stringtranslate.com

Переключение класса иммуноглобулинов

Механизм рекомбинации с переключением классов, который обеспечивает переключение изотипов в активированных В-клетках.

Переключение класса иммуноглобулинов , также известное как переключение изотипа , изотипическая коммутация или рекомбинация с переключением класса ( CSR ), представляет собой биологический механизм, который изменяет продукцию иммуноглобулина В -клеткой с одного типа на другой, например, с изотипа IgM на изотип IgG . [1] Во время этого процесса изменяется часть константной области тяжелой цепи антитела , но вариабельная область тяжелой цепи остается прежней (термины вариабельная и константная относятся к изменениям или отсутствию таковых между антителами, нацеленными на разные эпитопы ). Поскольку вариабельная область не меняется, переключение класса не влияет на специфичность антигена. Вместо этого антитело сохраняет сродство к тем же антигенам, но может взаимодействовать с разными эффекторными молекулами.

Механизм

Переключение классов происходит после активации зрелой В-клетки через связанную с мембраной молекулу антитела (или рецептор В-клетки ) для генерации различных классов антител, все с теми же вариабельными доменами, что и исходное антитело, сгенерированное в незрелой В-клетке в процессе рекомбинации V(D)J , но обладающее различными константными доменами в своих тяжелых цепях . [2]

Наивные зрелые В-клетки продуцируют как IgM , так и IgD , которые являются первыми двумя сегментами тяжелой цепи в локусе иммуноглобулина . После активации антигеном эти В-клетки размножаются. Если эти активированные В-клетки сталкиваются со специфическими сигнальными молекулами через свои рецепторы CD40 и цитокинов (оба модулируются Т-хелперными клетками ), они подвергаются переключению класса антител для выработки антител IgG, IgA или IgE. Во время переключения класса константная область тяжелой цепи иммуноглобулина изменяется, но вариабельные области не изменяются, и, следовательно, антигенная специфичность остается прежней. Это позволяет различным дочерним клеткам из одной и той же активированной В-клетки вырабатывать антитела разных изотипов или подтипов (например, IgG1, IgG2 и т. д.). [3]

У человека порядок экзонов тяжелой цепи следующий:

  1. μ - IgM
  2. δ - IgD
  3. γ 3 - IgG3
  4. γ 1 - IgG1
  5. α 1 - IgA 1
  6. γ 2 - IgG2
  7. γ 4 - IgG4
  8. ε- IgE
  9. α 2 - IgA2 [4]

Переключение классов происходит с помощью механизма, называемого связыванием с переключением классов (CSR). Рекомбинация с переключением классов — это биологический механизм, который позволяет классу антител, вырабатываемых активированной В-клеткой, изменяться во время процесса, известного как переключение изотипа или класса. Во время CSR части локуса тяжелой цепи антитела удаляются из хромосомы , а сегменты гена, окружающие удаленную часть, воссоединяются, чтобы сохранить функциональный ген антитела, который производит антитело другого изотипа . Двухцепочечные разрывы образуются в ДНК в консервативных нуклеотидных мотивах, называемых областями переключения (S), которые находятся выше сегментов гена , кодирующих константные области тяжелых цепей антител ; они возникают рядом со всеми генами константной области тяжелой цепи, за исключением δ-цепи. ДНК разрезается и разрывается в двух выбранных S-областях под действием ряда ферментов , включая активационно-индуцированную (цитидин) дезаминазу (AID), урацил- ДНК-гликозилазу и апиримидиновые/апуриновые (AP)-эндонуклеазы . [5] [6] AID начинает процесс переключения классов путем дезаминирования (удаления аминогруппы) цитозинов в S-областях, превращая исходные основания C в дезоксиуридин и позволяя урацил-гликозилазе вырезать основание. Это позволяет AP-эндонуклеазам разрезать новообразованный абазический сайт, создавая начальные SSB, которые спонтанно образуют DSB. [7] Промежуточная ДНК между S-областями впоследствии удаляется из хромосомы, удаляя нежелательные экзоны константной области тяжелой цепи μ или δ и позволяя заменить сегмент гена константной области γ, α или ε. Свободные концы ДНК воссоединяются с помощью процесса, называемого негомологичным соединением концов (NHEJ), для соединения экзона вариабельного домена с желаемым экзоном константного домена нижестоящей тяжелой цепи антитела. [8] При отсутствии негомологичного соединения концов свободные концы ДНК могут быть воссоединены альтернативным путем, смещенным в сторону микрогомологических соединений. [9] За исключением генов μ и δ, только один класс антител экспрессируется B-клеткой в ​​любой момент времени. Хотя рекомбинация переключения класса в основном является процессом делеции, перестраивая хромосому в «цис», она также может происходить (в 10–20% случаев, в зависимости от класса Ig) как межхромосомная транслокация, смешивающая гены тяжелой цепи иммуноглобулина из обоих аллелей. [10] [11]

Цитокины, отвечающие за переключение классов

Цитокины Т-клеток модулируют переключение классов у мышей (таблица 1) и людей (таблица 2). [12] [13] Эти цитокины могут оказывать подавляющее действие на выработку IgM.

Регуляторные последовательности генов, отвечающие за переключение классов

В дополнение к высокоповторяющейся структуре целевых S-регионов, процесс переключения классов требует, чтобы S-регионы были сначала транскрибированы и вырезаны из транскриптов тяжелой цепи иммуноглобулина (где они лежат внутри интронов). Ремоделирование хроматина, доступность для транскрипции и для AID, а также синапсис разорванных S-регионов находятся под контролем большого суперэнхансера, расположенного ниже по течению более дистального гена Calpha, 3'-регуляторной области (3'RR). [17] В некоторых случаях суперэнхансер 3'RR сам может быть нацелен на AID и подвергаться разрывам ДНК и соединению с Sμ, что затем удаляет локус тяжелой цепи Ig и определяет рекомбинацию самоубийства локуса (LSR). [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Бауэр Г. (2020). «Изменчивость серологического ответа на вирус SARS-corona-2: потенциальное разрешение неоднозначности посредством определения авидности (функционального сродства)». Журнал медицинской вирусологии . 93 (1): 311–322. doi : 10.1002/jmv.26262. PMC  7361859. PMID  32633840 .
  2. ^ Элеонора Маркет, Ф. Нина Папавасилиу (2003) V(D)J Рекомбинация и эволюция адаптивной иммунной системы PLoS Biology 1(1): e16.
  3. ^ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). «Эволюция переключения изотипов». Semin. Immunol . 16 (4): 257–75. doi :10.1016/j.smim.2004.08.005. PMID  15522624.
  4. ^ Пархэм, Питер (2015). Иммунная система (4-е изд.). Garland Science.
  5. ^ Дюранди А. (2003). «Цитидиндезаминаза, вызванная активацией: двойная роль в рекомбинации с переключением классов и соматической гипермутации». Eur. J. Immunol . 33 (8): 2069–73. doi :10.1002/eji.200324133. PMID  12884279. S2CID  32059768.
  6. ^ Casali P, Zan H (2004). «Переключение классов и транслокация Myc: как ДНК ломается?». Nat. Immunol . 5 (11): 1101–3. doi :10.1038/ni1104-1101. PMC 4625794. PMID  15496946 . 
  7. ^ Stavnezer J, Guikema JE, Schrader CE (2008). «Механизм и регуляция рекомбинации переключения классов». Annu. Rev. Immunol . 26 : 261–292. doi :10.1146/annurev.immunol.26.021607.090248. PMC 2707252 . PMID  18370922. 
  8. ^ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). «Роли негомологичного соединения концов ДНК, рекомбинации V(D)J и рекомбинации переключения класса в хромосомных транслокациях». DNA Repair (Amst.) . 5 (9–10): 1234–45. doi :10.1016/j.dnarep.2006.05.013. PMID  16793349.
  9. ^ Yan CT, Boboyla C, Souza EK, Franco S, Hickernell TR, Murphy M, Gumaste S, Geyer M, Zarrin AA, Manis JP, Rajewsky K, Alt FW (2007). «Переключение классов IgH и транслокации используют надежный неклассический путь соединения концов». Nature . 449 (7161): 478–82. Bibcode :2007Natur.449..478Y. doi :10.1038/nature06020. PMID  17713479. S2CID  4341381.
  10. ^ Рейно С., Дельпи Л., Флери Л., Дугье Х. Л., Сирак К., Конье М. (май 2005 г.). «Межаллельная рекомбинация переключения класса вносит значительный вклад в переключение класса в мышиных В-клетках». Журнал иммунологии . 174 (10): 6176–83. doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . PMID  15879114.
  11. ^ Laffleur B, Bardet SM, Garot A, Brousse M, Baylet A, Cogné M (2014). «Гены иммуноглобулинов подвергаются законной репарации в человеческих В-клетках не только после цис-, но и частой транс-рекомбинации переключения класса». Гены и иммунитет . 15 (5): 341–6. doi : 10.1038/gene.2014.25 . PMID  24848929.
  12. ^ Janeway CA Jr.; Travers P; Walport M; Shlomchik MJ (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Garland Publishing. ISBN 978-0-8153-3642-6. (через NCBI Bookshelf).
  13. ^ Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Иммунология, 7-е изд. Филадельфия: Mosby Elsevier, ISBN 978-0-323-03399-2 (pbk.) 
  14. ^ Шпараго, Н.; Желязовски, П.; Джин, Л.; Макинтайр, ТМ; Стубер, Э.; Пеканья, ЛМ; Кери, МР; Монд, Дж. Дж.; Макс, Э. (1996-05-01). "IL-10 селективно регулирует переключение изотипа мышиного Ig". Международная иммунология . 8 (5): 781–790. doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . ISSN  0953-8178. PMID  8671667.
  15. ^ Brière F, Servet-Delprat C, Bridon JM, Saint-Remy JM, Banchereau J (февраль 1994 г.). «Человеческий интерлейкин 10 индуцирует наивные поверхностные иммуноглобулиновые клетки D+ (sIgD+) B для секреции IgG1 и IgG3». Журнал экспериментальной медицины . 179 (2): 757–62. doi :10.1084/jem.179.2.757. PMC 2191366. PMID 8294883  . 
  16. ^ Malisan F, Brière F, Bridon JM, Harindranath N, Mills FC, Max EE, Banchereau J, Martinez-Valdez H (март 1996). «Интерлейкин-10 индуцирует рекомбинацию переключения изотипа иммуноглобулина G в человеческих CD40-активированных наивных В-лимфоцитах». Журнал экспериментальной медицины . 183 (3): 937–47. doi :10.1084/jem.183.3.937. PMC 2192363. PMID  8642297 . 
  17. ^ Pinaud E, Marquet M, Fiancette R, Péron S, Vincent-Fabert C, Denizot Y, Cogné M (2011). Регуляторная область 3' локуса IgH: дергать за ниточки сзади . Достижения в иммунологии. Т. 110. С. 27–70. doi :10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8. ISBN 978-0-12-387663-8. PMID  21762815.
  18. ^ Перон С., Лаффлер Б., Дени-Лагаш Н., Кук-Моро Дж., Тэнгли А., Дельпи Л., Денизо Ю., Пино Э., Конь М. (май 2012 г.). «Удаление, вызванное AID, вызывает самоубийственную рекомбинацию локуса тяжелой цепи иммуноглобулина в B-клетках». Наука . 336 (6083): 931–4. Бибкод : 2012Sci...336..931P. дои : 10.1126/science.1218692. PMID  22539552. S2CID  1513560.

Внешние ссылки