Пароксизмальная ночная гемоглобинурия ( ПНГ ) — редкое приобретенное [1] опасное для жизни заболевание крови, характеризующееся разрушением эритроцитов системой комплемента , частью врожденной иммунной системы организма . Этот деструктивный процесс происходит из-за дефицита поверхностного белка эритроцитов DAF , который в норме подавляет подобные иммунные реакции. Поскольку каскад комплемента атакует эритроциты в кровеносных сосудах системы кровообращения , разрушение эритроцитов (гемолиз) считается внутрисосудистой гемолитической анемией. Продолжаются исследования других ключевых особенностей заболевания, таких как высокая частота образования тромбов в венах . [2] Исследования показывают, что тромбоз ПНГ (сгусток крови) вызван как отсутствием GPI-заякоренных регуляторных белков комплемента (CD55 и CD59) на тромбоцитах ПНГ, так и чрезмерным потреблением оксида азота (NO). [3]
ПНГ — единственная гемолитическая анемия, вызванная приобретенным (а не наследственным) внутренним дефектом клеточной мембраны (дефицит гликофосфатидилинозитола или ГФИ), приводящим к отсутствию защитных белков внешней поверхности, которые обычно прикрепляются через якорь ГФИ. [4] Оно может развиваться само по себе («первичная ПНГ») или в контексте других заболеваний костного мозга , таких как апластическая анемия («вторичная ПНГ»). Лишь у меньшинства больных по утрам появляется характерная красная моча, которая первоначально и дала этому заболеванию название. [5]
Аллогенная трансплантация костного мозга является единственным методом лечения, но приводит к значительному увеличению дополнительных медицинских проблем и смертности. [6] Моноклональное антитело экулизумаб снижает потребность в переливании крови и улучшает качество жизни людей, страдающих ПНГ. [6] Экулизумаб радикально изменяет естественное течение ПНГ, уменьшая симптомы и осложнения заболевания, а также улучшая выживаемость до такой степени, что она может быть эквивалентна таковой у населения в целом. [7] Экулизумаб стоит не менее 440 000 долларов США за один год лечения и считается одним из самых дорогих лекарств в мире. [8] [9] [10]
Классическим признаком ПНГ является окрашивание мочи в красный цвет из-за присутствия гемоглобина и гемосидерина , образовавшихся в результате распада эритроцитов . [11] Поскольку утром моча более концентрированная, именно в это время ее цвет наиболее выражен. Это явление в основном встречается у пациентов с первичной формой ПНГ, которые заметят это на определенном этапе течения заболевания. Остальные в основном испытывают симптомы анемии, такие как усталость , одышка и сердцебиение . [5]
Небольшая часть пациентов сообщает о приступах болей в животе , затруднении глотания и боли при глотании , а также об эректильной дисфункции у мужчин; это происходит главным образом при быстром распаде эритроцитов и объясняется спазмом гладких мышц из-за истощения оксида азота продуктами распада эритроцитов. [12]
У сорока процентов людей с ПНГ на каком-то этапе болезни развивается тромбоз. Это основная причина тяжелых осложнений и смертности при ПНГ. Они могут развиваться в обычных местах ( тромбоз глубоких вен ног и, как следствие, тромбоэмболия легочной артерии , когда эти сгустки отрываются и попадают в легкие), но при ПНГ сгустки крови могут образовываться и в более необычных местах: в печеночной вене (вызывая синдром Бадда-Киари). ), воротная вена печени (вызывает тромбоз воротной вены ), верхняя или нижняя брыжеечная вена (вызывает мезентериальную ишемию ) и вены кожи. Церебральный венозный тромбоз , редкая форма инсульта , чаще встречается у пациентов с ПНГ. [5]
К мембранам всех клеток прикреплены белки, которые часто служат средством связи или передачи сигналов между клеткой и окружающей средой. Эти сигнальные белки физически прикрепляются к клеточной мембране различными способами, обычно закрепляясь с помощью гликолипидов , таких как гликозилфосфатидилинозитолы (ГФИ). ПНГ возникает в результате дефекта сборки этих гликолипидно-белковых структур на поверхности клеток крови. [5]
Наиболее распространенным дефектным ферментом при ПНГ является фосфатидилинозитолгликан А (PIGA), один из нескольких ферментов, необходимых для образования GPI. Ген, кодирующий PIGA, расположен на Х-хромосоме . Поскольку у мужчин есть только одна Х-хромосома, а у женщин она подавляется посредством Х-инактивации ), в каждой клетке присутствует только одна активная копия гена PIGA независимо от пола. [1] Мутация гена PIGA может привести к отсутствию якорей GPI, экспрессируемых на клеточной мембране. Когда эта мутация происходит в гемопоэтической стволовой клетке костного мозга, все клетки, которые она производит, также будут иметь дефект. [5]
Некоторые из белков, которые закрепляются на GPI на клеточной мембране, используются для защиты клетки от разрушения системой комплемента , и без этих якорей клетки легче подвергаются воздействию белков комплемента. [4] Хотя эритроциты, лейкоциты и тромбоциты подвергаются воздействию комплемента, эритроциты особенно уязвимы для лизиса. [13] Система комплемента является частью врожденной иммунной системы и выполняет множество функций: от уничтожения вторгшихся микроорганизмов путем опсонизации до прямой дестабилизации мембраноатакующим комплексом . Основными белками, защищающими клетки крови от разрушения, являются фактор ускорения распада (DAF/CD55), нарушающий образование С3-конвертазы , и протектин (CD59/MIRL/MAC-IP), связывающий мембраноатакующий комплекс и предотвращающий разрушение С9 . связывание с клеткой. [5]
Симптомы спазма пищевода , эректильной дисфункции и боли в животе объясняются тем, что гемоглобин, высвобождаемый при гемолизе, связывается с циркулирующим оксидом азота — веществом, которое необходимо для расслабления гладких мышц . Эта теория подтверждается тем фактом, что эти симптомы улучшаются при приеме нитратов или силденафила (Виагры), который улучшает воздействие оксида азота на мышечные клетки. [5] Существует подозрение, что хронический гемолиз, вызывающий хроническое истощение оксида азота, может привести к развитию легочной гипертензии (повышению давления в кровеносных сосудах, снабжающих легкие), что, в свою очередь, создает нагрузку на сердце и вызывает сердечную недостаточность . [12]
Исторически роль сна и ночи при этом заболевании («ночной» компонент названия) объяснялась закислением крови в ночное время из-за относительной гиповентиляции и накопления углекислого газа в крови во время сна. Эта гипотеза была подвергнута сомнению исследователями, которые отметили, что не у всех пациентов с ПНГ наблюдается повышенный гемолиз во время сна, поэтому неясно, насколько важную роль сон на самом деле играет в этом заболевании. [14]
Анализы крови при ПНГ показывают изменения, соответствующие внутрисосудистой гемолитической анемии : низкий гемоглобин , повышение лактатдегидрогеназы , повышение билирубина (продукта распада гемоглобина) и снижение уровня гаптоглобина ; может повышаться уровень ретикулоцитов (незрелых эритроцитов, выделяемых костным мозгом для замены разрушенных клеток), если нет сопутствующих проблем с выработкой эритроцитов (например, дефицита железа ). Прямой антиглобулиновый тест (DAT, или прямой тест Кумбса) отрицательный, поскольку гемолиз ПНГ не вызывается антителами . [5] Если ПНГ возникает на фоне известной (или подозреваемой) апластической анемии, при этом могут наблюдаться аномальные показатели лейкоцитов и снижение количества тромбоцитов . В этом случае анемия может быть вызвана не только гемолизом, но и недостаточным производством эритроцитов. [5]
Исторически для скрининга использовался тест лизиса сахарозы , при котором эритроциты пациента помещали в раствор с низкой ионной силой и наблюдали за гемолизом. Если результат был положительным, для подтверждения проводился тест на кислотный гемолиз Хэма (в честь доктора Томаса Хэма, описавшего этот тест в 1937 году). [6] [15] Тест Хэма включает помещение эритроцитов в слабую кислоту; положительный результат (повышение ломкости эритроцитов) указывает на ПНГ или врожденную дизэритропоэтическую анемию. В настоящее время это устаревший тест для диагностики ПНГ из-за его низкой чувствительности и специфичности. [ нужна цитата ]
Сегодня золотым стандартом является проточная цитометрия для определения CD55 и CD59 лейкоцитов и эритроцитов . На основании уровней этих клеточных белков эритроциты можно классифицировать как клетки ПНГ типа I, II или III. Клетки типа I имеют нормальный уровень CD55 и CD59; тип II имеет пониженный уровень; и тип III имеют отсутствующие уровни. [5] Для диагностики ПНГ все чаще используется тест на проаэролизин, меченный флуоресцеином ( FLAER). FLAER избирательно связывается с гликофосфатидилинозитоловым якорем и более точно демонстрирует дефицит, чем просто CD59 или CD55. [6]
ПНГ классифицируется в зависимости от контекста, в котором она диагностируется: [5]
Существует несколько групп, которым следует проводить скрининг на ПНГ. К ним относятся пациенты с необъяснимым тромбозом в молодом возрасте, с тромбозом в необычном месте (например, внутрибрюшные вены, церебральные вены, кожные вены), с признаками гемолиза (например, повышенное содержание ЛДГ) или с низким уровнем эритроцитов. количество лейкоцитов или тромбоцитов. [16] Те, у кого есть диагноз апластической анемии, должны проходить обследование ежегодно. [5]
Существуют разногласия относительно того, могут ли стероиды (такие как преднизолон ) уменьшить тяжесть гемолитических кризов. Может потребоваться трансфузионная терапия; Помимо коррекции значительной анемии , это подавляет выработку клеток ПНГ костным мозгом и косвенно усиливает тяжесть гемолиза. Дефицит железа развивается со временем из-за потерь с мочой, и, возможно, его придется лечить, если он есть. Терапия железом может привести к усилению гемолиза по мере образования большего количества клеток ПНГ. [5]
ПНГ является хроническим заболеванием. У пациентов с небольшим клоном и небольшим количеством проблем мониторинг проточной цитометрии каждые шесть месяцев дает информацию о тяжести и риске потенциальных осложнений. Учитывая высокий риск тромбоза при ПНГ, профилактическое лечение варфарином снижает риск тромбоза у лиц с большим клоном (50% лейкоцитов III типа). [5] [17]
Эпизоды тромбоза лечат так же, как и других пациентов, но, учитывая, что ПНГ является постоянной основной причиной, вполне вероятно, что лечение варфарином или аналогичными препаратами необходимо продолжать в течение длительного времени после эпизода тромбоза. [5]
В 2007 году экулизумаб (Солирис) был одобрен для лечения ПНГ. До применения экулизумаба средняя продолжительность жизни человека с ПНГ составляла примерно 10 лет. С тех пор краткосрочные и среднесрочные исследования людей, принимавших экулизумаб, показывают, что препарат возвращает пациенту нормальную продолжительность жизни, улучшает качество жизни и снижает потребность в переливании крови. [7] [10]
Экулизумаб вызывает споры из-за его высокой стоимости, поскольку он входит в число самых дорогих фармацевтических препаратов в мире, его цена составляет 440 000 долларов США на человека в год. [9] Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , действующее как ингибитор терминального комплемента . Препарат препятствует образованию мембраноатакующего комплекса в эритроцитах путем связывания с С5, компенсируя потерю защитной функции, возникающую в результате дефицита CD59. Это облегчает основной источник внутрисосудистого гемолиза, но не уменьшает опсонизацию эритроцитов, вызванную дефицитом CD55, поэтому у пациентов, получающих этот препарат, часто все еще наблюдается легкий или умеренный гемолиз. [18] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение «черного ящика», поскольку те, кто принимает лекарство, имеют в 1000–2000 раз больший риск инвазивного менингококкового заболевания. Людям, принимающим экулизумаб, настоятельно рекомендуется пройти менингококковую вакцинацию как минимум за две недели до начала терапии и рассмотреть профилактический прием антибиотиков на время лечения. [19]
Пегцетакоплан (Эмпавели) был одобрен для медицинского применения в США в мае 2021 года. [20] [21]
Иптакопан (Фабхальта) был одобрен для медицинского применения в США в декабре 2023 года. [22] [23]
Даникопан (Войдея) был одобрен для медицинского применения в Японии в январе 2024 года. [24]
ПНГ встречается редко, с ежегодной частотой 1-2 случая на миллион. [5] Прогноз без лечения, модифицирующего заболевание, составляет 10–20 лет. [25] Многие случаи развиваются у людей, у которых ранее был диагностирован миелодиспластический синдром . Тот факт, что ПНГ развивается при МДС, также объясняет, почему при ПНГ наблюдается более высокий уровень заболеваемости лейкемией , поскольку МДС иногда может трансформироваться в лейкемию или апластическую анемию . [5]
25% случаев ПНГ у женщин выявляются во время беременности. В этой группе высока частота тромбозов, значительно повышен риск смерти как матери, так и ребенка (20% и 8% соответственно). [5]
Первое описание пароксизмальной гемоглобинурии было сделано немецким врачом Паулем Штрубингом ( Грейфсвальд , 1852–1915) во время лекции в 1881 году, позднее опубликовано в 1882 году . [26] Более поздние подробные описания были сделаны Этторе Марчиафавой и Алессио Назари в 1911 году, [27 ] с дальнейшими разработками Марчиафавы в 1928 году [28] и Фердинандо Микели в 1931 году. [29] [30]
Голландский врач Эннекинг ввел термин «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» (или haemoglobinuria paroxysmalis nocturna на латыни) в 1928 году, который с тех пор стал стандартным описанием. [31]