stringtranslate.com

Перилипин-1

Перилипин , также известный как белок, ассоциированный с липидными каплями , перилипин 1 или PLIN , — это белок , который у людей кодируется геном PLIN . [5] Перилипины — это семейство белков, которые связываются с поверхностью липидных капель . Фосфорилирование перилипина необходимо для мобилизации жиров в жировой ткани. [6]

Семейство белков перилипина

Перилипин является частью семейства генов с шестью известными в настоящее время членами. У позвоночных близкородственные гены включают адипофилин (также известный как белок, связанный с дифференциацией жировой ткани или Перилипин 2 ), TIP47 ( Перилипин 3 ), Перилипин 4 и Перилипин 5 (также называемый MLDP, LSDP5 или OXPAT). Насекомые экспрессируют родственные белки, LSD1 и LSD2, в жировых телах. [7] Дрожжи Saccharomyces cerevisiae экспрессируют PLN1 (ранее PET10), который стабилизирует липидные капли и помогает в их сборке. [8]

Эволюция

Считается, что перилипины происходят от общего предкового гена, который во время первой и второй дупликации генома позвоночных дал начало шести типам генов PLIN. [9]

Эволюция семейства перилипинов. У рыб можно обнаружить PLIN 1–6, тогда как у млекопитающих только PLIN1–5.

Состав и структура

Предсказание третичной структуры Перилипина-1 (A), смоделированное для предложения потенциальных ингибиторов. 4-нитрофенил 2,3,4-три-O-левулиноил-α-D-маннопиранозид (B) был предсказан как таковой на основе водородных связей, которые могли быть установлены между обеими структурами (C). [10]

Перилипин человека

Человеческий перилипин-1 состоит из 522 аминокислот , что в сумме дает молекулярную массу 55,990 кДа. Он представляет собой предполагаемое количество из 15 участков фосфорилирования (остатки 81, 85, 126, 130, 132, 137, 174, 299, 301, 382, ​​384, 408, 436, 497, 499 и 522) [11], из которых 3 (те, что выделены жирным шрифтом) предположительно имеют отношение к стимулированному липолизу посредством фосфорилирования PKA - они соответствуют соответственно участкам фосфорилирования PKA 1, 5 и 6. [12] Смещение состава глутаминовой кислоты можно обнаружить между остатками 307 и 316. [13] Было высказано предположение, что ее вторичная структура формируется исключительно частично гидрофобными α-спиралями , [10] а также соответствующими спиралями и изгибами.

В то время как перилипин-1 кодируется одним геном, альтернативные процессы сплайсинга мРНК могут приводить к трем изоформам белка (перилипин A, B и C). Оба перилипина A и B имеют общие N-концевые области, отличающиеся в C-концевых. [14] Конкретно, начиная с N-конца перилипина-1, можно обнаружить домен PAT, характерный для его семейства белков, за которым следует также характерная повторяющаяся последовательность из 13 остатков, которые образуют амфипатические спирали с активной ролью в связывании мембран [15] и 4-спиральный пучок перед C-концевым углеродом. [16] В перилипине A липофильная природа придается слегка гидрофобными аминокислотами, сконцентрированными в центральных 25% последовательности , области, которая прикрепляет белок к ядру липидной капли. [17]

Перилипин мышиный

В отличие от своего человеческого ортолога, мышиный перилипин состоит из 517 аминокислот, в первичной структуре которых можно выделить несколько областей. Три умеренно гидрофобные последовательности (H1, H2, H3) из 18 бэр (243-260 а.о.), 23 бэр (320-332 а.о.) и 16 бэр (349-364 а.о.) можно выделить в центре белка, а также кислотную область из 28 остатков, где и глутаминовая , и аспарагиновая кислоты в сумме составляют 19 из них. Пять последовательностей длиной 18 остатков, которые могут образовывать амфипатические β-складчатые листы — согласно прогнозу, сделанному с помощью программы LOCATE — обнаружены между а.о. 111 и 182. [ оригинальное исследование? ] Серины, занимающие позиции 81, 222, 276, 433, 492 и 517, действуют как сайты фосфорилирования, пронумерованные от 1 до 6, для PKA [18] , а также несколько других треонинов и серинов , которые в сумме составляют 27 сайтов фосфорилирования. [19]

Функция

Перилипин — это белок, который покрывает липидные капли (ЛК) в адипоцитах , [20] жиро -запасающих клетках в жировой ткани . Фактически, PLIN1 в значительной степени экспрессируется в белых адипоцитах. [21]

Он контролирует липидный метаболизм адипоцитов . [22] Он выполняет основные функции в регуляции базального и гормонально стимулированного липолиза [23] , а также увеличивает образование больших LD, что подразумевает увеличение синтеза триглицеридов . [21]

У людей перилипин А является наиболее распространенным белком, связанным с LD адипоцитов [7] , а более низкая экспрессия PLIN1 связана с более высокими показателями липолиза. [24]

В базальных условиях перилипин действует как защитное покрытие LD от естественных липаз организма , таких как гормонально-чувствительная липаза (HSL) и жировая триглицеридлипаза (ATGL), [25] [24], которые расщепляют триглицериды на глицерин и свободные жирные кислоты для использования в липидном обмене. [6]

В периоды дефицита энергии перилипин гиперфосфорилируется PKA после активации β-адренергических рецепторов. [6] Фосфорилированный перилипин изменяет конформацию, подвергая хранящиеся липиды липолизу , опосредованному гормонально-чувствительной липазой.

Модулятор липидного обмена адипоцитов

В частности, в базальном состоянии Перилипин А обеспечивает низкий уровень базального липолиза [26] за счет снижения доступа цитозольных липаз к хранимым триацилглицеридам в LD. [23] Он находится на их поверхности в комплексе с CGI-58, коактиватором ATGL. ATGL также может находиться в этом комплексе, но он находится в состоянии покоя. [27]

В условиях липолитической стимуляции PKA активируется и фосфорилирует до 6 остатков серина на перилипине A (Ser81, 222, 276, 433, 492 и 517) и 2 на HSL (Ser659 и 660). [27] Хотя PKA также фосфорилирует HSL, что может увеличить его активность, более чем 50-кратное увеличение мобилизации жира (вызванное адреналином ) в первую очередь обусловлено фосфорилированием перилипина [ необходима ссылка ] .

Затем фосфорилированный HSL перемещается на поверхность LD и связывается с Перилипином А и белком, связывающим жирные кислоты адипоцитов (AFABP). [27] Следовательно, HSL получает доступ к триацилглицерину (TAG) и диацилглицерину (DAG), субстратам в LD. Кроме того, CGI-58 отделяется от внешнего слоя LD, что приводит к перераспределению ATGL. [23] В частности, ATGL взаимодействует с Перилипином А через фосфорилированный Ser517. [27]

В результате фосфорилирования PKA происходит обогащенное совместное расположение HLS и ATGL, что способствует максимальному липолизу двумя липазами. [23]

ЛИПОЛИЗ В ЛИПИДНЫХ КАПЛЯХ: В базовом состоянии липолиз ТАГ и ДАГ происходит на низком уровне благодаря перилипину А, тогда как в моделируемых условиях фосфорилированный перилипин А обеспечивает максимальный липолиз ТАГ и ДАГ.

Клиническое значение

Перилипин является важным регулятором накопления липидов. [6] Как повышенная экспрессия, так и дефицит белка, вызванные мутацией, приводят к серьезным проблемам со здоровьем.

Чрезмерная экспрессия

Экспрессия перилипина повышена у тучных животных и людей. Полиморфизмы в гене человеческого перилипина (PLIN) связаны с дисперсией в регуляции веса тела и могут быть генетическим влиянием на риск ожирения у людей. [28]

Этот белок может быть модифицирован O-связанными ацетилглюкозаминовыми ( O-GlNac ) группами, а фермент, который вмешивается, — это O-GlcNAc трансфераза (OGT). Избыток OGT препятствует липолизу и способствует ожирению, вызванному диетой, и резистентности к инсулину во всем организме. Исследования также предполагают, что повышенная экспрессия жировой O-GlcNAc сигнализации является молекулярным выражением ожирения и диабета у людей. [29]

Дефицит

Мыши с нулевым содержанием перилипина едят больше пищи, чем мыши дикого типа , но набирают на 1/3 меньше жира, чем мыши дикого типа на той же диете; мыши с нулевым содержанием перилипина худее, с большей мышечной массой. [30] Мыши с нулевым содержанием перилипина также демонстрируют повышенную выработку лептина и большую тенденцию к развитию резистентности к инсулину, чем мыши дикого типа. Несмотря на то, что мыши с нулевым содержанием перилипина демонстрируют меньшую жировую массу и более высокую резистентность к инсулину, они не демонстрируют признаков полного липодистрофического фенотипа . [31]

Исследования показывают, что у людей дефицит PLIN1 вызывает липодистрофические синдромы, [32] что препятствует оптимальному накоплению триглицеридов в адипоцитах, что происходит при аномальном отложении липидов в таких тканях, как скелетные мышцы и печень. Накопление липидов в печени приводит к резистентности к инсулину и гипертриглицеридемии . Для пациентов с этим заболеванием характерен подкожный жир с меньшими, чем обычно, адипоцитами, инфильтрацией макрофагов и фиброзом .

Эти результаты подтверждают новую первичную форму наследственной липодистрофии и подчеркивают серьезные метаболические последствия дефекта образования липидных капель в жировой ткани.

В частности, варианты 13041A>G и 14995A>T связаны с повышенным риском ожирения у женщин, а 11482G>A связан с пониженной экспрессией перилипина и повышенным липолизом у женщин. [33] [34]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000166819 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030546 – ​​Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Энтрез Ген: перилипин PLIN" .
  6. ^ abcd Мобилизация и поглощение клетками накопленных жиров (с анимацией)
  7. ^ ab Brasaemle DL, Subramanian V, Garcia A, Marcinkiewicz A, Rothenberg A (июнь 2009 г.). «Перилипин А и контроль метаболизма триацилглицеридов». Молекулярная и клеточная биохимия . 326 (1–2): 15–21. doi :10.1007/s11010-008-9998-8. PMID  19116774. S2CID  19802945.
  8. ^ Gao Q, Binns DD, Kinch LN, Grishin NV, Ortiz N, Chen X, Goodman JM (октябрь 2017 г.). «Pet10p — это дрожжевой перилипин, который стабилизирует липидные капли и способствует их сборке». The Journal of Cell Biology . 216 (10): 3199–3217. doi :10.1083/jcb.201610013. PMC 5626530 . PMID  28801319. 
  9. ^ "Перилипин-5" , Википедия , 03 ноября 2020 г. , получено 9 ноября 2020 г.
  10. ^ ab Noureldein MH (2014). «Открытие in silico ингибитора перилипина 1 для использования в качестве нового метода лечения ожирения». European Review for Medical and Pharmacological Sciences . 18 (4): 457–60. PMID  24610610.
  11. ^ Bian Y, Song C, Cheng K, Dong M, Wang F, Huang J и др. (январь 2014 г.). «Подход RP-RPLC с использованием ферментов для углубленного анализа фосфопротеома печени человека». Journal of Proteomics . 96 : 253–62. doi :10.1016/j.jprot.2013.11.014. PMID  24275569.
  12. ^ Sztalryd C, Xu G, Dorward H, Tansey JT, Contreras JA, Kimmel AR, Londos C (июнь 2003 г.). «Перилипин A необходим для транслокации гормоночувствительной липазы во время липолитической активации». The Journal of Cell Biology . 161 (6): 1093–103. doi :10.1083/jcb.200210169. PMC 2172984 . PMID  12810697. 
  13. ^ «PLIN1 - Перилипин-1 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок PLIN1» . www.uniprot.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
  14. ^ Londos C, Brasaemle DL, Schultz CJ, Segrest JP, Kimmel AR (февраль 1999). «Перилипины, ADRP и другие белки, которые ассоциируются с внутриклеточными нейтральными липидными каплями в клетках животных». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 10 (1): 51–8. doi :10.1006/scdb.1998.0275. PMID  10355028.
  15. ^ Rowe ER, Mimmack ML, Barbosa AD, Haider A, Isaac I, Ouberai MM и др. (март 2016 г.). «Консервативные амфипатические спирали опосредуют нацеливание липидных капель перилипинов 1-3». Журнал биологической химии . 291 (13): 6664–78. doi : 10.1074/jbc.M115.691048 . PMC 4807253. PMID  26742848 . 
  16. ^ Itabe H, Yamaguchi T, Nimura S, Sasabe N (апрель 2017 г.). «Перилипины: разнообразие внутриклеточных белков липидных капель». Липиды в здоровье и болезнях . 16 (1): 83. doi : 10.1186/s12944-017-0473-y . PMC 5410086. PMID  28454542 . 
  17. ^ Garcia A, Sekowski A, Subramanian V, Brasaemle DL (январь 2003 г.). «Центральный домен необходим для нацеливания и закрепления перилипина А в липидных каплях». Журнал биологической химии . 278 (1): 625–35. doi : 10.1074/jbc.M206602200 . PMID  12407111. S2CID  12795601.
  18. ^ Zhang HH, Souza SC, Muliro KV, Kraemer FB, Obin MS, Greenberg AS (декабрь 2003 г.). «Липазоселективные функциональные домены перилипина A дифференциально регулируют конститутивный и стимулируемый протеинкиназой A липолиз». Журнал биологической химии . 278 (51): 51535–42. doi : 10.1074/jbc.M309591200 . PMID  14527948. S2CID  8227051.
  19. ^ Rogne M, Chu DT, Küntziger TM, Mylonakou MN, Collas P, Tasken K (июнь 2018 г.). Parton RG (ред.). «OPA1-закрепленный PKA фосфорилирует перилипин 1 на S522 и S497 в адипоцитах, дифференцированных из человеческих жировых стволовых клеток». Молекулярная биология клетки . 29 (12): 1487–1501. doi :10.1091/mbc.E17-09-0538. PMC 6014102. PMID  29688805 . 
  20. ^ Гринберг AS, Эган JJ, Век SA, Гарти NB, Бланшетт-Макки EJ, Лондос C (июнь 1991 г.). «Перилипин, основной гормонально регулируемый адипоцит-специфический фосфопротеин, связанный с периферией липидных капель хранения». Журнал биологической химии . 266 (17): 11341–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99168-4 . PMID  2040638.
  21. ^ Аб Шиджун Л., Хан Р., Раза С.Х., Джиеюн Х., Чуган М., Кастер Н. и др. (май 2020 г.). «Функция и характеристика промоторной области перилипина 1 (PLIN1): роли E2F1, PLAG1, C/EBPβ и SMAD3 в адипоцитах крупного рогатого скота». Геномика . 112 (3): 2400–2409. дои : 10.1016/j.ygeno.2020.01.012 . PMID  31981700. S2CID  210912743.
  22. ^ "UniProtKB - O60240 (PLIN1_HUMAN)".
  23. ^ abcd Brasaemle DL (декабрь 2007 г.). «Серия тематических обзоров: биология адипоцитов. Семейство структурных белков липидных капель перилипинов: стабилизация липидных капель и контроль липолиза». Журнал исследований липидов . 48 (12): 2547–59. doi : 10.1194/jlr.R700014-JLR200 . PMID  17878492. S2CID  38744670.
  24. ^ ab Grahn TH, Zhang Y, Lee MJ, Sommer AG, Mostoslavsky G, Fried SK и др. (март 2013 г.). «Взаимодействие FSP27 и PLIN1 способствует образованию крупных липидных капель в адипоцитах человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 432 (2): 296–301. doi :10.1016/j.bbrc.2013.01.113. PMC 3595328. PMID  23399566 . 
  25. ^ Вонг К (29.11.2000). «Создание жироустойчивых мышей». Scientific American . Получено 22.05.2009 .
  26. ^ Sztalryd C, Brasaemle DL (октябрь 2017 г.). «Семейство липидных капельных белков перилипина: хранители внутриклеточного липолиза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (10 Pt B): 1221–1232. doi :10.1016/j.bbalip.2017.07.009. PMC 5595658. PMID  28754637 . 
  27. ^ abcd Bickel PE, Tansey JT, Welte MA (июнь 2009 г.). "PAT-белки, древнее семейство белков липидных капель, которые регулируют клеточные липидные запасы". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1791 (6): 419–40. doi :10.1016/j.bbalip.2009.04.002. PMC 2782626. PMID  19375517 . 
  28. ^ Soenen S, Mariman EC, Vogels N, Bouwman FG, den Hoed M, Brown L, Westerterp-Plantenga MS (март 2009 г.). «Связь между полиморфизмами гена перилипина и массой тела и составом тела во время потери и поддержания веса». Physiology & Behavior . 96 (4–5): 723–8. doi :10.1016/j.physbeh.2009.01.011. PMID  19385027. S2CID  24747708.
  29. ^ Yang Y, Fu M, Li MD, Zhang K, Zhang B, Wang S и др. (январь 2020 г.). «O-GlcNAc трансфераза ингибирует липолиз висцерального жира и способствует ожирению, вызванному диетой». Nature Communications . 11 (1): 181. Bibcode :2020NatCo..11..181Y. doi :10.1038/s41467-019-13914-8. PMC 6954210 . PMID  31924761. 
  30. ^ telegraph.co.uk , 19 июня 2001 г., Highfield R (29.11.2000). «Мыши-домоседы открывают ленивый способ оставаться стройными». The Daily Telegraph . Лондон . Получено 03.09.2008 .
  31. ^ Tansey JT, Sztalryd C, Gruia-Gray J, Roush DL, Zee JV, Gavrilova O и др. (май 2001 г.). «Аблация перилипина приводит к появлению худой мыши с аберрантным липолизом адипоцитов, повышенной выработкой лептина и устойчивостью к ожирению, вызванному диетой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (11): 6494–9. Bibcode : 2001PNAS...98.6494T. doi : 10.1073/pnas.101042998 . PMC 33496. PMID  11371650 . 
  32. ^ Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W, Cervera P, Giral P, Reznik Y и др. (февраль 2011 г.). «Дефицит перилипина и аутосомно-доминантная частичная липодистрофия». The New England Journal of Medicine . 364 (8): 740–8. doi :10.1056/NEJMoa1007487. PMC 3773916. PMID  21345103 . 
  33. ^ Qi L, Shen H, Larson I, Schaefer EJ, Greenberg AS, Tregouet DA и др. (ноябрь 2004 г.). «Гендерно-специфическая ассоциация гаплотипа гена перилипина с риском ожирения в белой популяции». Obesity Research . 12 (11): 1758–65. doi : 10.1038/oby.2004.218 . PMID  15601970.
  34. ^ Corella D, Qi L, Sorlí JV, Godoy D, Portolés O, Coltell O и др. (сентябрь 2005 г.). «Ожиревшие субъекты, несущие полиморфизм 11482G>A в локусе перилипина, устойчивы к потере веса после ограничения калорийности рациона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (9): 5121–6. doi : 10.1210/jc.2005-0576 . PMID  15985482.

Дальнейшее чтение