИН является заболеванием на всю жизнь.

Признаки и осложнения

Симптомы ОВИН различаются у разных больных. Его основными признаками являются гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие инфекции. Гипогаммаглобулинемия проявляется значительным снижением уровня антител IgG , обычно наряду с антителами IgA ; Уровни антител IgM также снижены примерно у половины заболевших. [4]

Инфекционные осложнения

Люди с общим вариабельным иммунодефицитом испытывают трудности с борьбой с инфекциями из-за отсутствия вырабатываемых антител, которые обычно противостоят вторжению микробов. [5] Инфекции также являются основной причиной заболеваемости и смертности среди пациентов с ОВИН. Из-за нарушения выработки антител вакцинация не эффективна для пациентов с ОВИН.

Распространенность бактериальных осложнений (42%) выше , чем вирусных (25%), паразитарных (19%) или грибковых (3%). Рецидивирующие бактериальные инфекции обычно обнаруживаются в верхних и нижних отделах дыхательных путей и желудочно-кишечном тракте. Многие из тех, у кого рецидивирующая инфекция легких, сообщают о развитии хронических заболеваний легких и потенциально опасных для жизни осложнений в более позднем возрасте. [6]

Общие инфекции включают в себя:

Микроорганизмами, которые наиболее часто вызывают инфекции при ОВИН, являются Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus . К возбудителям, реже выделяемым от пораженных, относятся Neisseria meningitidis , Pseudomonas aeruginosa , соответственно Giardia lamblia , Salllmonela sp ., Campylobacter jejuni для желудочно-кишечного тракта. [7]

Инфекции преимущественно поражают дыхательные пути (нос, пазухи, бронхи, легкие) и желудочно-кишечный тракт; они также могут возникать в других местах, например в глазах, коже и ушах. Эти инфекции поддаются лечению антибиотиками, но могут рецидивировать после прекращения приема антибиотиков. Бронхоэктатическая болезнь может развиться при отсутствии лечения тяжелых рецидивирующих легочных инфекций.

Гастроваскулярные инфекции или воспаления очень распространены среди людей с ОВИН. Признаки гастроваскулярной инфекции включают боль в животе, тошноту, вздутие живота, рвоту, диарею и потерю веса. У многих людей с ОВИН нарушена способность усваивать питательные вещества, включая витамины, белки, минералы, жиры и сахар, в пищеварительном тракте. [5]

Аутоиммунные заболевания

ОВИН часто ассоциируется с различными аутоиммунными заболеваниями . Они могут быть первым или единственным клиническим проявлением заболевания. Сообщаемая распространенность аутоиммунитета колебалась от 14% до 54% ​​у пациентов с ОВИН и выше для женского пола. Наиболее распространенными аутоиммунными нарушениями, наблюдаемыми при ОВИН, являются аутоиммунная цитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), АИГА и нейтропения . Кроме того, при ОВИН описаны аутоиммунные эндокринологические ( инсулинзависимый диабет , аутоиммунный тиреоидит ), желудочно-кишечные (анемия, аутоиммунная энтеропатия), дерматологические ( псориаз , витилиго ) и ревматологические нарушения. [8]

Причина такой высокой распространенности аутоиммунитета у лиц с ОВИН до конца не ясна. У пациентов с ОВИН с аутоиммунитетом наблюдается снижение количества иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток (Treg) и нарушение процесса отбора аутореактивных антител, что указывает на возможный механизм. [8]

Злокачественные новообразования и ОВИН

У пациентов с ОВИН риск в 5–12 раз выше, чем у населения в целом. Наиболее частыми злокачественными новообразованиями являются неходжинская лимфома (НХЛ), рак желудка и лейкемия . [9]

Энтеропатия

При ОВИН существует широкий спектр неинфекционной желудочно-кишечной патологии и воспалений, которые являются частью общей иммунной дисрегуляции, поражающей пациентов с ОВИН.

Наиболее частым воспалением верхних отделов желудочно-кишечного тракта является хронический гастрит, который в редких случаях может перерасти в рак желудка , и воспаление двенадцатиперстной кишки, напоминающее целиакию . Воспаление, поражающее нижние отделы желудочно-кишечного тракта, носит гетерогенный характер и часто характеризуется как неспецифический колит.

Недавние исследования показали роль кишечной микробиоты в этиологии ОВИН, а также снижение уровня IgA слизистой оболочки при ОВИН-энтеропатии. Гетерогенность группы больных затрудняет поиск единых оснований для лечения воспаления ЖКТ при ОВИН. [7]

Другие осложнения

Из-за изменений в развитии В-клеток у некоторых людей с ОВИН наблюдаются скопления лимфоцитов в лимфоидных тканях. [10] Это может вызвать легкое или сильное увеличение лимфатических узлов или воспаление селезенки .

Лимфоцитарная инфильтрация тканей может вызвать увеличение лимфатических узлов ( лимфоаденопатия ), селезенки ( спленомегалия ) и печени ( гепатомегалия ), а также образование гранулем . В легких это известно как гранулематозно-лимфоцитарное интерстициальное заболевание легких .

Тревога и депрессия могут возникнуть в результате борьбы с другими симптомами. [11]

Пациенты с ОВИН обычно жалуются на сильную усталость. [12]

Патогенез ОВИН

Генетические дефекты

Причинные факторы ОВИН до конца не известны. Генетические мутации могут быть идентифицированы как причина заболевания примерно у 10% людей, тогда как семейная наследственность составляет 10–25% случаев. [13] ОВИН, по-видимому, возникает не в результате одной генетической мутации, а в результате множества мутаций, которые способствуют сбою в выработке антител .

Мутации в генах, кодирующих ICOS , TACI , CD19 , CD20 , CD21 , CD80 и BAFFR , были идентифицированы как причины ОВИН. [13] [14] [15] Восприимчивость к CVID также может быть связана с главным комплексом гистосовместимости (MHC) генома, особенно с гаплотипами DR-DQ. [16] Недавно на мышиной модели было показано, что мутация в гене NFKB2 вызывает симптомы, подобные ОВИН. Однако частота этой мутации NFKB2 в популяции ОВИН еще не установлена. [17] [18]

Эпигенетический фактор

Несколько недавних исследований описали потенциальную роль факторов эпигенетики (включая метилирование ДНК, модуляцию хроматина и гистонов , а также некодирующие РНК ) в патогенезе ОВИН. [19] [20]

Аномалии иммунных клеток

У пациентов с ОВИН описано несколько отклонений, связанных с подсчетом определенных клеточных (суб)популяций.

У большинства пациентов с ОВИН количество В-клеток нормальное, что позволяет предположить, что нарушение выработки антител является главным образом дефектом процесса дифференцировки В-клеток в клетки памяти и плазматические клетки.

При ОВИН также наблюдаются аномалии Т-клеток, включая их количество, процентное содержание, поверхностные маркеры и функциональные различия. [19]

Диагностика

Согласно исследованию Европейского реестра, средний возраст появления симптомов составил 26,3 года. [21] Согласно критериям, установленным ESID (Европейское общество по иммунодефицитам) и PAGID (Панамериканская группа по иммунодефицитам), ОВИН диагностируется, если: [22]

Диагноз в основном ставится методом исключения, т.е. перед постановкой диагноза ОВИН необходимо исключить альтернативные причины гипогаммаглобулинемии, такие как Х-сцепленная агаммаглобулинемия .

Диагностика затруднена из-за разнообразия фенотипов, наблюдаемых у людей с ОВИН. Например, уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови у людей с ОВИН сильно различаются. В целом людей можно разделить на следующие группы: отсутствие выработки иммуноглобулина, выработка только иммуноглобулина (Ig) M или нормальная выработка как IgM, так и IgG. [23] Кроме того, количество B-клеток также сильно варьируется. У 12% людей В-клетки не обнаруживаются, у 12% В-клетки снижены, а у 54% находятся в пределах нормы. [22] В целом, у людей с CVID наблюдаются более высокие частоты наивных B-клеток и более низкие частоты B-клеток памяти с переключением классов . Частота других популяций В-клеток, таких как В-клетки памяти IgD, переходные В-клетки и В-клетки CD21 , также затрагивается и связана со специфическими особенностями заболевания. Хотя ОВИН часто считают заболеванием, опосредованным сывороточными иммуноглобулинами и В-клетками, Т-клетки могут проявлять аномальное поведение. У пораженных людей обычно наблюдаются низкие частоты CD4 + , маркера Т-клеток, и сниженная циркуляция регуляторных Т-клеток и клеток iNKT . Примечательно, что примерно у 10% людей количество CD4 + Т-клеток ниже 200 клеток/мм 3 ; этот конкретный фенотип ОВИН получил название LOCID (комбинированный иммунодефицит с поздним началом) и имеет худший прогноз, чем классический ОВИН.

Типы

Были идентифицированы следующие типы ОВИН, которые соответствуют мутациям в различных сегментах генов:

Уход

Варианты лечения ограничены и обычно включают пожизненную заместительную терапию иммуноглобулинами . [24] Считается, что эта терапия помогает уменьшить бактериальные инфекции. Это лечение само по себе не является полностью эффективным, и многие люди все еще испытывают другие симптомы, такие как заболевание легких и симптомы неинфекционного воспаления. Это лечение восполняет дефицитные у человека подтипы Ig, проводится через частые промежутки времени на протяжении всей жизни и, как полагают, помогает уменьшить бактериальные инфекции и повысить иммунную функцию. [25] Перед началом терапии донорская плазма проверяется на наличие известных передающихся через кровь патогенов, затем объединяется и обрабатывается для получения концентрированных образцов IgG . Инфузии могут проводиться в трех различных формах: внутривенно (ВВИГ), [26] подкожно (СКИГг) и внутримышечно (ИМИГг).

Введение внутривенных иммуноглобулинов требует введения канюли или иглы в вену, обычно на руках или кистях. Поскольку используется высококонцентрированный препарат, инфузии внутривенных инъекций проводятся каждые три-четыре недели. Подкожные инфузии медленно высвобождают сыворотку Ig под кожу, опять же через иглу, и проводятся каждую неделю. [27] Внутримышечные инфузии больше не используются широко, поскольку они могут быть болезненными и с большей вероятностью вызывать реакции.

Люди часто испытывают неблагоприятные побочные эффекты от инфузий иммуноглобулина, в том числе:

В дополнение к заместительной терапии Ig лечение может также включать иммуносупрессоры для контроля аутоиммунных симптомов заболевания и высокие дозы стероидов, таких как кортикостероиды. [22] В некоторых случаях антибиотики используются для борьбы с хроническими заболеваниями легких, возникшими в результате ОВИН. [28] Перспективы для людей сильно различаются в зависимости от степени поражения легких и других органов до постановки диагноза и лечения.

Эпидемиология

По оценкам, распространенность ОВИН среди представителей европеоидной расы составляет около 1:50 000. [29] Заболевание, по-видимому, менее распространено среди азиатов и афроамериканцев. Мужчины и женщины страдают в равной степени; однако среди детей преобладают мальчики. [23] Недавнее исследование людей в Европе с первичными иммунодефицитами показало, что у 30% из них был ОВИН, а не другой иммунодефицит. [13] 10–25% людей наследуют заболевание, как правило, по аутосомно-доминантному типу наследования. Учитывая редкость заболевания, пока невозможно сделать обобщение о его распространенности среди этнических и расовых групп. ОВИН сокращает продолжительность жизни, но в настоящее время ни в одном исследовании не зафиксирован средний возраст. Одно исследование предполагает, что средний возраст смерти для мужчин и женщин составляет 42 и 44 года соответственно, но большинство пациентов, участвовавших в исследовании, все еще живы. [24] У людей с сопутствующими заболеваниями прогноз был наихудшим (50% выживаемость через 33 года после постановки диагноза), а у людей с частыми инфекциями, вызванными только ОВИН, были самые высокие показатели выживаемости, при этом другое исследование показало, что ожидаемая продолжительность жизни почти равна таковой у людей с общими заболеваниями. Население Великобритании. [1] Кроме того, у людей с ОВИН с одним или несколькими неинфекционными осложнениями риск смерти в 11 раз выше, чем у людей только с инфекциями.

История

Иммунодефициты включают в себя множество заболеваний и представляют собой генетические дефекты, влияющие на иммунную систему. Существует около 150 иммунодефицитов, охватывающих более 120 генетических дефектов. [22] Чарльзу Джейнвей-старшему обычно приписывают первое описание случая ОВИН в 1953 году. [30] В этом случае участвовал 39-летний мужчина, у которого были рецидивирующие инфекции, бронхоэктатическая болезнь и менингит. [13] С тех пор ОВИН стал преобладающим классом первичных дефицитов антител. Считается, что оно затрагивает от 1 из 25 000 до 1 из 50 000 человек во всем мире. Несмотря на то, что ОВИН было описано в 1953 году, стандартного определения ОВИН не существовало до 1990-х годов, что вызвало широкую путаницу при диагностике. В 1990-х годах Европейское общество иммунодефицитов (ESID) и Панамериканская группа иммунодефицитов (PAGID) разработали диагностические критерии заболевания, включая минимальный возраст постановки диагноза и необходимость исключения других состояний. С момента публикации в 1999 году некоторые критерии были изменены, например, увеличен минимальный возраст постановки диагноза.

Исследовать

Текущие исследования направлены на изучение больших групп людей с ОВИН в попытке лучше понять возраст начала, а также механизм, генетические факторы и прогрессирование заболевания. [23]

Финансирование исследований в США обеспечивается Национальными институтами здравоохранения. Ключевые исследования в Великобритании ранее финансировались Ассоциацией по первичному иммунодефициту (PiA) до ее закрытия в январе 2012 года [31] , а финансирование собиралось в рамках ежегодной кампании «Джинсы ради генов». В настоящее время усилия направлены на изучение следующего: [22]

Рекомендации

  1. ^ ab Chapel H, Каннингем-Рандлс C (1 июня 2009 г.). «Обновление понимания распространенных расстройств вариабельного иммунодефицита (ОВИН) и ведения пациентов с этими состояниями». Британский журнал гематологии . 145 (6): 709–727. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07669.x. ISSN  1365-2141. ПМК  2718064 . ПМИД  19344423.
  2. ^ ab «Общий вариабельный иммунный дефицит». Домашний справочник по генетике . Проверено 8 февраля 2016 г.
  3. ^ Каннингем-Рандлс, К. Клинические проявления, эпидемиология и диагностика общего вариабельного иммунодефицита у взрослых. В: UpToDate, Нотаранжело, Л.Д., Фельдвег, AM (редакторы), UpToDate, Уолтем, Массачусетс, 2020. Проверено 8 апреля 2020 г.
  4. ^ Херриот Р., Сьюэлл, Вашингтон (2008). «Дефицит антител». Журнал клинической патологии . 61 (9): 994–1000. дои : 10.1136/jcp.2007.051177. PMID  18755724. S2CID  25106807.
  5. ^ ab «Общий вариабельный иммунный дефицит». НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 18 ноября 2021 г.
  6. ↑ Зайналдайн Х, Ризви Ф.С., Рафиманеш Х, Ализаде М, Джейми М, Мохаммади С, Киаи Ф, Мохаммади Х, Бабайе Ф, Яздани Р, Аболхассани Х, Агамохаммади А, Азизи Г (15 июля 2020 г.). «Сообщения об инфекционных осложнениях при общем вариабельном иммунодефиците: систематический обзор и метаанализ». Оманский медицинский журнал . 35 (4): е157. дои : 10.5001/omj.2020.64. ПМЦ 7417520 . ПМИД  32802416. 
  7. ^ аб Андерсен I, Йоргенсен С (2 января 2022 г.). «Воспаление кишечника при ОВИН: причины и последствия». Экспертное обозрение клинической иммунологии . 18 (1): 31–45. дои : 10.1080/1744666X.2021.2008241 . ISSN  1744-666X. ПМИД  34978241.
  8. ^ аб Ризви Ф.С., Зайнальдайн Х., Рафиманеш Х., Джейми М., Хоссейн-Ханназер Н., Хамедифар Х., Сабзевари А., Яздани Р., Аболхассани Х., Агамохаммади А., Азизи Дж. (1 декабря 2020 г.). «Аутоиммунитет при общем вариабельном иммунодефиците: систематический обзор и метаанализ». Экспертное обозрение клинической иммунологии . 16 (12): 1227–1235. дои : 10.1080/1744666X.2021.1850272. ISSN  1744-666X. PMID  33203275. S2CID  227037374.
  9. ^ Киаи Ф, Азизи Г, Рафиманеш Х, Зайнальдайн Х, Садаат Ризви Ф, Ализаде М, Джейми М, Мохаммади С, Хабиби С, Шарифи Л, Джадиди-Ниара Ф, Хаги С, Яздани Р, Аболхассани Х, Агамохаммади А (октябрь) 3, 2019). «Злокачественные новообразования при общем вариабельном иммунодефиците: систематический обзор и метаанализ». Экспертное обозрение клинической иммунологии . 15 (10): 1105–1113. дои : 10.1080/1744666X.2019.1658523. ISSN  1744-666X. PMID  31452405. S2CID  201759130.
  10. ^ Джаннобиле Дж., Капур П., Браун Э., Шредер-младший Х. (февраль 2009 г.). «(1) Пациенты с ОВИН с HLA∗B8 или ∗B44 имеют большее количество В-клеток памяти с переключением классов, чем пациенты с ОВИН без ∗B8 или ∗B44». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 123 (2): С11. дои : 10.1016/j.jaci.2008.12.055 . ISSN  0091-6749.
  11. ^ Сэнгер, Дэвид Э. «Исследование преодоления трудностей и психосоциального функционирования у людей с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИН)». Архивировано 28 июля 2003 г., на archive.today , Barts and The London NHS Trust , 2003, по состоянию на 7 августа 2011 г.
  12. ^ «PatientsLikeMe - Симптомы» . www.peopleslikeme.com . Архивировано из оригинала 14 апреля 2018 года . Проверено 14 апреля 2018 г.
  13. ^ abcd Парк Массачусетс, Ти Дж.Т., Хаган Дж.Б., Мэддокс Д.Э., Авраам Р.С. (2008). «Общий вариабельный иммунодефицит: новый взгляд на старую болезнь». Ланцет . 372 (9637): 9–15. дои : 10.1016/s0140-6736(08)61199-x. PMID  18692715. S2CID  205951889.
  14. ^ Зальцер Ю, Нейман С, Тиль Дж и др. (2008). «Скрининг функциональных и позиционных генов-кандидатов в семьях с общим вариабельным иммунодефицитом». БМК Иммунол . 9 (1): 3. дои : 10.1186/1471-2172-9-3 . ПМК 2268914 . ПМИД  18254984. 
  15. ^ Бланко-Кирос А., Солис-Санчес П., Гарроте-Адрадос Х.А., Арранс-Санс Э. (2006). «Общий вариабельный иммунодефицит. Старые вопросы становятся яснее». Аллергол Иммунопатол (Мадр) . 34 (6): 263–75. дои : 10.1157/13095875. hdl : 10261/71519. PMID  17173844. S2CID  6843755. Архивировано из оригинала 21 мая 2009 года . Проверено 1 марта 2008 г.
  16. ^ О, Олеруп О, Смит С.И., Бьоркандер Дж., Хаммарстрем Л. (15 ноября 1992 г.). «Общая генетическая восприимчивость и устойчивость, связанная с HLA класса II, связанная с геном HLA-DQB1, при дефиците IgA и общем вариабельном иммунодефиците». ПНАС . 89 (22): 10653–10657. Бибкод : 1992PNAS...8910653O. дои : 10.1073/pnas.89.22.10653 . ПМК 50399 . ПМИД  1438261. 
  17. ^ Чен К., Эмили М. Кунрод, Аттила Куманович, Захария Ф. Фрэнкс, Джейкоб Д. Дурчи, Ребекка Л. Марграф, Уилфред Ву, Нала М. Хейкал, Нэнси Х. Августин, Перри Г. Ридж, Гарри Р. Хилл, Линн Б. Джорд, Эндрю С. Вейрих, Гай А. Циммерман, Ади В. Гундлапалли, Джон Ф. Бонсак, Карл В. Фелькердинг (17 октября 2013 г.). «Зародышевые мутации в NFKB2 участвуют в неканоническом пути NF-κB в патогенезе общего вариабельного иммунодефицита». Американский журнал генетики человека . 93 (5): 812–24. дои : 10.1016/j.ajhg.2013.09.009. ПМЦ 3824125 . ПМИД  24140114. 
  18. ↑ ab Peng XP, Кабальеро-Отейза А, Гримбахер Б (24 января 2023 г.). «Общий вариабельный иммунодефицит: больше путей, чем дорог в Рим». Ежегодный обзор патологии: механизмы заболевания . 18 (1): 283–310. doi : 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-024229 . ISSN  1553-4006. ПМИД  36266261.
  19. ^ abcd Яздани Р., Хабиби С., Шарифи Л., Азизи Г., Аболхассани Х., Ольбрих П., Агамохаммади А. (20 февраля 2020 г.). «Общий вариабельный иммунодефицит: эпидемиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, классификация и лечение». Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 30 (1): 14–34. дои : 10.18176/jiaci.0388 . ПМИД  30741636.
  20. ↑ Амато Дж., Вита Ф., Кватрокки П., Минчулло П.Л., Пиоджа Дж., Гангеми С. (16 октября 2020 г.). «Участие миР-142 и миР-155 в неинфекционных осложнениях ОВИН». Молекулы . 25 (20): 4760. doi : 10,3390/molecules25204760 . ISSN  1420-3049. ПМЦ 7587593 . ПМИД  33081305. 
  21. ^ Бонилья Ф.А., Геха Р.С. (2009). «Общий вариабельный иммунодефицит». Педиатрические исследования . 65 (5): 13П–19П. дои : 10.1203/pdr.0b013e31819dbf88 . PMID  19190529. S2CID  9361175.
  22. ^ abcde Chapel H, Каннингем-Рандлс C (2009). «Обновление понимания распространенных расстройств вариабельного иммунодефицита (ОВИН) и ведения пациентов с этими состояниями». Британский журнал гематологии . 145 (6): 709–727. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07669.x. ПМК 2718064 . ПМИД  19344423. 
  23. ^ abc Abbott JK, Гельфанд EW (2015). «Общий вариабельный иммунодефицит: диагностика, ведение и лечение». Иммунол Аллергия Clin N Am . 35 (4): 637–658. дои : 10.1016/j.iac.2015.07.009. ПМИД  26454311.
  24. ^ ab Резник ES, Каннингем-Рандлс C (2012). «Многоликая клиническая картина общей вариабельной иммунной недостаточности». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 12 (6): 595–601. дои : 10.1097/aci.0b013e32835914b9. PMID  23026770. S2CID  205435779.
  25. ^ «Первичный иммунодефицит». Клиника Майо . Проверено 17 февраля 2016 г.
  26. ^ Пурпак З., Агамохаммади А., Седигипур Л. и др. (2006). «Влияние регулярной внутривенной терапии иммуноглобулинами на профилактику пневмоний у больных общим вариабельным иммунодефицитом». J Микробиол Иммунол Инфекция . 39 (2): 114–20. PMID  16604243. Архивировано из оригинала (аннотация) 29 сентября 2008 года . Проверено 1 марта 2008 г.
  27. ^ Шварц Р.А., Модак Р., Модак П. «Лечение и ведение общего вариабельного иммунодефицита». Медскейп . Проверено 17 февраля 2016 г.
  28. ^ «Общий вариабельный иммунный дефицит». Фонд иммунодефицита . Проверено 16 февраля 2016 г.
  29. ^ Общий вариабельный иммунодефицит: статья Роберта Шварца в eMedicine
  30. ^ Джейнвей, Калифорния, кв. L, Гитлин Д. (1953). «Агаммаглобулинемия». Trans Assoc Am Врачи . 66 : 200–2. ПМИД  13136263.
  31. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинала 13 сентября 2012 года . Проверено 26 октября 2012 г.{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )

Внешние ссылки