Токсикация , токсификаци или усиление токсичности — это преобразование химического соединения в более токсичную форму в живых организмах или в субстратах, таких как почва или вода . Преобразование может быть вызвано ферментативным метаболизмом в организмах, а также абиотическими химическими реакциями . В то время как исходное лекарственное средство обычно менее активно, как исходное лекарственное средство, так и его метаболит могут быть химически активными и вызывать токсичность , что приводит к мутагенезу, тератогенезу и канцерогенезу. [1] [2] Различные классы ферментов, такие как монооксигеназы P450 , эпоксидгидролаза или ацетилтрансферазы, могут катализировать процесс в клетке, в основном в печени. [2]
Исходные нетоксичные химические вещества обычно называют протоксинами . Хотя интоксикация обычно нежелательна, в некоторых случаях она необходима для in vivo преобразования пролекарства в метаболит с желаемой фармакологической или токсикологической активностью. Кодеин является примером пролекарства, которое метаболизируется в организме до активных соединений морфина и кодеин-6-глюкуронида .
Фаза I метаболизма лекарств — это пути биоактивации, которые катализируются ферментами CYP450 , производят токсичные метаболиты и, таким образом, имеют потенциал повреждать клетки. Необычный уровень активности ферментов CYP450 может привести к изменениям в метаболизме лекарств и преобразовывать лекарства в более токсичные формы. Среди ферментов фазы I CYP450 подсемейства CYP2D6 и CYP3A отвечают за гепатотоксичность во время метаболизма лекарств с рядом различных препаратов, включая флуклоксациллин , тролеандомицин и троглитазон . [3] Гепатотоксичность указывает на токсичность препарата для печени.
Парацетамол (ацетаминофен, APAP) превращается в гепатотоксичный метаболит NAPQI через систему оксидазы цитохрома P450 , в основном подсемейством CYP2E1. Восстановленный глутатион печени (GSH) быстро детоксифицирует этот сформированный NAPQI, если APAP принимается на должном уровне. В случае передозировки запасы GSH будут недостаточны для детоксикации NAPQI, что приведет к острому поражению печени. [4]
Оксидоредуктазы — это ферменты, катализирующие реакции, включающие перенос электронов. Метанол сам по себе токсичен из-за своих свойств угнетения центральной нервной системы , но он может быть преобразован в формальдегид алкогольдегидрогеназой, а затем преобразован в муравьиную кислоту альдегиддегидрогеназой, которые значительно более токсичны. Муравьиная кислота и формальдегид могут вызывать тяжелый ацидоз , повреждение зрительного нерва и другие опасные для жизни осложнения. [5]
Этиленгликоль (обычный антифриз) может быть преобразован в токсичную гликолевую кислоту , глиоксиловую кислоту и щавелевую кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гликолатоксидазы в организмах млекопитающих. [5] [6] Накопление конечного продукта механизма этиленгликоля, оксалата кальция , может вызвать нарушение работы почек и привести к более серьезным последствиям. [5]
Другие примеры отравления ферментативным метаболизмом включают:
Увеличение токсичности может быть также вызвано абиотическими химическими реакциями. Неживые элементы влияют на абиотические химические реакции. Антропогенные следовые соединения (АТС) имеют потенциальную токсичность для организмов в водной системе. [9]
Загрязнение питьевой воды мышьяком может быть химически токсичным. Поглощение и метаболизм мышьяка может привести к повреждению организма. Когда органический мышьяк преобразуется в более токсичный неорганический мышьяк, он вызывает канцерогенез, цитотоксичность (токсичность для клеток) и генотоксичность (вызывает мутации в генах). [10]