stringtranslate.com

Аутокринная сигнализация

Аутокринная сигнализация — это форма клеточной сигнализации , при которой клетка секретирует гормон или химический мессенджер (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами на той же клетке, что приводит к изменениям в клетке. [1] Это можно противопоставить паракринной сигнализации , интракринной сигнализации или классической эндокринной сигнализации.

Примеры

Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах . Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние стимулы, он может связываться с рецепторами клеточной поверхности на той же клетке, которая его выработала. [ необходима цитата ]

Другой пример происходит в активированных Т- лимфоцитах , т. е. когда Т-клетка индуцируется к созреванию путем связывания с комплексом пептида : MHC на профессиональной антиген-презентирующей клетке и костимулирующим сигналом B7 : CD28 . После активации «низкоаффинные» рецепторы IL-2 заменяются «высокоаффинными» рецепторами IL-2, состоящими из α, β и γ цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается с ее собственными новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и в конечном итоге моноклональную популяцию Т-клеток. Затем эти Т-клетки могут продолжать выполнять эффекторные функции, такие как активация макрофагов , активация В-клеток и клеточно-опосредованная цитотоксичность . [ необходима цитата ]

Рак

Развитие опухоли — сложный процесс, требующий деления клеток , роста и выживания. Один из подходов, используемых опухолями для повышения регуляции роста и выживания, заключается в аутокринном производстве факторов роста и выживания. Аутокринная сигнализация играет решающую роль в активации рака, а также в обеспечении опухолей сигналами самоподдерживающегося роста. [ необходима цитата ]

В пути Wnt

Обычно сигнальный путь Wnt приводит к стабилизации β-катенина посредством инактивации белкового комплекса, содержащего супрессоры опухолей APC и Axin . Этот комплекс разрушения обычно запускает фосфорилирование β-катенина , вызывая его деградацию. Дерегуляция аутокринного сигнального пути Wnt посредством мутаций в APC и Axin была связана с активацией различных типов рака у человека . [2] [3] Генетические изменения, которые приводят к дерегуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и других путей, в свою очередь, способствуя пролиферации опухолевых клеток. Например, при колоректальном раке мутации в APC, axin или β-катенине способствуют стабилизации β-катенина и транскрипции генов, кодирующих белки, связанные с раком . Кроме того, при раке молочной железы у человека вмешательство в дерегулированный сигнальный путь Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти результаты показывают, что вмешательство в сигнализацию Wnt на уровне лиганд-рецептора может повысить эффективность терапии рака. [3]

ИЛ-6

Интерлейкин 6 (сокращенно: IL-6) — это цитокин , который важен для многих аспектов клеточной биологии, включая иммунные реакции , выживание клеток , апоптоз , а также пролиферацию . [4] Несколько исследований выявили важность аутокринной сигнализации IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным тирозин-фосфорилированным STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшие исследования показали, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 через повышенную регуляцию аутокринной сигнализации IL-6. [5]

Аналогично, сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в четверти случаев рака молочной железы и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, вызванная сверхэкспрессией HER2, активировала STAT3 и изменяла экспрессию генов, что приводило к аутокринной петле экспрессии IL-6/STAT3. Как мышиные, так и человеческие модели in vivo рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 в значительной степени полагались на этот сигнальный путь HER2–IL-6–STAT3. [6] Другая группа обнаружила, что высокие уровни сывороточного IL-6 коррелировали с плохим исходом при опухолях рака молочной железы. Их исследования показали, что аутокринная сигнализация IL-6 индуцировала злокачественные признаки в маммосферах, экспрессирующих Notch-3. [7]

Ил-7

Исследование демонстрирует, как аутокринная продукция цитокина IL-7, опосредованная Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ), может быть вовлечена в онкогенное развитие Т-ОЛЛ и предлагает новые идеи относительно распространения Т-ОЛЛ. [8]

СЭФР

Другим агентом, участвующим в аутокринной сигнализации рака, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, вырабатываемый клетками карциномы, действует через паракринную сигнализацию на эндотелиальные клетки и через аутокринную сигнализацию на клетки карциномы. [9] Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживании и миграции. Более того, было показано, что прогрессирование опухоли выбирает клетки, которые зависят от VEGF, бросая вызов убеждению, что роль VEGF в раке ограничивается ангиогенезом . Вместо этого это исследование предполагает, что терапевтические средства, нацеленные на рецептор VEGF, могут ухудшать выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез. [9] [10]

Стимулирование метастазирования

Метастазы являются основной причиной смерти от рака, и стратегии по предотвращению или остановке инвазии отсутствуют. Одно исследование показало, что аутокринная сигнализация PDGFR играет существенную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) in vitro, который, как известно, хорошо коррелирует с метастазами in vivo. Авторы показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочной железы требует аутокринной сигнальной петли PDGF/PDGFR, и что для выживания во время EMT требуется сотрудничество аутокринной сигнализации PDGFR с онкогенной. Аутокринная сигнализация PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, посредством активации STAT1 и других отдельных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелирует с инвазивным поведением в карциномах молочной железы человека. [11] Это указывает на многочисленные пути, посредством которых аутокринная сигнализация может регулировать метастатические процессы в опухоли.

Разработка терапевтических мишеней

Растущие знания о механизме аутокринной сигнализации при прогрессировании рака выявили новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная сигнализация Wnt может предоставить новую цель для терапевтического вмешательства с помощью антагонистов Wnt или других молекул, которые мешают лиганд - рецепторным взаимодействиям пути Wnt. [2] [3] Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывают на наличие отчетливой аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы способствовать собственному росту и выживанию путем фосфорилирования и активации VEGFR-2. Эта аутокринная петля является еще одним примером привлекательной терапевтической цели . [9]

При раке молочной железы с повышенной экспрессией HER2 взаимосвязь сигналов HER2–IL-6–STAT3 может быть направлена ​​на разработку новых терапевтических стратегий. [6] Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при раке молочной железы с повышенной экспрессией HER2, нарушая аутокринную петлю, опосредованную нейрегулином-1 (NRG1). [12]

В случае сигнализации PDGFR, сверхэкспрессия доминантно-негативного PDGFR или применение противоракового препарата STI571 являются подходами, которые изучаются для терапевтического вмешательства в метастазирование у мышей. [11]

Кроме того, могут быть разработаны препараты, активирующие аутокринную сигнализацию в раковых клетках, которая в противном случае не произошла бы. Например, было показано, что низкомолекулярный миметик Smac / Diablo, который противодействует ингибированию апоптоза, усиливает апоптоз, вызванный химиотерапевтическими препаратами, через аутокринный секретируемый фактор некроза опухоли альфа (TNFα). В ответ на аутокринную сигнализацию TNFα миметик Smac способствует формированию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу. [13]

Роль в лекарственной устойчивости

Недавние исследования показали, что раковые клетки , устойчивые к лекарственным препаратам, способны получать митогенные сигналы из ранее игнорированных аутокринных петель, что приводит к рецидиву опухоли.

Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF в немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для EGFR, такие как гефитиниб, показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что эта резистентность обусловлена ​​тем, что в клетках НМРЛ активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профилирование экспрессии генов выявило распространенность специфических факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторов FGF в клеточных линиях НМРЛ и обнаружило, что FGF2, FGF9 и их рецепторы охватывают аутокринную петлю фактора роста, которая активна в подмножестве резистентных к гефитинибу клеточных линий НМРЛ. [14]

При раке груди приобретение резистентности к тамоксифену является еще одной важной терапевтической проблемой. Было показано, что фосфорилирование STAT3 и экспрессия RANTES увеличиваются в ответ на тамоксифен в клетках рака груди человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию резистентности к препаратам путем повышения регуляции антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспазы . Эти механизмы аутокринной сигнализации STAT3-RANTES предполагают новую стратегию лечения пациентов с опухолями, резистентными к тамоксифену. [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Пандит, Никита К. (2007). Введение в фармацевтические науки. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 238. ISBN 978-0-7817-4478-2.
  2. ^ ab Бафико, Анна; Лю, Гуйчжун; Голдин, Люба; Харрис, Виолен; Ааронсон, Стюарт А. (2004). «Аутокринный механизм активации конститутивного пути Wnt в раковых клетках человека». Cancer Cell . 6 (5): 497–506. doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.032 . PMID  15542433.
  3. ^ abc Schlange, Thomas; Matsuda, Yutaka; Lienhard, Susanne; Huber, Alexandre; Hynes, Nancy E (2007). «Аутокринная передача сигналов WNT способствует пролиферации клеток рака молочной железы через канонический путь WNT и трансактивацию EGFR». Breast Cancer Research . 9 (5): R63. doi : 10.1186/bcr1769 . PMC 2242658 . PMID  17897439. 
  4. ^ Гривенников, Сергей; Карин, Михаил (2008). «Аутокринная передача сигналов IL-6: ключевое событие в опухолеобразовании?». Cancer Cell . 13 (1): 7–9. doi : 10.1016/j.ccr.2007.12.020 . PMID  18167335.
  5. ^ Гао, Сыжи Пол; Марк, Кевин Г.; Лесли, Кеннет; Пао, Уильям; Мотои, Норико; Джеральд, Уильям Л.; Трэвис, Уильям Д.; Борнманн, Уильям; Вич, Даррен; Кларксон, Байярд; Бромберг, Жаклин Ф. (2007). «Мутации в домене киназы EGFR опосредуют активацию STAT3 через продукцию IL-6 в аденокарциномах легких человека». Журнал клинических исследований . 117 (12): 3846–56. doi :10.1172/JCI31871. PMC 2096430. PMID  18060032 . 
  6. ^ ab Hartman, Zachary C.; Yang, Xiao-Yi; Glass, Oliver; Lei, Gangjun; Osada, Takuya; Dave, Sandeep S.; Morse, Michael A.; Clay, Timothy M.; Lyerly, Herbert Kim (2011). «Сверхэкспрессия HER2 вызывает провоспалительную аутокринную сигнальную петлю IL-6, которая имеет решающее значение для опухолеобразования». Cancer Research . 71 (13): 4380–91. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0308. PMC 3129398 . PMID  21518778. 
  7. ^ Сансоне, Паскуале; Сторчи, Джанлука; Таволари, Симона; Гварниери, Тициана; Джованнини, Катия; Таффурелли, Марио; Чеккарелли, Клаудио; Сантини, Донателла; Патерини, Паола; Марку, Кеннет Б.; Кьеко, Паскуале; Бонафе, Массимилиано (2007). «IL-6 вызывает злокачественные изменения в маммосфере, вызванные протоковой карциномой молочной железы человека и нормальной молочной железой». Журнал клинических исследований . 117 (12): 3988–4002. дои : 10.1172/JCI32533. ПМК 2096439 . ПМИД  18060036. 
  8. ^ Буффьер А, Узан Б, Окань Р, Эрмете Ф, Мас М, Нассердин С, Азнаг А, Карминьяк В, Турнье Б, Бушо О, Баллерини П, Барата ЖТ, Басти Дж. Н., Дельва Л, Пфлумио Ф, Кере Р (ноябрь) 2019). «Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток демонстрирует аутокринную выработку интерлейкина-7». Онкоген . 38 (1): 7357–7365. дои : 10.1038/s41388-019-0921-4. PMID  31417180. S2CID  199668368.
  9. ^ abc Weigand, Melanie; Hantel, Pia; Kreienberg, Rolf; Waltenberger, Johannes (2005). «Аутокринная передача сигналов сосудистого эндотелиального фактора роста при раке молочной железы. Данные, полученные на основе клеточных линий и первичных культур рака молочной железы in vitro». Angiogenesis . 8 (3): 197–204. doi :10.1007/s10456-005-9010-0. PMID  16328160. S2CID  25711624.
  10. ^ Меркурио, Артур М.; Бачелдер, Робин Э.; Бейтс, Ричард К.; Чунг, Джун (2004). «Аутокринная сигнализация при карциноме: VEGF и интегрин α6β4». Семинары по биологии рака . 14 (2): 115–22. doi :10.1016/j.semcancer.2003.09.016. PMID  15018895.
  11. ^ ab Jechlinger, M.; Sommer, A; Moriggl, R; Seither, P; Kraut, N; Capodiecci, P; Donovan, M; Cordon-Cardo, C ; Beug, H; Grünert, S (2006). «Аутокринная передача сигналов PDGFR способствует метастазированию рака молочной железы». Journal of Clinical Investigation . 116 (6): 1561–70. doi :10.1172/JCI24652. PMC 1469776 . PMID  16741576. 
  12. ^ Уилсон, Тимоти Р.; Ли, Диана Й.; Берри, Лиэнн; Шеймс, Дэвид С.; Сеттлман, Джефф (2011). «Опосредованная нейрегулином-1 аутокринная сигнализация лежит в основе чувствительности к ингибиторам киназы HER2 в подгруппе раковых заболеваний человека». Cancer Cell . 20 (2): 158–72. doi : 10.1016/j.ccr.2011.07.011 . PMID  21840482.
  13. ^ Петерсен, Шон Л.; Ван, Лай; Ялчин-Чин, Аслигул; Ли, Лин; Пейтон, Майкл; Минна, Джон; Харран, Патрик; Ван, Сяодун (2007). «Аутокринная передача сигналов TNFα делает клетки рака человека восприимчивыми к апоптозу, вызванному миметиком Smac». Cancer Cell . 12 (5): 445–56. doi :10.1016/j.ccr.2007.08.029. PMC 3431210 . PMID  17996648. 
  14. ^ Марек, Линдси; Уэр, Кэтрин Э.; Фрицше, Алекса; Геркюль, Паула; Хелтон, Уоллес Р.; Смит, Дженнифер Э.; Макдермотт, Ли А.; Колдрен, Кристофер Д.; Неменофф, Рафаэль А.; Меррик, Д.Т.; Хелфрич, Б.А.; Банн-младший, П.А.; Хизли, Л.Е. (2008). «Фактор роста фибробластов (FGF) и аутокринная сигнализация, опосредованная рецептором FGF, в клетках немелкоклеточного рака легких». Молекулярная фармакология . 75 (1): 196–207. doi : 10.1124/mol.108.049544. PMC 2669785. PMID  18849352. 
  15. ^ Yi, Eun Hee; Lee, Chang Seok; Lee, Jin-Ku; Lee, Young Ju; Shin, Min Kyung; Cho, Chung-Hyun; Kang, Keon Wook; Lee, Jung Weon; Han, Wonshik; Noh, D.-Y.; Kim, Y.-N.; Cho, I.-H.; Ye, S.-k. (2012). «Аутокринная сигнализация STAT3-RANTES необходима для устойчивости к тамоксифену в клетках рака молочной железы человека». Molecular Cancer Research . 11 (1): 31–42. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 . PMID  23074171.

Внешние ссылки