stringtranslate.com

Опухолеассоциированные макрофаги

Опухолеассоциированные макрофаги ( ТАМ ) представляют собой класс иммунных клеток, присутствующих в большом количестве в микросреде солидных опухолей. Они активно участвуют в воспалении, связанном с раком. Известно, что макрофаги происходят из моноцитов крови, полученных из костного мозга (моноцитарные макрофаги) или предшественников желточного мешка (тканевые резидентные макрофаги), но точное происхождение ТАМ в опухолях человека еще предстоит выяснить. [1] Состав моноцитарных макрофагов и тканевых резидентных макрофагов в микросреде опухоли зависит от типа опухоли, стадии, размера и местоположения, поэтому было высказано предположение, что идентичность и гетерогенность ТАМ являются результатом взаимодействия между опухолеспецифическими, тканеспецифическими и сигналами развития. [2]

Функция

Хотя есть некоторые споры, большинство доказательств предполагают, что ТАМ имеют фенотип, способствующий развитию опухолей. ТАМ влияют на большинство аспектов биологии опухолевых клеток и вызывают патологические явления, включая пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез опухолей, инвазию и метастазирование , иммуносупрессию и резистентность к лекарствам. [3] [4]

Ангиогенез

Ангиогенез опухоли — это процесс, при котором опухоль формирует новые кровеносные сосуды для поддержания снабжения питательными веществами и кислородом и для роста более нескольких миллиметров. Формирование сосудистой сети также облегчает выход злокачественных клеток в кровоток и начало метастазирования. Одним из основных механизмов ТАМ, способствующих развитию опухоли, является секреция мощных проангиогенных факторов. Наиболее выраженным и хорошо изученным ангиогенным фактором, продуцируемым ТАМ, является сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A). [5] ТАМ накапливаются в гипоксических областях опухоли, что вызывает экспрессию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1), которые регулируют экспрессию VEGF. Было показано, что ТАМ не только продуцируют VEGF-A, но и модулируют концентрацию VEGF-A посредством активности матриксной металлопротеиназы (ММП)-9 [6] и путем продуцирования WNT7B , который побуждает эндотелиальные клетки продуцировать VEGF-A. [7]

Помимо VEGF-A, ТАМ секретируют проангиогенные факторы: фактор некроза опухоли α (TNFα), основной фактор роста фибробластов , активатор плазминогена урокиназного типа , адреномедуллин и семафорин 4D . [5] Более того, цитокины, продуцируемые ТАМ, побуждают опухолевые клетки вырабатывать проангиогенные факторы, тем самым работая сообща, чтобы включить ангиогенный переключатель.

Было показано, что класс ТАМ, экспрессирующих Tie2 , индуцирует ангиогенез опухолей. [8] ТАМ Tie2 + связываются с кровеносными сосудами через ангиопоэтин-2, продуцируемый эндотелиальными клетками, и активируют ангиогенез через паракринную сигнализацию. Когда ангиопоэтин-2 связан, эти ТАМ повышают экспрессию более ангиогенных факторов, таких как тимидинфосфорилаза и катепсин B. Ангиопоэтин-2 также заставляет ТАМ Tie2 + экспрессировать факторы, регулирующие Т-клетки, интерлейкин (IL)-10 и лиганд хемокина (мотив CC) (CCL) 17 ; эти факторы ограничивают пролиферацию Т-клеток и повышают экспансию регуляторных Т-клеток, позволяя опухолевым клеткам избегать иммунных ответов. [9]

Опухолевый лимфангиогенез тесно связан с опухолевым ангиогенезом, и есть существенные доказательства того, что факторы, продуцируемые ТАМ, особенно факторы семейства VEGF и их рецепторных тирозинкиназ, ответственны за эту связь. [10] [11] В областях с низким содержанием кислорода солидной опухоли мононуклеарные миелоидные супрессорные клетки (M-MDSC) быстро превращаются в макрофаги, ассоциированные с опухолью. Кроме того, перекрестные помехи между M-MDSC и другими макрофагами усиливают проопухолевую активность ТАМ. [12]

Подавление иммунитета

Одной из основных функций ТАМ является подавление опосредованного Т-клетками противоопухолевого иммунного ответа. Анализ экспрессии генов на мышиных моделях рака молочной железы и фибросаркомы показывает, что ТАМ имеют иммуносупрессивные транскрипционные профили и экспрессируют факторы, включая ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). [13] [14] Было показано, что у людей ТАМ напрямую подавляют функцию Т-клеток посредством поверхностной презентации лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) в гепатоцеллюлярной карциноме [15] и гомологов B7 в карциноме яичников [16] , которые активируют белок запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1) и цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) соответственно на Т-клетках. Как у мышей, так и у людей ТАМ, коэкспрессирующие иммуноглобулин Т-клеток и муцин-домен, содержащий-3 (TIM-3), и супрессор активации Т-клеток V-домена Ig (VISTA), как было показано, способствуют резистентности к иммунотерапии и ингибируют иммуногенную гибель клеток (ICD). [17] Ингибирующие сигналы к PD-1 и CTLA-4 являются иммунными контрольными точками, а связывание этих ингибирующих рецепторов их лигандами предотвращает сигнализацию рецепторов Т-клеток, ингибирует цитотоксическую функцию Т-клеток и способствует апоптозу Т-клеток. [2] [18] HIF-1α также побуждает ТАМ подавлять функцию Т-клеток через аргиназу-1, но механизм, с помощью которого это происходит, еще полностью не изучен. [19] Недавно Siglec-15 также был идентифицирован как иммуносупрессивная молекула, которая экспрессируется исключительно на ТАМ и может быть потенциальной терапевтической мишенью для иммунотерапии рака. [20]

Подтипы

TAM исторически описывались как делящиеся на две категории: M1 и M2. M1 относится к макрофагам, которые подвергаются «классической» активации интерфероном-γ (IFNγ) с липополисахаридом (LPS) или TNF, тогда как M2 относится к макрофагам, которые подвергаются «альтернативной» активации IL-4 . [21] Макрофаги M1, как считается, имеют провоспалительную и цитотоксическую (противоопухолевую) функцию; макрофаги M2 являются противовоспалительными (проопухолевыми) и способствуют заживлению ран. Однако использование парадигмы поляризации M1/M2 привело к запутанной терминологии, поскольку M1/M2 используются для описания зрелых макрофагов, но процесс активации сложен и включает множество родственных клеток в семействе макрофагов. Более того, с учетом последних данных о том, что популяции макрофагов являются ткане- и опухолеспецифичными, [2] было высказано предположение, что классификация макрофагов, включая ТАМ, как принадлежащих к одному из двух отдельных стабильных подмножеств недостаточна. [21] Скорее, ТАМ следует рассматривать как существующие в спектре. Были предложены более комплексные системы классификации, учитывающие динамическую природу макрофагов, [2] но они не были приняты сообществом иммунологических исследований.

Клиническое значение

Во многих типах опухолей уровень инфильтрации ТАМ, как было показано, имеет значительную прогностическую ценность. ТАМ были связаны с плохим прогнозом при раке груди , раке яичников , типах глиомы и лимфомы ; лучшим прогнозом при раке толстой кишки и желудка и как плохим, так и лучшим прогнозом при раке легких и простаты . [22] [17]

Клинически у 128 пациентов с раком груди было обнаружено, что у пациентов с большим количеством макрофагов, ассоциированных с опухолью M2, были опухоли более высокой степени злокачественности, большая плотность микрососудов и худшая общая выживаемость. У пациентов с большим количеством макрофагов, ассоциированных с опухолью M1, наблюдался противоположный эффект. [23] [24]

Как мишень для наркотиков

Ингибиторы CSF1R были разработаны как потенциальный путь снижения присутствия ТАМ в микроокружении опухоли. [25] По состоянию на 2017 год ингибиторы CSF1R, которые в настоящее время находятся на ранней стадии клинических испытаний, включают Пексидартиниб , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, Эмактузумаб , AMG820, IMC-CS4, MCS110 и Кабирализумаб. [26] [27] [28] [29] Также было показано, что ингибиторы CSF1R, такие как PLX3397, изменяют распределение ТАМ по всей опухоли и способствуют обогащению классически активированного фенотипа, подобного M1. [30] [31]

Другие подходы к усилению реакции опухоли на химиотерапию, которые были протестированы в доклинических моделях, включают блокирование привлечения макрофагов к месту опухоли, реполяризацию ТАМ и стимулирование активации ТАМ. [32] Оставшиеся проблемы в нацеливании на ТАМ включают определение того, следует ли нацеливать истощение или реполяризацию в комбинированной терапии, а также для каких типов опухолей и на какой стадии опухоли эффективна терапия, нацеленная на ТАМ. [32] Реполяризация ТАМ с фенотипа М2 на фенотип М1 с помощью медикаментозного лечения показала способность контролировать рост опухоли, [33] [17] в том числе в сочетании с терапией ингибиторами контрольных точек . [31] [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Komohara Y, Fujiwara Y, Ohnishi K, Takeya M (апрель 2016 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: потенциальные терапевтические цели для противораковой терапии». Advanced Drug Delivery Reviews . 99 (Pt B): 180–185. doi :10.1016/j.addr.2015.11.009. PMID  26621196.
  2. ^ abcd Ostuni R, Kratochvill F, Murray PJ, Natoli G (апрель 2015 г.). «Макрофаги и рак: от механизмов к терапевтическим последствиям». Trends in Immunology . 36 (4): 229–239. doi :10.1016/j.it.2015.02.004. PMID  25770924.
  3. ^ Qian BZ, Pollard JW (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование». Cell . 141 (1): 39–51. doi :10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190 . PMID  20371344. 
  4. ^ Мантовани А., Марчези Ф., Малески А., Лаги Л., Аллавена П. (июль 2017 г.). «Связанные с опухолью макрофаги как цели лечения в онкологии». Nature Reviews. Клиническая онкология . 14 (7): 399–416. doi :10.1038/nrclinonc.2016.217. PMC 5480600. PMID  28117416 . 
  5. ^ ab Riabov V, Gudima A, Wang N, Mickley A, Orekhov A, Kzhyshkowska J (5 марта 2014 г.). "Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в ангиогенезе и лимфангиогенезе опухолей". Frontiers in Physiology . 5 : 75. doi : 10.3389/fphys.2014.00075 . PMC 3942647 . PMID  24634660. 
  6. ^ Bergers G, Brekken R, McMahon G, Vu TH, Itoh T, Tamaki K и др. (октябрь 2000 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 запускает ангиогенное переключение во время канцерогенеза». Nature Cell Biology . 2 (10): 737–744. doi :10.1038/35036374. PMC 2852586 . PMID  11025665. 
  7. ^ Yeo EJ, Cassetta L, Qian BZ, Lewkowich I, Li JF, Stefater JA и др. (июнь 2014 г.). «Миелоидный WNT7b опосредует ангиогенное переключение и метастазы при раке груди». Cancer Research . 74 (11): 2962–2973. doi :10.1158/0008-5472.CAN-13-2421. PMC 4137408 . PMID  24638982. 
  8. ^ De Palma M, Venneri MA, Galli R, Sergi Sergi L, Politi LS, Sampaolesi M, Naldini L (сентябрь 2005 г.). «Tie2 идентифицирует гемопоэтическую линию проангиогенных моноцитов, необходимых для формирования опухолевых сосудов, и мезенхимальную популяцию предшественников перицитов». Cancer Cell . 8 (3): 211–226. doi : 10.1016/j.ccr.2005.08.002 . PMID  16169466.
  9. ^ Coffelt SB, Chen YY, Muthana M, Welford AF, Tal AO, Scholz A и др. (апрель 2011 г.). «Ангиопоэтин 2 стимулирует моноциты, экспрессирующие TIE2, для подавления активации Т-клеток и содействия расширению регуляторных Т-клеток». Журнал иммунологии . 186 (7): 4183–4190. doi : 10.4049/jimmunol.1002802 . PMID  21368233.
  10. ^ Gomes FG, Nedel F, Alves AM, Nör JE, Tarquinio SB (февраль 2013 г.). «Опухолевый ангиогенез и лимфангиогенез: опухолевые/эндотелиальные перекрестные помехи и клеточные/микросредовые сигнальные механизмы». Life Sciences . 92 (2): 101–107. doi :10.1016/j.lfs.2012.10.008. PMC 3740377 . PMID  23178150. 
  11. ^ Скавелли С, Вакка А, Ди Пьетро Г, Даммакко Ф, Рибатти Д (июнь 2004 г.). «Перекресток между ангиогенезом и лимфангиогенезом при прогрессировании опухоли». Лейкемия . 18 (6): 1054–1058. дои : 10.1038/sj.leu.2403355. PMID  15057248. S2CID  11295697.
  12. ^ Остранд-Розенберг, Сюзанна (04.03.2021). «Миелоидные супрессорные клетки: посредники рака и рака, вызванного ожирением». Ежегодный обзор биологии рака . 5 (1): 17–38. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-042120-105240 . hdl : 11603/20256 . ISSN  2472-3428.
  13. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M и др. (март 2006 г.). «Отличительная и уникальная транскрипционная программа, выраженная макрофагами, ассоциированными с опухолью (дефектный NF-kappaB и усиленная активация IRF-3/STAT1)». Blood . 107 (5): 2112–2122. doi : 10.1182/blood-2005-01-0428 . PMID  16269622. S2CID  5884781.
  14. ^ Ojalvo LS, King W, Cox D, Pollard JW (март 2009 г.). «Анализ экспрессии генов высокой плотности в макрофагах, ассоциированных с опухолью, из опухолей молочной железы мышей». Американский журнал патологии . 174 (3): 1048–1064. doi :10.2353/ajpath.2009.080676. PMC 2665764. PMID  19218341 . 
  15. ^ Kuang DM, Zhao Q, Peng C, Xu J, Zhang JP, Wu C, Zheng L (июнь 2009 г.). «Активированные моноциты в перитуморальной строме гепатоцеллюлярной карциномы способствуют иммунной привилегии и прогрессированию заболевания через PD-L1». Журнал экспериментальной медицины . 206 (6): 1327–1337. doi :10.1084/jem.20082173. PMC 2715058. PMID 19451266  . 
  16. ^ Kryczek I, Zou L, Rodriguez P, Zhu G, Wei S, Mottram P, et al. (апрель 2006 г.). «Экспрессия B7-H4 идентифицирует новую подавляющую популяцию макрофагов при карциноме яичников человека». Журнал экспериментальной медицины . 203 (4): 871–881. doi :10.1084/jem.20050930. PMC 2118300. PMID  16606666 . 
  17. ^ abcd Vanmeerbeek I, Naulaerts S, Sprooten J, Laureano RS, Govaerts J, Trotta R и др. (Июль 2024 г.). «Нацеливание на консервативные макрофаги, ассоциированные с опухолью TIM3+VISTA+, преодолевает устойчивость к иммунотерапии рака». Science Advances . 10 (29): eadm8660. doi :10.1126/sciadv.adm8660. PMC 11259173 . PMID  39028818. 
  18. ^ Noy R, Pollard JW (июль 2014 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги: от механизмов к терапии». Immunity . 41 (1): 49–61. doi :10.1016/j.immuni.2014.06.010. PMC 4137410 . PMID  25035953. 
  19. ^ Доеденс А.Л., Стокманн С., Рубинштейн М.П., ​​Ляо Д., Чжан Н., ДеНардо Д.Г. и др. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия макрофагами индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа подавляет функцию Т-клеток и способствует прогрессированию опухоли». Исследования рака . 70 (19): 7465–7475. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1439. ПМЦ 2948598 . ПМИД  20841473. 
  20. ^ Wang J, Sun J, Liu LN, Flies DB, Nie X, Toki M и др. (апрель 2019 г.). «Siglec-15 как иммуносупрессор и потенциальная цель для нормализующей иммунотерапии рака». Nature Medicine . 25 (4): 656–666. doi :10.1038/s41591-019-0374-x. PMC 7175920 . PMID  30833750. 
  21. ^ ab Martinez FO, Gordon S (3 марта 2014 г.). «Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки». F1000Prime Reports . 6 : 13. doi : 10.12703/P6-13 . PMC 3944738. PMID  24669294 . 
  22. ^ Allavena P, Sica A, Solinas G, Porta C, Mantovani A (апрель 2008 г.). «Воспалительная микросреда в прогрессировании опухоли: роль макрофагов, ассоциированных с опухолью». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 66 (1): 1–9. doi :10.1016/j.critrevonc.2007.07.004. PMID  17913510.
  23. ^ Де ла Круз-Мерино Л., Барко-Санчес А., Энао Карраско Ф. и др.: Новые сведения о роли иммунного микроокружения при карциноме молочной железы. Dev Immunol 2013; 2013: 785317.
  24. ^ Williams CB, Yeh ES, Soloff AC (2016-01-20). «Опухолеассоциированные макрофаги: невольные сообщники злокачественности рака молочной железы». npj Breast Cancer . 2 (1): 15025–. doi :10.1038/npjbcancer.2015.25. PMC 4794275. PMID  26998515 . 
  25. ^ Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF и др. (октябрь 2013 г.). «Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы». Nature Medicine . 19 (10): 1264–1272. doi :10.1038/nm.3337. PMC 3840724 . PMID  24056773. 
  26. ^ Cannarile MA, Weisser M, Jacob W, Jegg AM, Ries CH, Rüttinger D (июль 2017 г.). «Ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) в терапии рака». Журнал иммунотерапии рака . 5 (1): 53. doi : 10.1186/s40425-017-0257-y . PMC 5514481. PMID  28716061 . 
  27. ^ Sankhala KK, Blay JY, Ganjoo KN, Italiano A, Hassan AB, Kim TM и др. (2017). «Исследование фазы I/II эскалации дозы и расширения кабирализумаба (кабира; FPA-008), антитела против CSF1R, при теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (TGCT, диффузный пигментированный ворсинчатый синовит D-PVNS)». Журнал клинической онкологии . 35 (15_suppl): 11078. doi :10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078.
  28. ^ Номер клинического исследования NCT03158272 для «Исследования кабиральзумаба, назначаемого отдельно или в сочетании с ниволумабом при запущенном раке или раке, который распространился» на ClinicalTrials.gov
  29. ^ Инман С. (12 ноября 2017 г.). «Новая комбинация показывает многообещающие результаты при раке поджелудочной железы». OncLive .
  30. ^ Cuccarese MF, Dubach JM, Pfirschke C, Engblom C, Garris C, Miller MA и др. (февраль 2017 г.). «Гетерогенность инфильтрации макрофагов и терапевтический ответ при карциноме легких, выявленные с помощью трехмерной визуализации органов». Nature Communications . 8 : 14293. Bibcode :2017NatCo...814293C. doi :10.1038/ncomms14293. PMC 5309815 . PMID  28176769. 
  31. ^ ab Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS и др. (август 2018 г.). «Наночастицы, загруженные агонистом TLR7/8, способствуют поляризации макрофагов, ассоциированных с опухолью, для усиления иммунотерапии рака». Nature Biomedical Engineering . 2 (8): 578–588. doi :10.1038/s41551-018-0236-8. PMC 6192054 . PMID  31015631. 
  32. ^ ab Ruffell B, Coussens LM (апрель 2015 г.). «Макрофаги и терапевтическая устойчивость при раке». Cancer Cell . 27 (4): 462–472. doi :10.1016/j.ccell.2015.02.015. PMC 4400235. PMID  25858805 . 
  33. ^ Герриеро Дж.Л., Сотайо А., Понихтера Х.Э., Кастрильон Дж.А., Поурция А.Л., Шад С. и др. (март 2017 г.). «Ингибирование HDAC класса IIa уменьшает опухоли молочной железы и метастазы за счет противоопухолевых макрофагов». Природа . 543 (7645): 428–432. Бибкод : 2017Natur.543..428G. дои : 10.1038/nature21409. ПМЦ 8170529 . ПМИД  28273064.