stringtranslate.com

Леналидомид

Леналидомид , продаваемый под торговой маркой Ревлимид , среди прочих, является лекарственным средством, используемым для лечения множественной миеломы , вялотекущей миеломы и миелодиспластических синдромов (МДС). [8] При множественной миеломе это лечение первой линии, и назначается вместе с дексаметазоном . [8] Он принимается внутрь . [8]

Распространенные побочные эффекты включают диарею, зуд, боли в суставах, лихорадку, головную боль и проблемы со сном. [8] Серьезные побочные эффекты включают низкий уровень тромбоцитов в крови , низкий уровень лейкоцитов в крови и образование тромбов . [8] Дозу может потребоваться скорректировать у людей с проблемами почек . [8] Леналидомид тесно связан с талидомидом , который, как известно, вызывает серьезные врожденные дефекты, поэтому его использование во время беременности с большой вероятностью может нанести вред плоду. [8]

Леналидомид относится к классу препаратов, известных как иммуномодулирующие имидные препараты (IMiDs) или модуляторы лигазы E3 Cereblon , который включает талидомид и его аналоги. [9] В лимфоцитах эти препараты воздействуют на лигазу убиквитина E3 и изменяют ее специфичность, чтобы включить новые цели. [9] Это приводит к быстрой деградации нескольких связанных с заболеванием белков, включая IKZF1 , IKZF3 и CSNK1A1 . [9]

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2005 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10]

Медицинское применение

Множественная миелома

Леналидомид используется для лечения множественной миеломы . [11] Это более мощный молекулярный аналог талидомида, который подавляет ангиогенез опухоли , секретируемые опухолью цитокины и пролиферацию опухоли посредством индукции апоптоза . [12] [13] [14]

Леналидомид эффективен для индукции полного или «очень хорошего частичного» ответа и улучшает выживаемость без прогрессирования . Нежелательные явления, более распространенные у людей, получающих леналидомид для лечения миеломы, включают нейтропению , тромбоз глубоких вен , инфекции и повышенный риск других гематологических злокачественных новообразований . [15] Риск вторых первичных гематологических злокачественных новообразований не перевешивает пользу от использования леналидомида при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. [16] У людей, которые получили леналидомид , может быть сложнее мобилизовать стволовые клетки для аутотрансплантации . [12]

В 2006 году леналидомид получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования в сочетании с дексаметазоном у людей с множественной миеломой, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. [17] В 2017 году FDA одобрило леналидомид в качестве самостоятельной поддерживающей терапии (без дексаметазона) для людей с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток. [18]

В 2009 году Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства выдал окончательное оценочное заключение, одобряющее леналидомид в сочетании с дексаметазоном в качестве варианта лечения людей с множественной миеломой, которые ранее прошли два или более курса терапии в Англии и Уэльсе. [19]

Было оценено использование леналидомида в сочетании с другими препаратами. Было отмечено, что комбинации препаратов леналидомид плюс дексаметазон и непрерывный бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, вероятно, приводят к увеличению общей выживаемости. [20]

Миелодиспластические синдромы

Леналидомид был одобрен FDA в декабре 2005 года для людей с миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1 , у которых есть синдром делеции хромосомы 5q (синдром 5q) с дополнительными цитогенетическими аномалиями или без них . [21] [22] [23] Он был одобрен 17 июня 2013 года Европейским агентством по лекарственным средствам для использования у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1, у которых есть синдром делеции 5q, но нет других цитогенетических аномалий и которые зависят от переливания эритроцитов , для которых другие варианты лечения оказались недостаточными или неадекватными. [24]

Лимфома из клеток мантии

Леналидомид одобрен FDA как специализированный препарат , требующий распространения в специализированных аптеках для лечения мантийноклеточной лимфомы у людей, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после как минимум двух предыдущих курсов лечения, один из которых должен был включать препарат бортезомиб . [6]

AL-амилоидоз

Хотя леналидомид не был специально одобрен FDA для лечения AL-амилоидоза , он иногда используется при лечении этого заболевания, часто в сочетании с дексаметазоном . [25]

Побочные эффекты

В дополнение к эмбрионально-фетальной токсичности , леналидомид несет предупреждения в черной рамке о гематологической токсичности (включая нейтропению и тромбоцитопению ) и тромбоэмболии . [6] Серьезные побочные эффекты включают тромбоз , легочную эмболию , гепатотоксичность и токсичность для костного мозга, приводящую к нейтропении и тромбоцитопении. Миелосупрессия является основной токсичностью, ограничивающей дозу, чего не происходит с талидомидом. [26]

Леналидомид может быть связан с побочными эффектами, такими как вторичная первичная злокачественность , тяжелые кожные реакции, реакции гиперчувствительности , синдром лизиса опухоли , реакция обострения опухоли, гипотиреоз и гипертиреоз . [6]

Тератогенность

Леналидомид связан с талидомидом , который, как известно, является тератогенным . Тесты на обезьянах показывают, что леналидомид также является тератогенным. [27] Его нельзя назначать беременным людям или тем, кто может забеременеть во время терапии. [1] По этой причине препарат доступен в Соединенных Штатах только через ограниченную систему распространения в сочетании со стратегией оценки и смягчения риска . Люди, которые могут забеременеть, должны использовать по крайней мере две формы надежной контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере четырех недель после прекращения лечения леналидомидом. [6] [28]

Венозная тромбоэмболия

Леналидомид, как и его исходное соединение талидомид, может вызывать венозную тромбоэмболию , потенциально серьезное осложнение при их использовании. Высокие показатели венозной тромбоэмболии были обнаружены у пациентов с множественной миеломой, которые получали талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазоном , мелфаланом или доксорубицином . [29]

синдром Стивенса-Джонсона

В марте 2008 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) включило леналидомид в список двадцати рецептурных препаратов, находящихся под наблюдением на предмет потенциальных проблем безопасности. Препарат исследовался на предмет возможного увеличения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона , опасного для жизни кожного заболевания. [30]

Текущий обзор безопасности FDA

В 2011 году FDA инициировало текущий обзор клинических испытаний, которые выявили повышенный риск развития таких видов рака, как острый миелоидный лейкоз и В-клеточная лимфома [31] , хотя и не рекомендовало пациентам прекращать лечение леналидомидом. [32]

Механизм действия

Леналидомид изменяет субстратную специфичность убиквитинлигазы CRL4 CRBN E3, комплекса, состоящего из ДНК-связывающего белка 1 ( DDB1 ), куллина 4a ( CUL4A ), регулятора куллинов 1 (ROC1) и цереблона (CRBN). [9] Цереблон является субстратным адаптером для комплекса и является основной молекулярной целью препарата. [9] Лечение леналидомидом изменяет мишени лигазного комплекса. [9] Впоследствии белки IKZF1 , IKZF3 и CK1α привлекаются к комплексу, убиквинизируются и затем разрушаются протеасомой . [ 9]

IKZF1 и IKZF3 являются важными факторами транскрипции для злокачественных плазматических клеток. [33] В частности, потеря IKZF3 затем снижает экспрессию фактора регуляции интерферона 4 ( IRF4 ). [9] IRF4 является главным регулятором ряда генов, способствующих развитию рака, и необходим для выживания множественной миеломы. [9]

Потеря IKZF1 и IKZF3 также приводит к увеличению экспрессии и секреции интерлейкина 2 и интерферона гамма , что стимулирует локальный иммунный ответ со стороны Т-клеток и NK-клеток . [33]

Синтез

Первый синтез леналидомида был раскрыт в патентах, поданных Celgene . [34]

Метил 2-метил-3-нитробензоат бромируют с помощью N -бромсукцинимида , а продукт обрабатывают 3-аминопиперидин-2,6-дионом, циклическим производным глутамина , чтобы образовать лактам . Каталитическое гидрирование затем дает леналидомид. [35]

История

Общество и культура

Правовой статус

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2005 году. [8]

Экономика

Леналидомид обходится в 163 381 доллар США в год для среднестатистического жителя США по состоянию на 2012 год. [ требуется обновление ] [31] Леналидомид принес Celgene почти 9,7 млрд долларов в 2018 году. [36]

В 2013 году Национальный институт здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании (NICE) отклонил заявку на леналидомид для «использования при лечении людей с определенным типом миелодиспластического синдрома ( МДС)» в Англии и Шотландии, утверждая, что Celgene «не предоставила достаточных доказательств, чтобы оправдать ежемесячную цену в 3780 фунтов стерлингов ( 5746,73 долл. США ) на леналидомид для лечения людей с определенным типом миелодиспластического синдрома (МДС)». [37]

В Австралии 21-дневный курс таблеток леналидомида по 25 мг обходится Medicare в 2397 австралийских долларов, однако пациент платит только 30 долларов из-за Программы фармацевтических льгот . [38]

Ссылки

  1. ^ ab "Lenalidomide (Revlimid) Use During Pregnancy". Drugs.com . 13 марта 2020 г. Архивировано из оригинала 9 октября 2020 г. Получено 13 августа 2020 г.
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "LENALIDOMIDE VIATRIS (Alphapharm Pty Ltd)". Департамент здравоохранения и ухода за пожилыми людьми . Архивировано из оригинала 13 ноября 2022 г. Получено 1 апреля 2023 г.
  4. ^ "Lenalidomide Sun/Lenalidomide Rbx/Lenalidomide Ran (Sun Pharma ANZ Pty Ltd)". Департамент здравоохранения и ухода за пожилыми людьми . Архивировано из оригинала 18 марта 2023 г. Получено 1 апреля 2023 г.
  5. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 15 августа 2023 г.
  6. ^ abcde "DailyMed - Revlimid-lenalidomide capsule". dailymed.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 16 февраля 2020 г. Получено 27 октября 2019 г.
  7. ^ "Revlimid EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 14 июня 2007 г. Получено 2 июля 2024 г.
  8. ^ abcdefghi "Lenalidomide Monograph for Professionals". Drugs.com . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Получено 27 октября 2019 года .
  9. ^ abcdefghi Fink EC, Ebert BL (ноябрь 2015 г.). «Новый механизм активности леналидомида». Blood . 126 (21): 2366–2369. doi :10.1182/blood-2015-07-567958. PMC 4653765 . PMID  26438514. 
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  11. ^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (июнь 2008 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы: обзор». Журнал клинической фармации и терапии . 33 (3): 219–26. doi : 10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x . PMID  18452408. S2CID  1228171.
  12. ^ ab Li S, Gill N, Lentzsch S (ноябрь 2010 г.). «Последние достижения IMiD в терапии рака». Current Opinion in Oncology . 22 (6): 579–85. doi :10.1097/CCO.0b013e32833d752c. PMID  20689431. S2CID  205547603.
  13. ^ Tageja N (март 2011 г.). «Леналидомид — современное понимание механистических свойств». Противораковые агенты в медицинской химии . 11 (3): 315–26. doi :10.2174/187152011795347487. PMID  21426296.
  14. ^ Kotla V, Goel S, Nischal S, Heuck C, Vivek K, Das B и др. (август 2009 г.). «Механизм действия леналидомида при гематологических злокачественных новообразованиях». Журнал гематологии и онкологии . 2 : 36. doi : 10.1186/1756-8722-2-36 . PMC 2736171. PMID  19674465. 
  15. ^ Yang B, Yu RL, Chi XH, Lu XC (2013). «Лечение множественной миеломы леналидомидом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». PLOS ONE . ​​8 (5): e64354. Bibcode :2013PLoSO...864354Y. doi : 10.1371/journal.pone.0064354 . PMC 3653900 . PMID  23691202. 
  16. ^ Dimopoulos MA, Richardson PG, Brandenburg N, Yu Z, Weber DM, Niesvizky R и др. (март 2012 г.). «Обзор второй первичной злокачественности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, леченных леналидомидом». Blood . 119 (12): 2764–7. doi : 10.1182/blood-2011-08-373514 . PMID  22323483.
  17. ^ "FDA одобряет капсулы леналидомида для приема внутрь (Ревлимид) для использования в сочетании с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 29 июня 2006 г. Архивировано из оригинала 25 ноября 2011 г. Получено 15 октября 2015 г.
  18. ^ "Lenalidomide (Revlimid)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 февраля 2017 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2020 г. Получено 13 августа 2020 г.
  19. ^ "REVLIMID получает положительное окончательное заключение об оценке от Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE) для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) в Англии и Уэльсе". Reuters . 23 апреля 2009 г. Архивировано из оригинала 24 июня 2009 г.
  20. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Cochrane Hematology Group) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиб, леналидомид и талидомид для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подлежащей трансплантации: сетевой метаанализ». База данных систематических обзоров Cochrane . 2019 (11). doi : 10.1002/14651858.CD013487. PMC 6876545. PMID  31765002 . 
  21. ^ List A, Kurtin S, Roe DJ, Buresh A, Mahadevan D, Fuchs D и др. (февраль 2005 г.). «Эффективность леналидомида при миелодиспластических синдромах». The New England Journal of Medicine . 352 (6): 549–57. doi : 10.1056/NEJMoa041668 . PMID  15703420.
  22. ^ List AF (август 2005 г.). "Появляющиеся данные об IMiDs в лечении миелодиспластических синдромов (МДС)". Семинары по онкологии . 32 (4 Suppl 5): S31-5. doi :10.1053/j.seminoncol.2005.06.020. PMID  16085015.
  23. ^ Список A, Dewald G, Bennett J, Giagounidis A, Raza A, Feldman E и др. (октябрь 2006 г.). «Леналидомид при миелодиспластическом синдроме с делецией хромосомы 5q». The New England Journal of Medicine . 355 (14): 1456–65. doi : 10.1056/NEJMoa061292 . PMID  17021321.
  24. ^ "Ревлимид одобрен в Европе для использования при миелодиспластических синдромах". The MDS Beacon. Архивировано из оригинала 21 сентября 2015 г. Получено 17 июня 2013 г.
  25. ^ "Revlimid and Amyloidosis AL" (PDF) . MyelomaUK. Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2021 г. . Получено 3 октября 2020 г. .
  26. ^ Rao KV (сентябрь 2007 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы». American Journal of Health-System Pharmacy . 64 (17): 1799–807. doi :10.2146/ajhp070029. PMID  17724360.
  27. ^ "Revlimid Summary of Product Characteristics. Annex I" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2012. стр. 6. Архивировано (PDF) из оригинала 1 марта 2014 г. . Получено 16 апреля 2014 г. .
  28. ^ Ness S (13 марта 2014 г.). «Новые специальные препараты». Pharmacy Times . Март 2014 г. Mental Health. 80 (3). Архивировано из оригинала 21 сентября 2015 г. Получено 5 ноября 2015 г.
  29. ^ Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, Evens AM, Zonder JA, Raisch DW и др. (декабрь 2006 г.). «Тромбоэмболия, связанная с талидомидом и леналидомидом, среди пациентов с раком». JAMA . 296 (21): 2558–60. doi :10.1001/jama.296.21.2558-c. PMID  17148721.
  30. ^ «Потенциальные сигналы серьезных рисков/Новая информация о безопасности, выявленная в Системе сообщений о неблагоприятных событиях (AERS) в период с января по март 2008 г.». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Март 2008 г. Архивировано из оригинала 19 апреля 2014 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  31. ^ ab Badros AZ (май 2012 г.). «Леналидомид при миеломе — друг, требующий особого ухода». The New England Journal of Medicine . 366 (19): 1836–8. doi :10.1056/NEJMe1202819. PMID  22571206.
  32. ^ "FDA Drug Safety Communication: Текущий обзор безопасности Revlimid (lenalidomide) и возможный повышенный риск развития новых злокачественных новообразований". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Апрель 2011 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2020 г. Получено 13 августа 2020 г.
  33. ^ ab Kulig P, Milczarek S, Bakinowska E, Szalewska L, Baumert B, Machalinski B (февраль 2023 г.). «Леналидомид при множественной миеломе: обзор механизмов резистентности, текущих стратегий лечения и будущих перспектив». Раковые заболевания . 15 (3): 963. doi : 10.3390/cancers15030963 . PMC 9913106. PMID  36765919. 
  34. ^ Патент США 5635517, Джордж В. Мюллер, Дэвид И. Стирлинг, Роджер С. С. Чен, «Метод снижения уровней TNFalpha с помощью аминозамещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-YL)-1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолин», выдан 03.06.1997, передан Celgene Corp. 
  35. ^ Пономарев Ю., Красикова В., Лебедев А., Черняк Д., Варачева Л., Чернобровый А. (2015). «Масштабируемый и зеленый процесс синтеза противоракового препарата леналидомид». Химия гетероциклических соединений . 51 (2): 133–138. doi :10.1007/s10593-015-1670-0.
  36. ^ "10 самых продаваемых лекарств от рака 2018 года". Новости генной инженерии и биотехнологии. 22 апреля 2019 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 г. Получено 25 апреля 2019 г.
  37. ^ «Revlimid сталкивается с отклонением NICE для использования при редком раке крови. Проект руководства Watchdog не рекомендует препарат Celgene для использования NHS в Англии и Уэльсе». Pharma News. 11 июля 2013 г. Архивировано из оригинала 13 февраля 2016 г. Получено 5 ноября 2015 г.
  38. ^ Care AG, Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) |, Министерство здравоохранения и ухода за пожилыми людьми правительства Австралии, архивировано из оригинала 31 марта 2023 г. , извлечено 31 марта 2023 г.