Остеопетроз , буквально «каменная кость», также известный как болезнь мраморной кости или болезнь Альберса-Шенберга , представляет собой чрезвычайно редкое наследственное заболевание , при котором кости твердеют, становясь более плотными , в отличие от более распространенных заболеваний, таких как остеопороз , при которых кости становятся менее плотными. и более хрупкие, или остеомаляция , при которой кости размягчаются. Остеопетроз может привести к растворению и разрушению костей. [1]
Это одна из наследственных причин остеосклероза . [2] Считается прообразом остеосклерозирующей дисплазии. Причиной заболевания считают нарушение работы остеокластов и их неспособность резорбировать кость. Хотя остеопетроз человека представляет собой гетерогенное заболевание, включающее различные молекулярные поражения и ряд клинических особенностей, все формы имеют единую патогенную связь в остеокластах. Точные молекулярные дефекты или местонахождение происходящих мутаций неизвестны. [3] Остеопетроз был впервые описан в 1903 году немецким радиологом Альберсом-Шенбергом .
Несмотря на избыточное костеобразование, у людей с остеопетрозом кости, как правило, более хрупкие, чем обычно. Легкий остеопетроз может не вызывать никаких симптомов и не вызывать проблем. [4]
Однако серьезные формы могут привести к следующему: [4]
Аутосомно-рецессивный остеопетроз (АРО), также известный как злокачественный детский остеопетроз или детский злокачественный остеопетроз (ИМО), представляет собой редкий тип скелетной дисплазии, характеризующийся отчетливой рентгенологической картиной общей повышенной плотности костей с фундаментальным поражением медуллярной части. Инфантильный остеопетроз обычно проявляется в младенчестве. Диагноз в основном основывается на клинической и рентгенологической оценке, подтверждаемой, где это применимо, анализом генов. [5] В результате облитерации костномозгового канала и расширения кости может возникнуть тяжелая панцитопения , сдавление черепных нервов и патологические переломы. При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный . Классические рентгенологические особенности включают появление эндокостей или «кость в кости» в позвоночнике, тазе и проксимальном отделе бедра, верхних конечностях и коротких трубчатых костях рук. Кроме того, существует деформация колбы Эрленмейера 2-го типа, которая характеризуется отсутствием нормального диафизарно-метафизического моделирования дистального отдела бедренной кости с аномальным рентгенологическим видом трабекулярной кости и чередованием рентгенопрозрачных метафизарных полос. [5]
Точная и ранняя диагностика детского остеопетроза важна для лечения осложнений, генетического консультирования и своевременного назначения соответствующего лечения, а именно трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая предлагает удовлетворительный метод лечения для значительного процента детского остеопетроза. [6] Улучшение рентгенологических поражений костей после ТГСК при детском остеопетрозе было предложено в качестве важного показателя успеха терапии. Несколько публикаций с ограниченным числом участников исследования продемонстрировали разрешение рентгенологической патологии скелета после ТГСК. [7] [8]
Аутосомно-доминантный остеопетроз (АДО) также известен как болезнь Альберса-Шенберга . Большинство из них не знают, что у них есть это расстройство, поскольку у большинства людей не наблюдается никаких симптомов. Однако у тех, у кого проявляются симптомы, обычно наблюдается искривление позвоночника ( сколиоз ) и множественные переломы костей. Существует два типа остеопетроза у взрослых на основании рентгенографических, биохимических и клинических особенностей.
У многих пациентов наблюдаются боли в костях. Дефекты очень распространены и включают невропатии из-за ущемления черепных нервов , остеоартрит и туннельный синдром запястья. Около 40% пациентов страдают от повторных переломов костей. У 10% пациентов развивается остеомиелит нижней челюсти .
Различные типы остеопетроза вызваны генетическими изменениями (мутациями) как минимум в одном из десяти генов. Родитель ничего не может сделать до, во время или после беременности, чтобы вызвать остеопетроз у ребенка. [4]
Гены, связанные с остеопетрозом, участвуют в развитии и/или функционировании остеокластов — клеток, которые разрушают костную ткань, когда старая кость заменяется новой (ремоделирование кости). Этот процесс необходим для поддержания костей крепкими и здоровыми. Мутации в этих генах могут привести к появлению аномальных остеокластов или их слишком малому количеству . Если это произойдет, старая кость не сможет разрушиться, поскольку образуется новая, поэтому кости становятся слишком плотными и склонными к разрушению. [4]
В норме рост костей представляет собой баланс между остеобластами (клетками, создающими костную ткань) и остеокластами (клетками, разрушающими костную ткань). У людей с остеопетрозом наблюдается дефицит остеокластов, что означает, что слишком мало кости резорбируется, что приводит к образованию слишком большого количества кости.
Нормальный рост костей достигается за счет баланса между образованием кости остеобластами и резорбцией кости (разрушением костного матрикса) остеокластами . [10] При остеопетрозе количество остеокластов может быть уменьшенным, нормальным или увеличенным. Самое главное, что дисфункция остеокластов опосредует патогенез этого заболевания. [11]
Остеопетроз вызывается лежащими в основе мутациями, которые препятствуют закислению ямки резорбции остеокластов, например, из-за дефицита фермента карбоангидразы , кодируемого геном СА2 . [12] Карбоангидраза необходима остеокластам для производства протонов. Без этого фермента перекачка ионов водорода ингибируется, а резорбция кости остеокластами нарушается, поскольку для диссоциации гидроксиапатита кальция из костного матрикса необходима кислая среда. Поскольку резорбция кости не происходит, а костеобразование продолжается, образуется избыточная кость. [13]
Мутации как минимум в девяти генах вызывают различные типы остеопетроза. Мутации в гене CLCN7 ответственны примерно за 75 процентов случаев аутосомно-доминантного остеопетроза, от 10 до 15 процентов случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза и всех известных случаев промежуточного аутосомного остеопетроза. Мутации гена TCIRG1 вызывают около 50 процентов случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза. Мутации в других генах являются менее распространенными причинами аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм заболевания. Х -сцепленный тип остеопетроза, OL-EDA-ID, возникает в результате мутаций гена IKBKG . Примерно в 30 процентах всех случаев остеопетроза причина заболевания неизвестна. [14]
Гены, связанные с остеопетрозом, участвуют в формировании, развитии и функционировании специализированных клеток, называемых остеокластами. Эти клетки разрушают костную ткань во время ремоделирования кости — нормального процесса, при котором старая кость удаляется и на ее месте создается новая. Кости постоянно перестраиваются, и этот процесс тщательно контролируется, чтобы кости оставались крепкими и здоровыми. [14]
Мутации в любом из генов, связанных с остеопетрозом, приводят к появлению аномальных или отсутствующих остеокластов. Без функциональных остеокластов старая кость не разрушается по мере образования новой. В результате кости по всему скелету становятся необычайно плотными. Кости также имеют аномальную структуру, что делает их склонными к переломам. Эти проблемы с ремоделированием кости лежат в основе всех основных особенностей остеопетроза. [14]
Дифференциальный диагноз остеопетроза включает другие заболевания, вызывающие остеосклероз . Они представляют собой широкий спектр заболеваний с клинически и рентгенологически разнообразными проявлениями. К дифференциальному диагнозу относятся наследственные остеосклерозирующие дисплазии, такие как; нейропатический детский остеопетроз, детский остеопетроз с почечным канальцевым ацидозом, детский остеопетроз с иммунодефицитом, детский остеопетроз с синдромом дефицита адгезии лейкоцитов (LAD-III), пикнодизостоз (остеопетроз акро-остеолитический), остеопойкилоз ( синдром Бушке-Оллендорфа ), полосатая остеопатия с краниальным склерозом , смешанные склерозирующие скелетные дисплазии , прогрессирующая диафизарная дисплазия ( болезнь Камурати-Энгельмана ), СОСТ-ассоциированные склерозирующие скелетные дисплазии . [5] Кроме того, дифференциальный диагноз включает приобретенные состояния, которые вызывают остеосклероз, такие как остеосклеротические метастазы, особенно карциномы предстательной железы и молочной железы, болезнь Педжета костей , миелофиброз (первичное заболевание или вторичный по отношению к интоксикации или злокачественному новообразованиям), болезнь Эрдгейма-Честера, остеосклероз типы остеомиелита , серповидно-клеточной анемии , гипервитаминоза D и гипопаратиреоза . [15]
Это было первое генетическое заболевание, которое лечили с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (остеокласты происходят из гемопоэтических предшественников). [ нужна ссылка ] Лекарства не существует, хотя лечебная терапия с трансплантацией костного мозга изучается в клинических испытаниях. Считается, что здоровый костный мозг обеспечит клетки, из которых будут развиваться остеокласты. [4] Если осложнения возникают у детей, пациентов можно лечить витамином D. Также было показано, что гамма-интерферон эффективен и может сочетаться с витамином D. Эритропоэтин использовался для лечения любой сопутствующей анемии . Кортикостероиды могут облегчить как анемию, так и стимулировать резорбцию кости. Переломы и остеомиелит можно лечить как обычно. [4] Лечение остеопетроза зависит от конкретных симптомов и степени тяжести у каждого человека. Поэтому варианты лечения должны оцениваться индивидуально. Нутритивная поддержка важна для улучшения роста, а также повышает чувствительность к другим вариантам лечения. Диета с дефицитом кальция была полезна для некоторых больных людей. [4]
Лечение необходимо при инфантильной форме: [4]
Трансплантация костного мозга (ТКМ) улучшает некоторые случаи тяжелого детского остеопетроза, связанного с недостаточностью костного мозга, и дает наилучшие шансы на долгосрочное выживание для людей с этим типом. [4]
При педиатрическом (детском) остеопетрозе из-за переломов иногда требуется хирургическое вмешательство. Остепетроз у взрослых обычно не требует лечения, но осложнения заболевания могут потребовать вмешательства. Хирургическое вмешательство может потребоваться по эстетическим или функциональным причинам (например, множественные переломы, деформация и потеря функции) или при тяжелом дегенеративном заболевании суставов. [4]
Долгосрочные перспективы для людей с остеопетрозом зависят от подтипа и тяжести состояния у каждого человека. Тяжелые детские формы остеопетроза связаны с сокращением продолжительности жизни, при этом большинство нелеченых детей не доживают до первого десятилетия жизни. Трансплантация костного мозга, по-видимому, излечила некоторых младенцев с ранним началом заболевания. Однако долгосрочный прогноз после трансплантации неизвестен. У тех, у кого заболевание началось в детстве или подростковом возрасте, эффект заболевания зависит от конкретных симптомов (в том числе от того, насколько хрупкие кости и насколько сильна боль). Продолжительность жизни при взрослых формах нормальная. [16]
Ежегодно в США рождается примерно от восьми до 40 детей со злокачественным инфантильным типом остеопетроза. Один из каждых 100 000–500 000 человек рождается с этой формой остеопетроза. Более высокие показатели были обнаружены в Дании и Коста-Рике . Мужчины и женщины страдают в равном количестве. [17]
Взрослый тип остеопетроза поражает около 1250 человек в США. Один из каждых 200 000 человек страдает остеопетрозом взрослого типа. Более высокие показатели были обнаружены в Бразилии . Мужчины и женщины страдают в равном количестве. [17]
Остеопетроз поражает одного новорожденного из каждых 20 000–250 000 [18] во всем мире, но вероятность этого заболевания намного выше в российском регионе Чувашии (1 из каждых 3500–4000 новорожденных) из-за генетических особенностей чувашей . [19] [20]
Недавние исследования показали, что систематическое введение RANKL в течение одного месяца мышам Rankl(-/-), которые очень напоминают заболевание человека, значительно улучшает фенотип кости и оказывает благотворное влияние на костный мозг, селезенку и тимус; серьезные побочные эффекты возникают только в том случае, если мышей подвергают явному чрезмерному лечению. В целом, это предоставило доказательства того, что фармакологическое введение RANKL представляет собой подходящий вариант лечения для пациентов с RANKL-дефицитом ARO, который должен быть подтвержден в пилотном клиническом исследовании. [21]
Интерферон гамма-1b одобрен FDA для замедления прогрессирования заболевания у пациентов с тяжелым злокачественным остеопетрозом. [22]
{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)