stringtranslate.com

Тамоксифен

Тамоксифен , продаваемый под торговой маркой Нолвадекс , среди прочего, является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов , используемым для профилактики рака молочной железы у женщин и мужчин. [13] Он также изучается для других типов рака . [13] Он использовался при синдроме Олбрайта . [14] Тамоксифен обычно принимается ежедневно перорально в течение пяти лет при раке молочной железы. [14]

Серьезные побочные эффекты включают небольшое увеличение риска рака матки , инсульта , проблем со зрением и тромбоэмболии легочной артерии . [14] Распространенные побочные эффекты включают нерегулярные менструации , потерю веса и приливы . [14] Он может причинить вред ребенку, если принимать его во время беременности или кормления грудью . [14] Это селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM), который работает путем уменьшения роста клеток рака молочной железы. [14] [15] Он является членом группы соединений трифенилэтилена . [16]

Тамоксифен был первоначально создан в 1962 году химиком Дорой Ричардсон . [17] [18] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [19] Тамоксифен доступен в качестве дженерика . [14] В 2020 году он был 317-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 900  тысячами рецептов. [20] [21]

Медицинское применение

Дисменорея

Дисменорея — это термин для обозначения менструальной боли, которая обычно сосредоточена в нижней части живота, но часто распространяется на спину и внутреннюю поверхность бедер. Это распространенное гинекологическое заболевание, которое может серьезно повлиять на повседневную деятельность и самочувствие. Тамоксифен был идентифицирован и использовался для эффективного улучшения кровотока, снижения сократимости матки и боли у пациенток с дисменореей . [22] [23]

Рак молочной железы

Тамоксифен используется для лечения как раннего, так и прогрессирующего рака молочной железы с положительным эстрогеновым рецептором (ER-положительный или ER+) у женщин в пре- и постменопаузе . [24] Тамоксифен увеличивает риск постменопаузального кровотечения , полипов эндометрия , гиперплазии и рака эндометрия ; использование тамоксифена с внутриматочной системой, высвобождающей левоноргестрел , может усилить вагинальное кровотечение через 1-2 года, но несколько уменьшает полипы и гиперплазию эндометрия, но не обязательно рак эндометрия. [25] Кроме того, это наиболее распространенное гормональное лечение рака молочной железы у мужчин. [26] Он также одобрен FDA для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском развития этого заболевания. [27] Эффективность тамоксифена в первую очередь зависит от статуса эстрогеновых рецепторов (ER), который был ключевым предиктором наблюдаемых пропорциональных преимуществ. Он был дополнительно одобрен для снижения контралатерального (в противоположной груди) рака. Пять лет адъювантного лечения тамоксифеном значительно снижают 15-летний риск рецидива рака груди и смертности. Общее использование тамоксифена рекомендуется в течение 10 лет. [28] [29]

В 2006 году крупное клиническое исследование STAR пришло к выводу, что ралоксифен также эффективен в снижении заболеваемости раком груди. Обновленные результаты после в среднем 6,75 лет наблюдения показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в профилактике инвазивного рака груди, при этом у женщин, принимающих ралоксифен, на 45% меньше случаев рака матки и на 25% меньше тромбов, чем у женщин, принимающих тамоксифен. [30] [31] [32]

Бесплодие

Тамоксифен используется для индукции овуляции при лечении бесплодия у женщин с ановуляторными расстройствами. Его назначают на третий-седьмой день женского цикла. [33]

Тамоксифен улучшает фертильность у мужчин с бесплодием, растормаживая гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ось HPG) через антагонизм ER и тем самым увеличивая секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также увеличивая выработку тестостерона в яичках. [34] Некоторые исследования на животных показали, что тамоксифен может оказывать отрицательное воздействие на качество спермы и здоровье простаты и половых желез. [35] [36]

Гинекомастия

Доброкачественное увеличение мужской груди, как бессимптомное , так и болезненное, является распространенным заболеванием, которое, как полагают, является результатом повышенного соотношения эстрогена/тестостерона или повышенной эстрогенной или пониженной андрогенной активности через рецепторные взаимодействия. Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастии . [37] [38] Его принимают в качестве профилактической меры в малых дозах или используют при появлении любых симптомов, таких как болезненность или чувствительность сосков. Современные методы лечения обычно включают облегчение боли с помощью лекарств или хирургического вмешательства. Однако нацеливание на лежащую в основе эстрогенную стимуляцию может предложить более специфический терапевтический подход. В двойном слепом перекрестном исследовании пациентам давали либо плацебо, либо тамоксифен (10 мг перорально два раза в день) в течение одного месяца в случайном порядке. У семи из десяти пациентов наблюдалось уменьшение размера гинекомастии при приеме тамоксифена (P < 0,005), а общее уменьшение для группы было статистически значимым (P < 0,01). [39] Никаких преимуществ не наблюдалось при приеме плацебо (P > 0,1). Кроме того, у всех четырех пациентов с болезненной гинекомастией наблюдалось облегчение симптомов, и не было отмечено никакой токсичности. Хотя уменьшение размера груди было частичным, это говорит о том, что может потребоваться более длительное лечение. Последующие обследования, проведенные через 9–12 месяцев после лечения, не выявили существенных изменений, за исключением двух случаев: у одного пациента, ответившего на тамоксифен, через шесть месяцев наблюдался рецидив болезненности груди, а у одного пациента, не ответившего на лечение, через десять месяцев развилось увеличение размера груди и новая болезненность. Другие лекарства принимаются для аналогичных целей, такие как кломифен и ингибиторы ароматазы ; которые используются для того, чтобы попытаться избежать побочных эффектов, связанных с гормонами. В целом тамоксифен представляется безопасным и эффективным вариантом лечения отдельных случаев гинекомастии.

Раннее половое созревание

Тамоксифен полезен при лечении периферического преждевременного полового созревания , например, из-за синдрома МакКьюна-Олбрайта , как у девочек, так и у мальчиков. [42] [43] [44] Было обнаружено, что он снижает скорость роста и скорость созревания костей у девочек с преждевременным половым созреванием и, следовательно, улучшает окончательный рост у этих людей. [42] [43]

Доступные формы

Нолвадекс (тамоксифен) таблетки 20 мг.

Тамоксифен доступен в виде таблеток или раствора для приема внутрь. [45] [46]

Противопоказания

Тамоксифен имеет ряд противопоказаний , включая известную гиперчувствительность к тамоксифену или другим ингредиентам, лиц, принимающих сопутствующую терапию антикоагулянтами кумаринового типа , и женщин с анамнезом венозной тромбоэмболии ( тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии ). [12]

Побочные эффекты

В отчете Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения Министерства здравоохранения и социальных служб, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для лечения рака молочной железы, значительно снижают риск инвазивного рака молочной железы у женщин среднего и пожилого возраста, но также увеличивают риск неблагоприятных побочных эффектов. [47]

Рак эндометрия

Тамоксифен — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM). [48] Несмотря на то, что он является антагонистом в тканях молочной железы, он действует как частичный агонист на эндометрий и был связан с раком эндометрия у некоторых женщин. Таким образом, изменения эндометрия, включая рак, являются одними из побочных эффектов тамоксифена. [49] Со временем риск рака эндометрия может увеличиться вдвое или вчетверо, поэтому тамоксифен обычно используют только в течение пяти лет. [50]

Американское онкологическое общество относит тамоксифен к известным канцерогенам , заявляя, что он увеличивает риск некоторых видов рака матки, одновременно снижая риск рецидива рака молочной железы. [51]

Сердечно-сосудистые и метаболические

Лечение тамоксифеном женщин в постменопаузе связано с благоприятным воздействием на липидный профиль сыворотки. Однако долгосрочные данные клинических испытаний не продемонстрировали кардиопротекторного эффекта. [52] У некоторых женщин тамоксифен может вызвать быстрое увеличение концентрации триглицеридов в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболии, особенно во время и сразу после крупной операции или периодов неподвижности. [53] Было показано, что использование тамоксифена немного увеличивает риск тромбоза глубоких вен , тромбоэмболии легочной артерии и инсульта . [54]

Токсичность для печени

Тамоксифен был связан с рядом случаев гепатотоксичности . [55] Было зарегистрировано несколько различных разновидностей гепатотоксичности. [55] Тамоксифен также может спровоцировать неалкогольную жировую болезнь печени у женщин с ожирением и избыточным весом (но не у женщин с нормальным весом) со средней скоростью 40% после года использования в дозе 20 мг/день. [56]

Передозировка

Острая передозировка тамоксифена у людей не была зарегистрирована. [12] В исследованиях по ранжированию доз тамоксифен вводился в очень высоких дозах женщинам (например, 300 мг/м 2 ) и было обнаружено, что он вызывает острую нейротоксичность, включая тремор , гиперрефлексию , неустойчивую походку и головокружение . [12] Эти симптомы возникали в течение трех-пяти дней терапии и исчезали в течение двух-пяти дней после прекращения терапии. [12] Никаких признаков постоянной нейротоксичности не наблюдалось. [12] Удлинение QT также наблюдалось при очень высоких дозах тамоксифена. [12] Не существует специфического антидота для передозировки тамоксифена. [12] Вместо этого лечение должно основываться на симптомах . [12]

Взаимодействия

Пациенты с вариантными формами гена CYP2D6 могут не получить полную пользу от тамоксифена из-за слишком медленного метаболизма пролекарства тамоксифена в его активные метаболиты. [57] [58] 18 октября 2006 года Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал перемаркировать тамоксифен, включив информацию об этом гене в листок-вкладыш. [59] Определенные вариации CYP2D6 у пациентов с раком молочной железы приводят к худшему клиническому результату лечения тамоксифеном. [60] Таким образом, генотипирование имеет потенциал для идентификации женщин, имеющих эти фенотипы CYP2D6 и для которых использование тамоксифена связано с плохими результатами. Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком молочной железы могут не получить полную медицинскую пользу от приема тамоксифена из-за их генетической структуры. Тестирование безопасности лекарств ДНК может исследовать вариации ДНК в CYP2D6 и других важных путях обработки лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарств метаболизируются CYP2D6, и знание статуса CYP2D6 человека может помочь врачу с будущим выбором лекарств. [61] Другие молекулярные биомаркеры также могут использоваться для отбора подходящих пациентов, которым, вероятно, будет полезен тамоксифен. [62]

Недавние исследования показывают, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессантов пароксетина (Паксил), флуоксетина (Прозак) и сертралина (Золофт) может снизить эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, который необходим для метаболизма тамоксифена в его активные формы. [63] Исследование, проведенное в США и представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, показало, что через два года у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, случился рецидив, по сравнению с 16%, принимавших либо пароксетин, либо флуоксетин, либо сертралин — препараты, которые считаются наиболее мощными ингибиторами CYP2D6. Эта разница означает увеличение риска рецидива рака молочной железы на 120%. Пациенты, принимающие СИОЗС Celexa ( циталопрам ), Lexapro ( эсциталопрам ) и Luvox ( флувоксамин ), не имели повышенного риска рецидива из-за отсутствия у них конкурентного метаболизма для фермента CYP2D6. [64] Более новое исследование продемонстрировало более четкий и сильный эффект пароксетина в отношении возникновения худших результатов. Пациенты, лечившиеся как пароксетином, так и тамоксифеном, имели 67%-ный повышенный риск смерти от рака молочной железы, с 24% до 91% в зависимости от продолжительности совместного приема. [65]

Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогенами . [5] Ингибитор ароматазы аминоглутетимид индуцирует метаболизм тамоксифена. [5] Наоборот, ингибитор ароматазы летрозол не влияет на метаболизм тамоксифена. [5] Однако тамоксифен индуцирует метаболизм летрозола и значительно снижает его концентрацию. [5]

Фармакология

Фармакодинамика

Селективная модуляторная активность рецепторов эстрогена

Кристаллографическая структура афимоксифена ( углерод = белый, кислород = красный, азот = синий) в комплексе с доменом связывания лиганда эстрогенового рецептора альфа (ERα) (голубая лента). [66]

Тамоксифен действует как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) или как частичный агонист эстрогеновых рецепторов (ER). Он обладает смешанной эстрогенной и антиэстрогенной активностью, при этом его профиль эффектов различается в зависимости от ткани . Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на грудь , но преимущественно эстрогенное действие на матку и печень . В ткани груди тамоксифен действует как антагонист ER , так что транскрипция генов, чувствительных к эстрогену, ингибируется. [67] Полезным побочным эффектом тамоксифена является то, что он предотвращает потерю костной массы, действуя как агонист ER (т. е. имитируя действие эстрогена) в этом типе клеток. Таким образом, ингибируя остеокласты , он предотвращает остеопороз . [68] [69] Когда тамоксифен был запущен в качестве лекарственного средства, считалось, что тамоксифен будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он будет способствовать остеопорозу. Поэтому было очень удивительно, что противоположный эффект наблюдался клинически. Таким образом, селективное действие тамоксифена на ткани напрямую привело к формулированию концепции SERM. [70]

Тамоксифен — это СЭРМ длительного действия с ядерной задержкой комплекса ER-тамоксифен (или метаболит) более 48 часов. [71] [72] Он имеет относительно небольшое сродство к самим ER и вместо этого действует как пролекарство активных метаболитов, таких как эндоксифен (4-гидрокси- N -десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4-OHT). [9] Эти метаболиты имеют примерно в 30–100 раз большее сродство к ER, чем сам тамоксифен. [8] [73] Согласно одному исследованию, тамоксифен имел 7% и 6% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно, тогда как афимоксифен имел 178% и 338% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. [74] Таким образом, афимоксифен показал в 25 раз более высокое сродство к ERα и в 56 раз более высокое сродство к ERβ, чем тамоксифен. [75] Антиэстрогенные свойства эндоксифена и афимоксифена очень похожи. [9] Однако эндоксифен встречается в гораздо более высоких концентрациях, чем афимоксифен, и в настоящее время считается основной активной формой тамоксифена в организме. [8] [9] [76]

Тамоксифен конкурентно связывается с ER (по отношению к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканевых мишенях, производя ядерный комплекс, который снижает синтез ДНК и подавляет эффекты эстрогена. Это нестероидный агент с мощными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за сайты связывания в молочной железе и других тканях. Тамоксифен заставляет клетки оставаться в фазах G 0 и G 1 клеточного цикла . Поскольку он предотвращает деление (пред)раковых клеток, но не вызывает гибель клеток, тамоксифен является цитостатическим, а не цитоцидным. Тамоксифен связывается с ER, комплекс ER/тамоксифен привлекает другие белки, известные как корепрессоры , и затем комплекс связывается с ДНК, чтобы модулировать экспрессию генов. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT . [77] Функция тамоксифена может регулироваться рядом различных переменных, включая факторы роста. [78] Тамоксифену необходимо блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2/HER2 [79], поскольку высокие уровни ErbB2, как было показано, возникают при раке, резистентном к тамоксифену. [80] Тамоксифену, по-видимому, требуется белок PAX2 для его полного противоракового эффекта. [79] [81] При наличии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен/ER способен подавлять экспрессию пропролиферативного белка ERBB2 . Напротив, когда экспрессия AIB-1 выше, чем PAX2, комплекс тамоксифен/ER повышает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака молочной железы. [79] [82]

Тамоксифен является антигонадотропным у женщин в постменопаузе и частично подавляет уровни гонадотропинов , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у таких женщин. [83] Однако он оказывает прогонадотропное действие у женщин в пременопаузе и повышает у них уровень эстрогена в 6 раз. [83] Из-за природы тамоксифена как конкурентного лиганда ER, это повышение уровня эстрогена может мешать антиэстрогенной эффективности тамоксифена. [83] Эффекты тамоксифена на экспрессию Ki-67 рака молочной железы , уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и уровни IGF-1 зависят от дозы в диапазоне дозировок от 1 до 20 мг/день у женщин с раком молочной железы. [84] Было обнаружено, что тамоксифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на 17–38% у женщин и мужчин. [85] Подавление выработки IGF-1 в печени — хорошо известное действие эстрогенов и SERM. [85] Доза тамоксифена в 10 мг/день почти так же эффективна, как и доза в 20 мг/день в подавлении уровня IGF-1. [5]

Другие виды деятельности

Афимоксифен является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), с относительно низким сродством . [86] Его сродство к рецептору находится в диапазоне от 100 до 1000 нМ, по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола. [86]

Помимо своей активности в качестве SERM, афимоксифен связывается как с эстроген-связанным рецептором β, так и с эстроген-связанным рецептором γ и является антагонистом эстроген-связанного рецептора γ (ERRγ). [87]

Норендоксифен (4-гидрокси- N , N -дидесметилтамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, как было обнаружено, действует как мощный конкурентный ингибитор ароматазы ( IC50 = 90 нМ), а также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена. [88]

В дополнение к своей активности в качестве SERM, тамоксифен является мощным и селективным ингибитором протеинкиназы С и активен в этом отношении в терапевтических концентрациях. [89] Считается, что это действие лежит в основе эффективности тамоксифена при лечении биполярного расстройства . [89]

Тамоксифен является ингибитором P-гликопротеина . [12]

В 2018 году было обнаружено, что тамоксифен напрямую взаимодействует с транспортером дофамина (DAT) и действует как атипичный ингибитор обратного захвата дофамина (DRI). [90] [91] Он обладает слабой активностью (54% ингибирования захвата дофамина при 10  мкМ) и не оказывает стимулирующего или депрессивного действия при введении сам по себе. [90] [91] Однако тамоксифен дозозависимо блокирует опосредованное амфетамином высвобождение дофамина и психостимулирующие эффекты у животных. [90] [91] Этот необычный профиль активности DRI сделал тамоксифен потенциально интересным в качестве отправной точки для структурной модификации с целью разработки новых фармацевтических препаратов для лечения расстройства, связанного с употреблением стимуляторов . [90] [91]

Фармакокинетика

Поглощение

Тамоксифен быстро и в значительной степени всасывается из кишечника при пероральном приеме . [5] [6] Пероральная биодоступность тамоксифена составляет приблизительно 100%, что предполагает минимальный метаболизм при первом прохождении через кишечник и печень . [5] После приема пиковые уровни тамоксифена достигаются через три-семь часов. [92] [5] Уровни устойчивого состояния тамоксифена обычно достигаются через 3-4 недели, но, возможно, и через 16 недель ежедневного приема. [5] [11] Уровни устойчивого состояния афимоксифена достигаются через 8 недель ежедневного приема тамоксифена. [11] [7] Пиковые уровни тамоксифена после однократного приема внутрь в дозе 40 мг составили 65 нг/мл, а уровни устойчивого состояния при дозе 20 мг/день составили 310 нг/мл. [5] Уровни тамоксифена показывают четкую зависимость от дозы в диапазоне дозировок от 1 до 20 мг/день. [5] [93] Уровни эндоксифена примерно в 5–10 раз выше, чем уровни афимоксифена, с большой межиндивидуальной вариабельностью . [8] [9] Уровни эндоксифена были зарегистрированы как 10,8–15,9 нг/мл в устойчивом состоянии у нормальных метаболизаторов CYP2D6 во время терапии тамоксифеном в дозе 20 мг/день. [8] Наиболее распространенными метаболитами тамоксифена с точки зрения циркулирующих концентраций являются N -десметилтамоксифен , N , N -дидесметилтамоксифен , ( Z )-эндоксифен и N- оксид тамоксифена. [10] [94]

Распределение

Объем распределения тамоксифена составляет от 50 до 60 л/кг, а его клиренс оценивается в 1,2–5,1 л/час. [5] [92] Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в тканях молочной железы , матки , печени, почек , легких , поджелудочной железы и яичников у животных и людей. [5] Было обнаружено, что уровни тамоксифена в матке в 2–3 раза выше, чем в кровотоке [5] , а в груди — в 10 раз выше, чем в кровотоке. [93] Связывание тамоксифена и афимоксифена с белками плазмы составляет более 99%. [7] Большая часть тамоксифена связана с альбумином . [5] Только альбумин связывает 98,8% тамоксифена, в то время как другие белки плазмы не принимают большого участия. [95]

Метаболизм

Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в печени изоформами цитохрома P450 CYP3A4 , CYP2C9 и CYP2D6 в активные метаболиты, такие как эндоксифен (4-гидрокси- N -десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен). [5] [12] [8] Превращение тамоксифена путем N -деметилирования в N -десметилтамоксифен , которое катализируется в основном CYP3A4 и CYP3A5 , отвечает примерно за 92% метаболизма тамоксифена. [9] Наоборот, 4-гидроксилирование тамоксифена в афимоксифен отвечает только за около 7% метаболизма тамоксифена. [9] После своего образования N -десметилтамоксифен окисляется в несколько других метаболитов, наиболее заметным из которых является эндоксифен. [9] Другой активный метаболит, норендоксифен (4-гидрокси- N , N -дидесметилтамоксифен), образуется посредством N -деметилирования эндоксифена или 4-гидроксилирования N , N -дидесметилтамоксифена . [8] Тамоксифен и его метаболиты подвергаются конъюгации , включая глюкуронирование и сульфатирование . [11] Тамоксифен может ингибировать свой собственный метаболизм. [5]

Устранение

Тамоксифен имеет длительный период полувыведения , обычно от 5 до 7 дней, с диапазоном от 4 до 11 дней. [5] [8] [92] Аналогично, период полувыведения афимоксифена составляет 14 дней. [7] Наоборот, период полувыведения эндоксифена составляет от 50 до 70 часов (2–3 дня). [8] Длительные периоды полувыведения тамоксифена и афимоксифена объясняются их высоким связыванием с белками плазмы, а также энтерогепатической рециркуляцией . [7] После прекращения лечения уровни тамоксифена и его метаболитов сохраняются в кровотоке в течение как минимум 6 недель. [7] Тамоксифен выводится с желчью и выводится с калом , в то время как небольшие количества выводятся с мочой . [5]

Химия

Тамоксифен — нестероидный СЭРМ из семейства трифенилэтиленов , структурно полученный из диэтилстилбестролоподобных эстрогенов и антиэстрогенов, таких как хлортрианизен и этамокситрифетол . [97] [98] [99] [100] Первоначально был синтезирован кломифен , а затем был разработан тамоксифен. [97] [99] [100] Тамоксифен структурно тесно связан с другими трифенилэтиленами, такими как кломифен, нафоксидин , оспемифен , торемифен и многими другими. [101] [102] Другие СЭРМ, такие как ралоксифен , структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов. [102]

История

В конце 1950-х годов фармацевтические компании активно исследовали недавно открытый класс антиэстрогенных соединений в надежде разработать противозачаточные таблетки, принимаемые на следующее утро. Артур Л. Уолпол был репродуктивным эндокринологом , который возглавлял такую ​​команду в исследовательских лабораториях Alderley Park компании ICI Pharmaceuticals. [18] Именно там в 1962 году химик Дора Ричардсон впервые синтезировала тамоксифен, тогда известный как ICI-46,474, когда она пыталась создать производные трифенилэтилена для проекта противозачаточных таблеток, который исследовала ее команда. [103]

Это соединение изначально было создано для работы в качестве ингибитора эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что оно стимулирует овуляцию у участников испытания препарата. [17] Уолпол и его коллеги подали заявку на патент Великобритании, охватывающий это соединение, в 1962 году, но патентная защита этого соединения неоднократно отклонялась в США до 1980-х годов. [104] Тамоксифен в конечном итоге получил маркетинговое одобрение в качестве средства для лечения бесплодия, но класс соединений так и не оказался полезным в человеческой контрацепции. Связь между эстрогеном и раком груди была известна в течение многих лет, но лечение рака не было корпоративным приоритетом в то время, и личные интересы Уолпола были важны для поддержания поддержки соединения перед лицом этого и отсутствия патентной защиты. [18] Только когда Уолпол пригрозил покинуть свою должность, корпорация решила разрешить испытания и тестирование тамоксифена как препарата, который можно было бы использовать для лечения рака груди. Без усилий Уолпола по защите работы, которую проделала его команда по открытию возможно революционного источника для лечения рака груди, тамоксифен мог бы стать отвергнутой или недостаточно исследованной идеей. Команда Уолпола состояла из Доры Ричардсон и GA Snow, которые работали над химической частью проекта, вместе с GE Paget и JK Walley, которые сосредоточились в основном на биологической стороне. [17]

Тамоксифен является одним из трех препаратов в антиангиогенетическом протоколе, разработанном доктором Джудой Фолкманом , исследователем из Детской больницы Гарвардской медицинской школы в Бостоне. В 1970-х годах Фолкман обнаружил, что ангиогенез — рост новых кровеносных сосудов — играет значительную роль в развитии рака. С момента его открытия возникла совершенно новая область исследований рака. Клинические испытания ингибиторов ангиогенеза проводятся с 1992 года с использованием множества различных препаратов. Исследователи из Гарварда разработали специальный протокол для золотистого ретривера по кличке ВМС, который излечился от рака после получения предписанного коктейля из целекоксиба , доксициклина и тамоксифена — лечение впоследствии стало известно как протокол ВМС. [105] Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном само по себе оказывает антиангиогенное действие на животных моделях рака, которые, по-видимому, по крайней мере частично, не зависят от свойств тамоксифена как антагониста ER. [106]

Другие антиэстрогены, такие как этамокситрифетол (MER-25) и кломифен (MRL-41), были оценены для лечения рака груди и признаны эффективными до тамоксифена, но были осложнены проблемами токсичности . [107] [108] Первое клиническое исследование тамоксифена состоялось в больнице Кристи в 1971 году и показало убедительный эффект при прогрессирующем раке груди, но тем не менее программа разработки ICI была близка к прекращению, когда она была пересмотрена в 1972 году. [109] В неопубликованной статье с первых дней испытания Дора Ричардсон задокументировала волнение своей команды по поводу эффектов тамоксифена в противодействии проблемам бесплодия и ранних положительных эффектов, обнаруженных у пациентов с раком груди. К сожалению, эта работа не была хорошо принята всеми, так как команда должна была искать противозачаточную таблетку. [17] Дальнейшее развитие тамоксифена, возможно, было подкреплено вторым клиническим исследованием Гарольда У. К. Уорда [110] в больнице королевы Елизаветы в Бирмингеме . Исследование Уорда показало более определенный ответ на препарат при более высокой дозировке. Уолпол также, возможно, помог убедить компанию вывести тамоксифен на рынок для лечения рака груди на поздней стадии в 1973 году. [104] Он также сыграл важную роль в финансировании V. Craig Jordan для работы над тамоксифеном. В 1972 году подразделение ICI Pharmaceuticals отказалось от разработки тамоксифена по финансовым причинам. Впоследствии препарат был заново изобретен из неудачного контрацептива, чтобы стать тамоксифеном, золотым стандартом для адъювантного лечения рака груди и новаторским лекарством для химиопрофилактики для женщин с высоким риском. [111] [112] Эту историю рассказывают две книги: «Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровье женщин» (Imperial College Press, 2013) и «Тамоксифен: новаторская медицина при раке груди» (Springer, 2013).

В 1980 году было опубликовано первое исследование, показавшее, что тамоксифен, назначаемый в дополнение к химиотерапии, улучшает выживаемость пациентов с ранним раком груди. [114] При запущенном заболевании тамоксифен теперь признан эффективным только для пациентов с ER+, но ранние исследования не отбирали пациентов с ER+, и к середине 1980-х годов картина клинических испытаний не показывала существенного преимущества тамоксифена. [115] Тем не менее, тамоксифен имел относительно мягкий профиль побочных эффектов, и ряд крупных исследований продолжился.

Фармакология SERM была открыта, определена и расшифрована в 1980-х годах. [116] Была описана клиническая стратегия [117] , которая привела к созданию SERM как группы многофункциональных лекарств, направленных на лечение или профилактику многих состояний у женщин в постменопаузе, например, остеопороза и рака молочной железы. Эта история рассказана в: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health" Imperial College Press, Singapore.

Первые продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США значительно превысили первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, на ежегодном обзоре портфеля члены совета директоров ICI все еще утверждали, что «рынка для рака не существует», оставив маркетинговый успех препарата полагаться на его клинические результаты и интересы врачей и ученых в нем. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю тамоксифена, которая, что необычно для такого рода статей, включала личные рассказы и письма пациентов, которые приписывали свое исцеление препарату. Это дает голос больным раком, использующим тамоксифен, и таким образом помогает продвигать его вперед, оправдывая его как морально, так и научно для корпораций. [17]

Лишь в 1998 году метаанализ, проведенный Оксфордской группой исследователей раннего рака молочной железы, окончательно показал, что тамоксифен эффективен при раннем раке молочной железы. [118]

Общество и культура

Названия брендов

Тамоксифен продается под торговыми марками Нолвадекс и Солтамокс, а также под рядом других торговых марок по всему миру. [1] [119]

Экономика

Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили около 1,02 млрд долларов. [120] После истечения срока действия патента в 2002 году он стал широко доступен как дженерик по всему миру. По состоянию на 2004 год тамоксифен был самым продаваемым гормональным препаратом для лечения рака груди в мире. [121]

Исследовать

При синдроме МакКьюна-Олбрайта (MAS) тамоксифен использовался для лечения преждевременного полового созревания и последствий преждевременного полового созревания. Было замечено, что тамоксифен замедляет быстрое созревание костей , которое является результатом избыточного эстрогена и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (PAH). [122] [123] Те же эффекты наблюдались и у невысоких мальчиков в период полового созревания. [124] Однако одно исследование in vitro в 2007 году и позднее исследование in vivo в 2008 году показали, что тамоксифен вызывает апоптоз в хондроцитах пластинки роста, снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке и вызывает стойкую задержку продольного и кортикального роста лучевой кости у молодых самцов крыс, что заставило исследователей выразить обеспокоенность по поводу назначения тамоксифена растущим особям. [125] [126]

Тамоксифен изучался при лечении редких заболеваний ретроперитонеального фиброза [127] и идиопатического склерозирующего мезентерита . [128] Он также был предложен как часть плана лечения тиреоидита Риделя . [129]

Тамоксифен используется в качестве исследовательского инструмента для запуска тканеспецифической экспрессии генов во многих условных конструкциях экспрессии у генетически модифицированных животных, включая версию метода рекомбинации Cre-Lox . [130] Несмотря на широкое применение в трансгенных исследованиях, сильный анаболический эффект тамоксифена на кости может затруднить этот подход, особенно в том, что касается конструкций, нацеленных на кости.

Тамоксифен может быть эффективен при лечении мании у людей с биполярным расстройством . [131] Считается, что это происходит из-за блокады протеинкиназы С (PKC), фермента , регулирующего активность нейронов в мозге . [131] [132] Исследователи полагают, что PKC сверхактивен во время мании у пациентов с биполярным расстройством. [131] [132] По состоянию на сентябрь 2019 года эндоксифен , основной активный метаболит тамоксифена с 4-кратным более сильным ингибированием PKC, находился на III фазе клинических испытаний при биполярном расстройстве. [133] [134]

Ссылки

  1. ^ ab "NCI Drug Dictionary". 2 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 г. Получено 12 сентября 2021 г.
  2. ^ "Применение тамоксифена во время беременности". Drugs.com . 25 июля 2019 г. . Получено 27 января 2020 г. .
  3. ^ "Таблетки цитрата тамоксифена, покрытые пленочной оболочкой". DailyMed . Получено 12 сентября 2021 г.
  4. ^ "Soltamox-tamoxifen citrate liquid". DailyMed . Получено 12 сентября 2021 г.
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW (2003). «Фармакокинетика селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов». Клиническая фармакокинетика . 42 (4): 361–372. doi :10.2165/00003088-200342040-00004. PMID  12648026. S2CID  13003168.
  6. ^ ab Brenner GM, Stevens C (28 сентября 2017 г.). Электронная книга по фармакологии Brenner and Stevens. Elsevier Health Sciences. стр. 394–. ISBN 978-0-323-39172-6.
  7. ^ abcdef Chabner BA, Longo DL (7 декабря 2011 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 655–. ISBN 978-1-4511-4820-6.
  8. ^ abcdefghijklmnop Sanchez-Spitman AB, Swen JJ, Dezentje VO, Moes DJ, Gelderblom H, Guchelaar HJ (июнь 2019 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакогенетика тамоксифена и эндоксифена». Экспертный обзор клинической фармакологии . 12 (6): 523–536. doi : 10.1080/17512433.2019.1610390 . PMID  31008668.
  9. ^ abcdefghij Klein DJ, Thorn CF, Desta Z, Flockhart DA, Altman RB, Klein TE (ноябрь 2013 г.). "Резюме PharmGKB: путь тамоксифена, фармакокинетика". Pharmacogenetics and Genomics . 23 (11): 643–647. doi :10.1097/FPC.0b013e3283656bc1. PMC 4084801 . PMID  23962908. 
  10. ^ ab Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, Winter S, Heinkele G, Simon W и др. (май 2011 г.). «Уровни активности метаболитов тамоксифена на рецепторе эстрогена и влияние генетических полиморфизмов ферментов фазы I и II на уровни их концентрации в плазме». Клиническая фармакология и терапия . 89 (5): 708–717. doi :10.1038/clpt.2011.27. PMID  21451508. S2CID  20082053.
  11. ^ abcd Nagar S (2010). "Фармакокинетика противораковых препаратов, используемых в химиотерапии рака молочной железы". Chemo Fog . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 678. С. 124–132. doi :10.1007/978-1-4419-6306-2_16. ISBN 978-1-4419-6305-5. PMID  20738014. S2CID  12537667.
  12. ^ abcdefghijk "Таблетки Нолвадекс (Тамоксифен Цитрат)". DailyMed . 3 ноября 2016 г. Получено 12 сентября 2021 г.
  13. ^ ab "Tamoxifen Citrate". NCI . 26 августа 2015 г. Архивировано из оригинала 4 января 2016 г. Получено 28 ноября 2015 г.
  14. ^ abcdefg "Tamoxifen Citrate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Получено 27 ноября 2015 года .
  15. ^ "Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов". Архивировано из оригинала 9 декабря 2013 года . Получено 28 ноября 2015 года .
  16. ^ Кано А, Калаф и Альсина Дж, Дуэнас-Диез ДжЛ, ред. (2006). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — новый бренд многоцелевых препаратов. Берлин, Гейдельберг: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. стр. 52. ISBN 9783540347422.
  17. ^ abcde Quirke VM (12 сентября 2017 г.). «Тамоксифен от неудачной контрацептивной таблетки до самого продаваемого лекарства от рака груди: исследование случая в области фармацевтических инноваций». Frontiers in Pharmacology . 8 : 620. doi : 10.3389/fphar.2017.00620 . PMC 5600945. PMID  28955226 . 
  18. ^ abc Jordan VC (январь 2006 г.). «Тамоксифен (ICI46,474) как целевая терапия для лечения и профилактики рака молочной железы». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S269–S276. doi :10.1038/sj.bjp.0706399. PMC 1760730. PMID  16402113 . 
  19. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  20. ^ "Топ-300 2020 года". ClinCalc . Получено 7 октября 2022 г. .
  21. ^ "Tamoxifen Citrate - Drug Usage Statistics". ClinCalc . Архивировано из оригинала 22 сентября 2020 г. Получено 7 октября 2022 г.
  22. ^ Томас Б., Магос А. (2009). «Современное лечение дисменореи». Тенденции в урологии, гинекологии и сексуальном здоровье . 14 (5): 25–29. doi : 10.1002/tre.120 .
  23. ^ Nagy H, Carlson K, Khan MA (2024). "Дисменорея". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  32809669. Получено 1 октября 2024 г.
  24. ^ Jordan VC (октябрь 1993 г.). «Четырнадцатая лекция памяти Гэддума. Современный взгляд на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди». British Journal of Pharmacology . 110 (2): 507–517. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926. PMID  8242225 . 
  25. ^ Romero SA, Young K, Hickey M, Su HI (декабрь 2020 г.). «Внутриматочная система с левоноргестрелом для защиты эндометрия у женщин с раком груди, получающих адъювантную терапию тамоксифеном». База данных систематических обзоров Cochrane . 12 (2): CD007245. doi :10.1002/14651858.CD007245.pub4. PMC 8092675. PMID  33348436. 
  26. ^ "Рак груди у мужчин". CancerHelp UK . Cancer Research UK. 28 сентября 2007 г. Архивировано из оригинала 1 декабря 2008 г. Получено 22 марта 2009 г.
  27. ^ Центр оценки и исследования лекарственных средств (7 июля 2005 г.). «Информация о тамоксифене: снижение заболеваемости раком груди у женщин с высоким риском». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 19 июня 2007 г. Получено 3 июля 2007 г.
  28. ^ Burstein HJ, Temin S, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE и др. (Июль 2014 г.). «Вспомогательная эндокринная терапия для женщин с гормонально-рецептор-положительным раком груди: обновление рекомендаций Американского общества клинической онкологии по клинической практике». Журнал клинической онкологии . 32 (21): 2255–2269. doi :10.1200/JCO.2013.54.2258. PMC 4876310. PMID  24868023 . 
  29. ^ Abe O, Abe R, Enomoto K, Kikuchi K, Koyama H, Masuda H и др. (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG)) (август 2011 г.). «Значение рецепторов гормонов рака груди и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных испытаний на уровне пациента». The Lancet . 378 (9793): 771–784. doi :10.1016/S0140-6736(11)60993-8. PMC 3163848 . PMID  21802721. 
  30. ^ Национальный институт рака (26 апреля 2006 г.). «Исследование тамоксифена и ралоксифена (STAR)». Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинала 4 июля 2007 г. Получено 3 июля 2007 г.
  31. ^ Университет Питтсбурга. "STAR Study of Tamoxifen and Raloxifen". Архивировано из оригинала 11 июня 2007 года . Получено 3 июля 2007 года .
  32. ^ Love S (22 апреля 2006 г.). «Исследование находит новое применение ралоксифена: снижение рака молочной железы у женщин с высоким риском постменопаузы». Архивировано из оригинала 2 августа 2009 г. Получено 19 марта 2009 г.
  33. ^ Steiner AZ, Terplan M, Paulson RJ (июнь 2005 г.). «Сравнение тамоксифена и кломифена цитрата для индукции овуляции: метаанализ». Human Reproduction . 20 (6): 1511–1515. doi : 10.1093/humrep/deh840 . PMID  15845599.
  34. ^ Chua ME, Escusa KG, Luna S, Tapia LC, Dofitas B, Morales M (сентябрь 2013 г.). «Пересмотр антагонистов эстрогена (кломифен или тамоксифен) в качестве медицинской эмпирической терапии идиопатического мужского бесплодия: метаанализ». Andrology . 1 (5): 749–757. doi : 10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x . PMID  23970453. S2CID  38345293.
  35. ^ Садеги С., Реза Талеби А., Шахеди А., Реза Моейн М. Д., Аббаси-Сарчешмех А. (апрель 2019 г.). «Влияние различных доз тамоксифена на параметры спермы и качество хроматина у мышей: экспериментальная модель». Международный журнал репродуктивной биомедицины . 17 (4): 279–286. doi :10.18502/ijrm.v17i4.4553. PMC 6686649. PMID 31435602  . 
  36. ^ Коррада И., Ариас Д., Родригес Р., Испани Э., Фава Ф., Гобелло С. (май 2004 г.). «Влияние цитрата тамоксифена на репродуктивные параметры собак-самцов». Териогенология . 61 (7–8): 1327–1341. doi :10.1016/j.theriogenology.2003.07.020. ПМИД  15036966.
  37. ^ Lapid O, van Wingerden JJ, Perlemuter L (2013). «Терапия тамоксифеном для лечения пубертатной гинекомастии: систематический обзор». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 26 (9–10): 803–807. doi :10.1515/jpem-2013-0052. PMID  23729603. S2CID  2101602.
  38. ^ Viani GA, Bernardes da Silva LG, Stefano EJ (июль 2012 г.). «Профилактика гинекомастии и боли в груди, вызванной андрогенной депривационной терапией при раке простаты: тамоксифен или радиотерапия?». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (4): e519–e524. doi :10.1016/j.ijrobp.2012.01.036. PMID  22704706.
  39. ^ Parker LN, Gray DR, Lai MK, Levin ER (август 1986). «Лечение гинекомастии тамоксифеном: двойное слепое перекрестное исследование». Метаболизм . 35 (8): 705–708. doi :10.1016/0026-0495(86)90237-4. PMID  3526085.
  40. ^ ab Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, et al. (Июль 2007 г.). «Тамоксифен как профилактика гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом 150 мг у пациентов с раком простаты: рандомизированное, плацебо-контролируемое, исследование зависимости реакции от дозы». Eur. Urol . 52 (1): 106–14. doi :10.1016/j.eururo.2007.01.031. PMID  17270340.
  41. ^ Fentiman IS (январь 2018 г.). «Управление мужскими заболеваниями молочной железы». Eur J Breast Health . 14 (1): 5–9. doi :10.5152/ejbh.2017.3841. PMC 5758064. PMID  29322112 . 
  42. ^ ab Neyman A, Eugster EA (декабрь 2017 г.). «Лечение девочек и мальчиков с синдромом МакКьюна-Олбрайта с преждевременным половым созреванием — обновление 2017 г.». Pediatric Endocrinology Reviews . 15 (2): 136–141. doi :10.17458/per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys. PMC 5808444 . PMID  29292624. 
  43. ^ ab Haddad NG, Eugster EA (июнь 2019 г.). «Периферическое преждевременное половое созревание, включая врожденную гиперплазию надпочечников: причины, последствия, лечение и исходы». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 33 (3): 101273. doi : 10.1016/j.beem.2019.04.007. hdl : 1805/19111 . PMID  31027974. S2CID  135410503.
  44. ^ Захарин М (май 2019). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии управления». Детская фармакотерапия . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 261. С. 507–538. doi :10.1007/164_2019_208. ISBN 978-3-030-50493-9. PMID  31144045. S2CID  169040406.
  45. ^ Информация о продукте: таблетки цитрата тамоксифена для приема внутрь, таблетки цитрата тамоксифена для приема внутрь. Watson Laboratories (по производителю), Корона, Калифорния, 2011.
  46. ^ Информация о продукте: пероральный раствор SOLTAMOX(R), пероральный раствор цитрата тамоксифена. Midatech Pharma US Inc (согласно FDA), Роли, Северная Каролина, 2018.
  47. ^ OncoGenetics.Org (сентябрь 2009 г.). «Лекарства, эффективные в снижении риска рака молочной железы, но увеличивающие риск побочных эффектов». OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинала 24 сентября 2009 г. Получено 14 сентября 2009 г.
  48. ^ Галло МА, Кауфман Д (февраль 1997). "Антагонистические и агонистические эффекты тамоксифена: значение при раке человека". Семинары по онкологии . 24 (1 Suppl 1): S1-71-S1-80. PMID  9045319.
  49. ^ Грилли С (2006). «Тамоксифен (ТАМ): спор продолжается» (PDF) . Аннали дель Istituto Superiore di Sanità . 42 (2): 170–173. PMID  17033137. Архивировано из оригинала (PDF) 10 августа 2007 года . Проверено 3 июля 2007 г.
  50. ^ "Тамоксифен при раке груди и побочные эффекты". Здоровье и жизнь. 11 декабря 2009 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2010 г.
  51. ^ "Известные и вероятные канцерогены". Американское онкологическое общество. 3 февраля 2006 г. Архивировано из оригинала 17 марта 2008 г. Получено 21 марта 2008 г.
  52. ^ Esteva FJ, Hortobagyi GN (июнь 2006 г.). «Сравнительная оценка липидных эффектов эндокринной терапии рака молочной железы: последствия для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе». Breast . 15 (3): 301–312. doi :10.1016/j.breast.2005.08.033. PMID  16230014.
  53. ^ Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V и др. (февраль 2005 г.). «Влияние тамоксифена на венозные тромбоэмболические события в исследовании профилактики рака груди». Circulation . 111 (5): 650–656. doi : 10.1161/01.CIR.0000154545.84124.AC . PMID  15699284.
  54. ^ Harvey HA, Kimura M, Hajba A (апрель 2006 г.). «Торемифен: оценка профиля его безопасности». Breast . 15 (2): 142–157. doi :10.1016/j.breast.2005.09.007. PMID  16289904.
  55. ^ ab Cameron R, Feuer G, de la Iglesia F (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами. Springer Science & Business Media. стр. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  56. ^ Osman KA, Osman MM, Ahmed MH (январь 2007 г.). «Неалкогольный стеатогепатит, вызванный тамоксифеном: где мы сейчас и куда идем?». Мнение экспертов по безопасности лекарств . 6 (1): 1–4. doi :10.1517/14740338.6.1.1. PMID  17181445. S2CID  33505288.
  57. ^ Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW и др. (декабрь 2005 г.). «Фармакогенетика биотрансформации тамоксифена связана с клиническими результатами эффективности и приливами». Журнал клинической онкологии . 23 (36): 9312–9318. doi : 10.1200/JCO.2005.03.3266 . PMID  16361630.
  58. ^ Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и их влияние на терапию тамоксифеном». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2224–2231. doi :10.1002/jps.20892. PMID  17518364.
  59. ^ Информация о CYP2D6 и тамоксифене с сайта DNADirect Архивировано 11 марта 2007 г. на Wayback Machine
  60. ^ Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S и др. (октябрь 2009 г.). «Связь между полиморфизмами CYP2D6 и результатами среди женщин с раком груди на ранней стадии, лечившихся тамоксифеном». JAMA . 302 (13): 1429–1436. doi :10.1001/jama.2009.1420. PMC 3909953 . PMID  19809024. 
  61. ^ Информация о Тамокситесте и о том, как ДНК-тестирование может помочь в выборе наилучшей методики лечения, с веб-сайта Genelex. Архивировано 27 мая 2010 г. на Wayback Machine
  62. ^ Criscitiello C, Fumagalli D, Saini KS, Loi S (декабрь 2010 г.). «Тамоксифен при раке груди с положительным статусом эстрогеновых рецепторов на ранней стадии: обзор клинического применения и молекулярных биомаркеров для отбора пациентов». OncoTargets and Therapy . 4 : 1–11. doi : 10.2147/OTT.S10155 . PMC 3084302. PMID  21552410 . 
  63. ^ Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH и др. (январь 2005 г.). «Генотип CYP2D6, использование антидепрессантов и метаболизм тамоксифена во время адъювантного лечения рака молочной железы». Журнал Национального института рака . 97 (1): 30–39. doi : 10.1093/jnci/dji005 . PMID  15632378.
  64. ^ Отчеты сотрудников (лето 2009 г.). «Обновления ASCO: антидепрессанты снижают эффективность тамоксифена». CURE (Обновления по раку, исследования и образование). Архивировано из оригинала 22 июня 2009 г.
  65. ^ Келли CM, Джурлинк DN, Гомес T, Дуонг-Хуа M, Притчард KI, Остин PC и др. (февраль 2010 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и смертность от рака груди у женщин, принимающих тамоксифен: популяционное когортное исследование». BMJ . 340 : c693. doi :10.1136/bmj.c693. PMC 2817754 . PMID  20142325. 
  66. ^ PDB : 3ERT ​; Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA и др. (декабрь 1998 г.). «Структурная основа распознавания рецептора эстрогена/коактиватора и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Cell . 95 (7): 927–937. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID  9875847. S2CID  10265320.
  67. ^ Wang DY, Fulthorpe R, Liss SN, Edwards EA (февраль 2004 г.). «Идентификация генов, чувствительных к эстрогену, с помощью микрочипа комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты и характеристика нового раннего гена, индуцированного эстрогеном: EEIG1». Молекулярная эндокринология . 18 (2): 402–411. doi : 10.1210/me.2003-0202 . PMID  14605097.
  68. ^ Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, Sato S, Takeuchi K, Igarashi K и др. (сентябрь 2007 г.). «Эстроген предотвращает потерю костной массы посредством эстрогенового рецептора альфа и индукции лиганда Fas в остеокластах». Cell . 130 (5): 811–823. doi : 10.1016/j.cell.2007.07.025 . PMID  17803905. S2CID  17177462.
  69. ^ Krum SA, Miranda-Carboni GA, Hauschka PV, Carroll JS, Lane TF, Freedman LP и др. (февраль 2008 г.). «Эстроген защищает кость, индуцируя лиганд Fas в остеобластах для регулирования выживания остеокластов». The EMBO Journal . 27 (3): 535–545. doi :10.1038/sj.emboj.7601984. PMC 2241656. PMID  18219273 . 
  70. ^ Mincey BA, Moraghan TJ, Perez EA (август 2000 г.). «Профилактика и лечение остеопороза у женщин с раком груди». Mayo Clinic Proceedings . 75 (8): 821–829. doi : 10.4065/75.8.821 . PMID  10943237.
  71. ↑ Раннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология. Спрингер-Верлаг. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  72. ^ Hammond CB, Maxson WS (январь 1982). «Современное состояние эстрогеновой терапии при менопаузе». Fertility and Sterility . 37 (1): 5–25. doi : 10.1016/S0015-0282(16)45970-4 . PMID  6277697.
  73. ^ Ахмад А, Шахабуддин С, Шейх С, Кейл П, Кришнаппа М, Рэйн Р.К. и др. (декабрь 2010 г.). «Эндоксифен — новый краеугольный камень терапии рака груди: демонстрация безопасности, переносимости и системной биодоступности у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия . 88 (6): 814–817. doi :10.1038/clpt.2010.196. PMID  20981001. S2CID  24590365.
  74. ^ Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  75. ^ Potts RO, Lobo RA (май 2005 г.). «Трансдермальная доставка лекарств: клинические соображения для акушера-гинеколога». Акушерство и гинекология . 105 (5 Pt 1): 953–961. doi :10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db. PMID  15863530. S2CID  23411589.
  76. ^ Binkhorst L, Mathijssen RH, Jager A, van Gelder T (март 2015 г.). «Индивидуализация терапии тамоксифеном: гораздо больше, чем просто генотипирование CYP2D6». Cancer Treatment Reviews . 41 (3): 289–299. doi :10.1016/j.ctrv.2015.01.002. PMID  25618289.
  77. ^ Shang Y, Hu X, DiRenzo J, Lazar MA, Brown M (декабрь 2000 г.). «Динамика кофакторов и достаточность в транскрипции, регулируемой рецептором эстрогена». Cell . 103 (6): 843–852. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00188-4 . PMID  11136970. S2CID  6659079.
  78. ^ Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, Qin L, Tsimelzon A, Huang S и др. (февраль 2008 г.). «Устойчивость к тамоксифену в опухолях молочной железы обусловлена ​​сигнализацией рецептора фактора роста с подавлением классической геномной функции рецептора эстрогена». Cancer Research . 68 (3): 826–833. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707 . PMID  18245484.
  79. ^ abc Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M и др. (декабрь 2008 г.). «Регулирование ERBB2 эстрогеновым рецептором-PAX2 определяет ответ на тамоксифен». Nature . 456 (7222): 663–666. Bibcode :2008Natur.456..663H. doi :10.1038/nature07483. PMC 2920208 . PMID  19005469. 
  80. ^ Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, Chamness GC, Hilsenbeck SG , Fuqua SA и др. (март 2003 г.). «Роль коактиватора рецептора эстрогена AIB1 (SRC-3) и HER-2/neu в резистентности к тамоксифену при раке груди». Журнал Национального института рака . 95 (5): 353–361. doi : 10.1093/jnci/95.5.353 . PMID  12618500.
  81. ^ "Новый механизм предсказывает реакцию на тамоксифен: ген PAX2 участвует в ингибировании тамоксифеном роста опухоли, опосредованного ERBB2/HER2". www.modernmedicine.com. 13 ноября 2008 г. Архивировано из оригинала 14 июля 2011 г. Получено 14 ноября 2008 г.
  82. ^ "Исследование проливает новый свет на резистентность к тамоксифену". Новости . Новости CORDIS. Архивировано из оригинала 20 февраля 2009 года . Получено 14 ноября 2008 года .
  83. ^ abc Li J, Ma Z, Jiang RW, Wu B (сентябрь 2013 г.). «Гормонально-связанные фармакокинетические вариации, связанные с препаратами против рака груди». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 9 (9): 1085–1095. doi :10.1517/17425255.2013.802771. PMID  23687971. S2CID  26846314.
  84. ^ Fabian CJ, Kimler BF (март 2005 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена для первичной профилактики рака молочной железы». Журнал клинической онкологии . 23 (8): 1644–1655. doi : 10.1200/JCO.2005.11.005 . PMID  15755972.
  85. ^ ab Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при акромегалии». Endocrine . 54 (2): 306–314. doi :10.1007/s12020-016-1118-z. PMID  27704479. S2CID  10136018.
  86. ^ ab Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVII. G-белок-связанный эстрогеновый рецептор и его фармакологические модуляторы». Pharmacological Reviews . 67 (3): 505–540. doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017 . PMID  26023144. 
  87. ^ Ariazi EA, Jordan VC (2006). «Эстроген-связанные рецепторы как новые мишени при раке и метаболических расстройствах». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (3): 203–215. doi :10.2174/1568026610606030203. PMID  16515477.
  88. ^ Лю Дж., Флокхарт П.Дж., Лу Д., Lv W, Лу WJ, Хан X и др. (сентябрь 2013 г.). «Ингибирование ферментов цитохрома p450 e- и z-изомерами норендоксифена». Метаболизм и распределение лекарств . 41 (9): 1715–1720. дои : 10.1124/dmd.113.052506. ПМЦ 3876808 . ПМИД  23824607. 
  89. ^ ab Zarate CA, Manji HK (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». CNS Drugs . 23 (7): 569–582. doi :10.2165/00023210-200923070-00003. PMC 2802274 . PMID  19552485. 
  90. ^ abcd Непал Б, Дас С, Рейт МЭ, Кортагере С (2023). «Обзор структуры и функции транспортера дофамина и его белковых взаимодействий». Front Physiol . 14 : 1150355. doi : 10.3389/fphys.2023.1150355 . PMC 10020207. PMID  36935752 . 
  91. ^ abcd Mikelman SR, Guptaroy B, Schmitt KC, Jones KT, Zhen J, Reith ME и др. (октябрь 2018 г.). «Тамоксифен напрямую взаимодействует с переносчиком дофамина». J Pharmacol Exp Ther . 367 (1): 119–128. doi :10.1124/jpet.118.248179. PMC 7250473. PMID  30108161 . 
  92. ^ abc DeVita VT, Lawrence TS , Rosenberg SA (18 марта 2016 г.). Рак простаты и других мочеполовых органов: из книги «Рак: принципы и практика онкологии», 10-е издание. Wolters Kluwer Health. стр. 990–. ISBN 978-1-4963-5421-1.
  93. ^ ab Kisanga ER, Gjerde J, Guerrieri-Gonzaga A, Pigatto F, Pesci-Feltri A, Robertson C, et al. (апрель 2004 г.). «Концентрации тамоксифена и метаболитов в сыворотке и тканях рака молочной железы во время трех режимов дозирования в рандомизированном предоперационном исследовании». Clinical Cancer Research . 10 (7): 2336–2343. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0538 . PMID  15073109.
  94. ^ Jordan VC (1982). «Метаболиты тамоксифена у животных и человека: идентификация, фармакология и значение». Breast Cancer Research and Treatment . 2 (2): 123–138. doi :10.1007/BF01806449. PMID  6184101. S2CID  25119313.
  95. ^ Lien EA, Solheim E, Lea OA, Lundgren S, Kvinnsland S, Ueland PM (апрель 1989). «Распределение 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена и других метаболитов тамоксифена в биологических жидкостях человека во время лечения тамоксифеном». Cancer Research . 49 (8): 2175–2183. PMID  2702659.
  96. ^ Brauch H, Mürdter TE, Eichelbaum M, Schwab M (октябрь 2009 г.). «Фармакогеномика терапии тамоксифеном». Клиническая химия . 55 (10): 1770–1782. doi : 10.1373/clinchem.2008.121756 . PMID  19574470.
  97. ^ ab Jordan VC (1986). Действие эстрогена/антиэстрогена и терапия рака молочной железы. Univ of Wisconsin Press. стр. 28, 154. ISBN 978-0-299-10480-1.
  98. ^ Pratt WB (1994). Противораковые препараты. Oxford University Press. стр. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2.
  99. ^ ab Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторская медицина при раке груди. Springer Science & Business Media. стр. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  100. ^ ab Ravina E (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 177–178. ISBN 978-3-527-32669-3.
  101. ^ Кано А, Калаф и Альсина Дж, Дуэнас-Диез Дж. Л. (22 сентября 2006 г.). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов: новый бренд многоцелевых препаратов. Springer Science & Business Media. стр. 52–. ISBN 978-3-540-34742-2.
  102. ^ ab Orwoll ES, Bilezikian JP, Vanderschueren D (30 ноября 2009 г.). Остеопороз у мужчин: влияние пола на здоровье скелета. Academic Press. стр. 717–. ISBN 978-0-08-092346-8.
  103. ^ Sneader W (2005). Drug Discovery: A History . Нью-Йорк: Wiley. С. 472 страницы. ISBN 978-0-471-89979-2.
  104. ^ ab Jordan VC (март 2003 г.). «Тамоксифен: самая маловероятная новаторская медицина». Nature Reviews. Drug Discovery . 2 (3): 205–213. doi :10.1038/nrd1031. PMID  12612646. S2CID  31333174.
  105. ^ Кирк Э. (24 июля 2002 г.). «История выживания собаки открывает двери в исследования рака». Здоровье и поведение . USA Today. Архивировано из оригинала 28 июня 2008 г. Получено 24 июня 2008 г.
  106. ^ Blackwell KL, Haroon ZA, Shan S, Saito W, Broadwater G, Greenberg CS и др. (ноябрь 2000 г.). «Тамоксифен ингибирует ангиогенез в моделях животных с отрицательным рецептором эстрогена». Clinical Cancer Research . 6 (11): 4359–4364. PMID  11106254. Архивировано из оригинала 6 сентября 2008 г.
  107. ^ ab Jensen EV, Jordan VC (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины». Clin. Cancer Res . 9 (6): 1980–9. PMID  12796359.
  108. ^ Howell A, Jordan VC (2013). «Вспомогательная антигормональная терапия». В Jordon VC (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровье женщин: прогресс и перспективы . World Scientific. стр. 229–254. doi :10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  109. ^ Cole MP, Jones CT, Todd ID (июнь 1971 г.). «Новый антиэстрогенный агент при позднем раке груди. Ранняя клиническая оценка ICI46474». British Journal of Cancer . 25 (2): 270–275. doi :10.1038/bjc.1971.33. PMC 2008453. PMID  5115829 . 
  110. ^ Ward HW (январь 1973 г.). «Антиэстрогеновая терапия рака груди: испытание тамоксифена в двух дозах». British Medical Journal . 1 (5844): 13–14. doi :10.1136/bmj.1.5844.13. PMC 1588574. PMID 4567104  . 
  111. ^ "Индивидуалист и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком груди". Архивировано из оригинала 28 июня 2013 года . Получено 5 ноября 2013 года .
  112. ^ «Индивидуалист и пионер, чья работа повышает шансы на победу над раком груди». The Yorkshire Post . 27 июня 2013 г. Архивировано из оригинала 9 марта 2016 г. Получено 7 апреля 2017 г.
  113. ^ Howell A, Jordan VC (2013). «Вспомогательная антигормональная терапия». В Craig JV (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: прогресс и перспективы. World Scientific. стр. 229–254. doi :10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  114. ^ Baum M, Brinkley DM, Dossett JA, McPherson K, Patterson JS, Rubens RD и др. (август 1983 г.). «Улучшение выживаемости среди пациентов, получавших адъювантную терапию тамоксифеном после мастэктомии при раннем раке груди». Lancet . 2 (8347): 450. doi :10.1016/S0140-6736(83)90406-3. PMID  6135926. S2CID  54230182.
  115. ^ Furr BJ, Jordan VC (1984). «Фармакология и клиническое применение тамоксифена». Pharmacology & Therapeutics . 25 (2): 127–205. doi :10.1016/0163-7258(84)90043-3. PMID  6438654.
  116. ^ Jordan VC (август 2001 г.). «Селективная модуляция рецепторов эстрогена: личная точка зрения». Cancer Research . 61 (15): 5683–5687. PMID  11479197.
  117. ^ Lerner LJ, Jordan VC (июль 1990 г.). «Разработка антиэстрогенов и их применение при раке груди: восьмая лекция по случаю вручения премии памяти Кейна». Cancer Research . 50 (14): 4177–4189. PMID  2194650.
  118. ^ Группа исследователей раннего рака молочной железы (май 1998 г.). «Тамоксифен при раннем раке молочной железы: обзор рандомизированных исследований». Lancet . 351 (9114): 1451–1467. doi :10.1016/S0140-6736(97)11423-4. PMID  9605801. S2CID  46287542.
  119. ^ «Тамоксифен».
  120. ^ "Cancer the generic impact". BioPortfolio Limited. Архивировано из оригинала 16 мая 2008 года . Получено 14 ноября 2008 года .
  121. ^ Восе Б. "AstraZenecain Cancer: Slide #15" (PDF) . Ежегодный обзор деловой активности AstraZeneca . www.astrazeneca.com. Архивировано (PDF) из оригинала 31 января 2010 г. . Получено 28 марта 2009 г. . Доля рынка тамоксифена в 2004 г.: 70% Источник: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. Июль 2004 г. Ингибиторы ароматазы + Тамоксифен
  122. ^ Eugster EA, Shankar R, Feezle LK, Pescovitz OH (1999). «Лечение тамоксифеном прогрессирующего преждевременного полового созревания у пациента с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 12 (5): 681–686. doi :10.1515/jpem.1999.12.5.681. PMID  10703542. S2CID  71034635.
  123. ^ Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, ​​Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH (июль 2003 г.). «Лечение тамоксифеном преждевременного полового созревания при синдроме МакКьюна-Олбрайта: многоцентровое исследование». Журнал педиатрии . 143 (1): 60–66. doi :10.1016/S0022-3476(03)00128-8. PMID  12915825.
  124. ^ Kreher NC, Eugster EA, Shankar RR (декабрь 2005 г.). «Использование тамоксифена для улучшения потенциала роста у невысоких мальчиков пубертатного периода». Pediatrics . 116 (6): 1513–1515. doi :10.1542/peds.2005-0577. PMID  16322179. S2CID  45133251.
  125. ^ Karimian E, Chagin AS, Gjerde J, Heino T, Lien EA, Ohlsson C, et al. (Август 2008). «Тамоксифен ухудшает как продольный, так и кортикальный рост костей у молодых самцов крыс». Journal of Bone and Mineral Research . 23 (8): 1267–1277. doi : 10.1359/jbmr.080319 . PMID  18348701. S2CID  35813153.
  126. ^ Чагин АС, Каримян Э, Заман Ф, Такигава М, Хрисис Д, Савендаль Л (май 2007 г.). «Тамоксифен вызывает постоянную остановку роста посредством селективной индукции апоптоза в хондроцитах пластины роста в культивируемых плюсневых костях крыс». Bone . 40 (5): 1415–1424. doi :10.1016/j.bone.2006.12.066. PMID  17293177.
  127. ^ ван Боммель Э.Ф., Хендрикс Т.Р., Хейскес А.В., Зегерс АГ (январь 2006 г.). «Краткое сообщение: терапия тамоксифеном при доброкачественном забрюшинном фиброзе». Анналы внутренней медицины . 144 (2): 101–106. дои : 10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00007. PMID  16418409. S2CID  25699557.
  128. ^ Akram S, Pardi DS, Schaffner JA, Smyrk TC (май 2007 г.). «Склерозирующий мезентерит: клинические особенности, лечение и исход у девяноста двух пациентов». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (5): 589–96, тест 523–4. doi : 10.1016/j.cgh.2007.02.032 . PMID  17478346.
  129. ^ Dabelic N, Jukic T, Labar Z, Novosel SA, Matesa N, Kusic Z (апрель 2003 г.). «Тиреоидит Риделя лечится тамоксифеном» (PDF) . Хорватский медицинский журнал . 44 (2): 239–241. PMID  12698518. Архивировано (PDF) из оригинала 10 сентября 2008 г.
  130. ^ Feil R, Brocard J, Mascrez B, LeMeur M, Metzger D, Chambon P (октябрь 1996 г.). «Лиганд-активируемая сайт-специфическая рекомбинация у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (20): 10887–10890. Bibcode : 1996PNAS...9310887F. doi : 10.1073/pnas.93.20.10887 . PMC 38252. PMID  8855277 . 
  131. ^ abc Talaei A, Pourgholami M, Khatibi-Moghadam H, Faridhosseini F, Farhoudi F, Askari-Noghani A и др. (июнь 2016 г.). «Тамоксифен: ингибитор протеинкиназы C для лечения мании: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний». Журнал клинической психофармакологии . 36 (3): 272–275. doi : 10.1097/JCP.00000000000000492. PMID  27088436. S2CID  39792641.
  132. ^ ab Saxena A, Scaini G, Bavaresco DV, Leite C, Valvassori SS, Carvalho AF и др. (ноябрь 2017 г.). «Роль протеинкиназы C при биполярном расстройстве: обзор современной литературы». Молекулярная нейропсихиатрия . 3 (2): 108–124. doi :10.1159/000480349. PMC 5701269. PMID  29230399 . 
  133. ^ "Эндоксифен - Intas Pharmaceuticals/Jina Pharmaceuticals". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  134. ^ Ахмад I (январь 2018 г.). «Тамоксифен — новаторский препарат: обновленная информация о терапевтическом потенциале производных тамоксифена». Европейский журнал медицинской химии . 143 : 515–531. doi : 10.1016/j.ejmech.2017.11.056. PMID  29207335.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки