stringtranslate.com

Пиридоксамин

Пиридоксамин (ПМ) [1] является одной из форм витамина B 6 . Химически он основан на пиридиновой кольцевой структуре с гидроксильными , метильными , аминометильными и гидроксиметильными заместителями . Он отличается от пиридоксина заместителем в 4-м положении. Гидроксил в положении 3 и аминометильная группа в положении 4 его кольца наделяют пиридоксамин различными химическими свойствами, включая улавливание свободных радикалов и карбонильных видов, образующихся при деградации сахара и липидов, а также хелатирование ионов металлов, которые катализируют реакции Амадори . [2]

Исследовать

Пиридоксамин может образовывать довольно слабые комплексы с рядом ионов переходных металлов, с предпочтением Cu 2+ и Fe 3+ . [3] 3'-гидроксильная группа пиридоксамина обеспечивает эффективное удаление гидроксильных радикалов . [3]

Пиридоксамин ингибирует реакцию Майяра и может блокировать образование конечных продуктов гликирования , [4] которые связаны с медицинскими осложнениями диабета . [5] Предполагается, что пиридоксамин улавливает промежуточные продукты при образовании продуктов Амадори, высвобождаемых из гликированных белков , возможно, предотвращая распад гликированных белков, нарушая катализ этого процесса посредством разрушительных взаимодействий с ионами металлов, имеющих решающее значение для окислительно-восстановительной реакции . [6] Одно исследование показало, что пиридоксамин специфически реагирует с карбонильной группой в продуктах Амадори, но ингибирование реакций после Амадори (которые могут приводить к конечным продуктам гликирования) в гораздо большей степени обусловлено эффектами хелатирования металлов пиридоксамином. [2]

Различные доклинические исследования на животных моделях диабета показали, что пиридоксамин улучшил гистологию почек , сопоставимо или даже лучше, чем аминогуанидин . [6] Благодаря этим результатам, пиридоксамин был исследован на предмет клинической полезности при лечении диабетической нефропатии . [6] [7]

Пиридоксамин также ингибирует образование конечных продуктов липоксидации во время реакций перекисного окисления липидов путем реакции с дикарбонильными промежуточными соединениями. [8] В других доклинических исследованиях пиридоксамин может быть эффективен при лечении диабетической нейропатии и ретинопатии, связанных с диабетом [6] [8] и почечнокаменной болезнью. [3] В одном исследовании пиридоксамин был более эффективен в защите от апоптоза желудочно-кишечного эпителия, вызванного ионизирующим излучением , чем амифостин (единственный радиопротектор, одобренный в настоящее время Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA)) из-за профиля поглощения пиридоксамином активных форм кислорода и активных карбонильных форм. [9]

Регулирующая деятельность FDA

Пиридоксамин продавался как пищевая добавка , часто как гидрохлоридная соль , пиридоксамина дигидрохлорид. Однако в Соединенных Штатах FDA постановило в январе 2009 года, что пиридоксамин должен регулироваться как фармацевтический препарат, поскольку он является активным ингредиентом в Pyridorin, препарате, разработанном Biostratum, Inc., для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии . [10] [11] [12] [13]

Пиридорин имел успех в ранних клинических испытаниях, доказав свою эффективность в замедлении прогрессирования диабетической нейропатии в исследовании фазы II на 224 пациентах. [11] Однако в 2005 году у Biostratum закончились деньги, и поэтому она не смогла начать исследование фазы III. [11] Инвесторы Biostratum поняли, что, поскольку у Biostratum не было патента на сам пиридоксамин, и что пиридоксамин был широко доступен для покупки в качестве пищевой добавки, компания не сможет взимать достаточно денег за лечение (если оно будет одобрено FDA как рецептурный препарат), чтобы инвесторы получили разумную прибыль от уже сделанных инвестиций (около 100 млн долларов США), не говоря уже о дополнительных инвестициях, которые потребовались бы для исследования фазы III. [11] Чтобы решить эту проблему, 29 июля 2005 года компания Biostratum подала гражданскую петицию в FDA, пытаясь запретить продажу добавок, содержащих пиридоксамин, на том основании, что пиридоксамин, как предмет заявки на исследование нового препарата в FDA, является лекарством, а не пищевой добавкой. [11] Эта петиция была отклонена Советом по ответственному питанию , торговой ассоциацией индустрии пищевых добавок. [11]

12 января 2009 года FDA постановило, что продукты, содержащие пиридоксамин, исключены из определения диетических добавок, как это определено в Законе о диетических добавках, здравоохранении и образовании 1994 года . [12] FDA заявило, что статус пиридорина как исследуемого нового препарата, полученный в результате заявки, поданной BioStratum в июле 1999 года и вступивший в силу 1 сентября 1999 года, означает, что «маркетинг пиридоксамина в диетической добавке по сути эквивалентен маркетингу исследуемого нового препарата в качестве диетической добавки», поскольку «отсутствовали независимые, проверяемые доказательства того, что вещество продавалось как продукт питания или диетическая добавка до его разрешения на исследование в качестве нового препарата». [14]

В 2006 году компания Biostratum передала свои права на пиридорин другой компании, NephroGenex [15]. В 2008 году NephroGenex возобновила клиническую разработку пиридорина, которая по состоянию на 2012 год все еще продолжается. [16]

NephroGenex провела и завершила исследование фазы 2b и начала исследование фазы 3 пиридорина в качестве лечения диабетической нейропатии у пациентов с диабетом 2 типа. 24 февраля 2016 года NephroGenex была вынуждена приостановить исследование фазы 3 и в конечном итоге прекратить его в том же году из-за отсутствия финансирования. Впоследствии компания подала заявление о банкротстве по главе 11 30 апреля 2016 года. Вскоре после этого NephroGenex нашла корпоративного партнера для лицензирования или приобретения пиридорина. Компания воспользовалась услугами инвестиционной банковской фирмы, которая обратилась ко многим потенциальным покупателям, которые к сентябрю 2016 года не смогли завершить сделку. Затем NephroGenex решила продать все свои активы, включая пиридорин, через аукцион по банкротству, который должен был состояться 14 ноября, но была вынуждена отменить аукцион после того, как не получила ни одной квалификационной заявки. 16 декабря 2016 года компания подала ходатайство в суд по делам о банкротстве, предложив план ликвидации. 24 августа 2017 года заявки компании на исследование нового препарата (IND) в FDA были отозваны. Medpace, организация клинических исследований, которая проводила исследование пиридорина фазы 3, предложила и получила одобрение на Плановое соглашение о поддержке, которое передало право собственности на NephroGenex компании Medpace. Новая NephroGenex, переименованная в Medpace Research Inc., объединилась с OxiPath Health Inc. для создания нового предприятия ViGuard Health Inc. с намерением продвигать пероральную формулу пиридоксамина в качестве пищевой добавки, с этой целью она подала 3 октября 2017 года в FDA гражданскую петицию с просьбой к комиссару издать постановление, в котором указывалось бы, что пиридоксамин является пищевой добавкой, как определено в Законе о пищевых добавках, здравоохранении и образовании 1994 года (DSHEA). [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Витамин B-6". iupac.qmul.ac.uk . Получено 2024-09-26 .
  2. ^ ab Adrover M, Vilanova B, Frau J, Muñoz F, Donoso J (май 2008 г.). «Действие пиридоксамина на соединения Амадори: повторное исследование его поглощающей способности и хелатирующего эффекта». Bioorg. Med. Chem . 16 (10): 5557–69. doi :10.1016/j.bmc.2008.04.002. PMID  18434162.
  3. ^ abc Voziyan PA, Hudson BG (2005). «Пиридоксамин как многофункциональный фармацевтический препарат: воздействие на патогенное гликирование и окислительное повреждение». Cell. Mol. Life Sci . 62 (15): 1671–81. doi :10.1007/s00018-005-5082-7. PMC 11139091. PMID 15905958.  S2CID 42229880  . 
  4. ^ Возиян П.А., Хадсон Б.Г. (2005). «Пиридоксамин: многочисленные достоинства ингибитора реакции Майяра». Ann. NY Acad. Sci . 1043 (1): 807–16. Bibcode : 2005NYASA1043..807V. doi : 10.1196/annals.1333.093. PMID  16037308. S2CID  23569767.
  5. ^ Ахмед Н., Торналли П.Дж. (2007). «Конечные продукты расширенного гликирования: каково их отношение к осложнениям диабета?». Diabetes Obes Metab . 9 (3): 233–45. doi :10.1111/j.1463-1326.2006.00595.x. PMID  17391149. S2CID  25368439.
  6. ^ abcd Giannoukakis N (2005). "Пиридоксамин (BioStratum)" (PDF) . Curr Opin Investig Drugs . 6 (4): 410–8. PMID  15898348.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  7. ^ Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, Degenhardt TP, Schotzinger RJ, McGill JB (2007). «Эффекты пиридоксамина в комбинированных исследованиях фазы 2 у пациентов с диабетом 1 и 2 типа и явной нефропатией». Am. J. Nephrol . 27 (6): 605–14. doi :10.1159/000108104. PMID  17823506. S2CID  6057909.
  8. ^ ab Metz TO, Alderson NL, Thorpe SR, Baynes JW (2003). «Пиридоксамин, ингибитор реакций гликирования и липоксидации: новая терапия для лечения осложнений диабета». Arch. Biochem. Biophys . 419 (1): 41–9. doi :10.1016/j.abb.2003.08.021. PMID  14568007.
  9. ^ Thotala D, Chetyrkin S, Hudson B, Hallahan D, Voziyan P, Yazlovitskaya E (сентябрь 2009 г.). «Пиридоксамин защищает кишечный эпителий от апоптоза, вызванного ионизирующим излучением». Free Radic. Biol. Med . 47 (6): 779–85. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.020. PMC 2739572. PMID  19540915 . 
  10. ^ «FDA обнаружило, что форма витамина B6 нелегальна в добавках» Архивировано 26.09.2022 на Wayback Machine , newsfood.com, 2 февраля 2009 г.
  11. ^ abcdef "Большая проблема для BioStratum" Архивировано 13 августа 2016 г. в Wayback Machine , Triangle Business Journal , 14 октября 2005 г.
  12. ^ ab "Решение FDA по пиридоксамину: решение FDA относительно пиридоксамина имеет более серьезные последствия для диетических ингредиентов в целом", Entrepreneur , апрель 2009 г.
  13. ^ "Regulations.gov". Архивировано из оригинала 2012-09-25 . Получено 2011-10-23 .
  14. ^ FDA-2005-P-0259-0004 Архивировано 25 сентября 2012 г. на Wayback Machine : Ответ FDA компании Biostratum, Inc. (Кэтлин М. Санзо, эсквайр) — Петиция частично одобрена и отклонена
  15. ^ "NephroGenex приобретает права на препарат для лечения диабетической нефропатии". www.renalbusiness.com . Архивировано из оригинала 2010-12-31.
  16. ^ "NephroGenex - Инновационные методы лечения заболеваний почек - Новости". Архивировано из оригинала 2012-01-25 . Получено 2012-03-08 .
  17. ^ "Гражданская петиция" (PDF) . fdanews.com . 2017-10-23. Архивировано (PDF) из оригинала 2023-11-10 . Получено 2023-11-10 .

Внешние ссылки