stringtranslate.com

Плазмин

Плазмин — важный фермент ( EC 3.4.21.7), присутствующий в крови , который разрушает многие белки плазмы крови , включая сгустки фибрина . Разложение фибрина называется фибринолизом . У человека белок плазмин (в зимогенной форме плазминогена ) кодируется геном PLG . [5]

Функция

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, красные – торможение.

Плазмин представляет собой сериновую протеазу , которая растворяет фибриновые сгустки крови. Помимо фибринолиза, плазмин протеолизирует белки в различных других системах: он активирует коллагеназы , некоторые медиаторы системы комплемента , и ослабляет стенку граафова фолликула , что приводит к овуляции . Плазмин также неотъемлемо участвует в воспалении. [6] Он расщепляет фибрин , фибронектин , тромбоспондин , ламинин и фактор фон Виллебранда . Плазмин, как и трипсин , принадлежит к семейству сериновых протеаз .

Плазмин высвобождается в виде зимогена , называемого плазминогеном (PLG), из печени в системный кровоток. У человека присутствуют две основные гликоформы плазминогена: плазминоген типа I содержит два фрагмента гликозилирования (N-связанный с N289 и O-связанный с T346), тогда как плазминоген типа II содержит только один O-связанный сахар (O-связанный с T346). . Плазминоген типа II преимущественно рекрутируется на клеточной поверхности, а не гликоформа типа I. И наоборот, плазминоген I типа, по-видимому, легче рекрутируется в сгустки крови.

В обращении плазминоген принимает закрытую, устойчивую к активации конформацию. При связывании со сгустками или с поверхностью клетки плазминоген принимает открытую форму, которая может превращаться в активный плазмин с помощью различных ферментов , включая тканевой активатор плазминогена (tPA), урокиназный активатор плазминогена (uPA), калликреин и фактор XII . фактор Хагемана). Фибрин является кофактором активации плазминогена тканевым активатором плазминогена. Рецептор урокиназного активатора плазминогена (uPAR) является кофактором активации плазминогена урокиназным активатором плазминогена. Превращение плазминогена в плазмин включает расщепление пептидной связи между Arg-561 и Val-562. [5] [7] [8] [9]

Расщепление плазмина приводит к образованию ангиостатина .

Механизм активации плазминогена

Полноразмерный плазминоген состоит из семи доменов. В дополнение к С-концевому домену сериновой протеазы, подобного химотрипсину, плазминоген содержит N-концевой домен Pan Apple (PAp) вместе с пятью доменами Крингла (KR1-5) . Домен Pan-Apple содержит важные детерминанты для поддержания плазминогена в закрытой форме, а домены крингла отвечают за связывание с остатками лизина, присутствующими в рецепторах и субстратах.

Рентгеновская кристаллическая структура закрытого плазминогена показывает, что домены PAp и SP поддерживают закрытую конформацию посредством взаимодействий, осуществляемых по всему массиву крингла. [9] Ионы хлорида дополнительно соединяют интерфейсы PAp/KR4 и SP/KR2, что объясняет физиологическую роль хлорида сыворотки в стабилизации закрытого конформера. Структурные исследования также показывают, что различия в гликозилировании изменяют положение KR3. Эти данные помогают объяснить функциональные различия между гликоформами плазминогена I и II типов. [ нужна цитата ]

В закрытом плазминогене доступ к активационной связи (R561/V562), предназначенной для расщепления tPA и uPA, блокируется через положение линкерной последовательности KR3/KR4 и O-связанного сахара на T346. Положение KR3 также может препятствовать доступу к петле активации . Междоменные взаимодействия также блокируют все сайты связывания лиганда крингла, кроме сайта KR-1, указывая тем самым, что последний домен управляет рекрутированием проферментов к мишеням. Анализ промежуточной структуры плазминогена предполагает, что конформационное изменение плазминогена в открытую форму инициируется посредством временного отслаивания KR-5 от домена PAp. Эти движения открывают сайт связывания лизина KR5 с потенциальными партнерами по связыванию и предполагают потребность в пространственно различных остатках лизина для рекрутирования плазминогена и конформационных изменений соответственно. [9]

Механизм инактивации плазмина

Плазмин инактивируется такими белками, как α2-макроглобулин и α2-антиплазмин . [10] Механизм инактивации плазмина включает расщепление α2-макроглобулина в области приманки (сегмент аМ, который особенно чувствителен к протеолитическому расщеплению) плазмином. Это инициирует конформационные изменения, в результате которых α2-макроглобулин коллапсирует вокруг плазмина. В образовавшемся комплексе α2-макроглобулин-плазмин активный центр плазмина стерически экранирован, что существенно снижает доступ плазмина к белковым субстратам. Два дополнительных события происходят как следствие расщепления области-приманки, а именно (i) тиоловый эфир h-цистеинил-g-глутамила α2-макроглобулина становится высокореактивным и (ii) серьезное конформационное изменение обнажает консервативное связывание COOH-концевого рецептора. домен. Воздействие этого рецептор-связывающего домена позволяет протеазному комплексу α2-макроглобулина связываться с рецепторами клиренса и удаляться из кровообращения.

Патология

Дефицит плазмина может привести к тромбозу , поскольку сгустки не разрушаются должным образом. Дефицит плазминогена у мышей приводит к нарушению восстановления печени, [11] нарушению заживления ран, репродуктивным нарушениям. [12] [13]

У людей редкое заболевание, называемое дефицитом плазминогена I типа ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090), вызвано мутациями гена PLG и часто проявляется деревянистым конъюнктивитом . [14]

Редкая миссенс-мутация в домене крингла 3 плазминогена, приводящая к новому типу дисплазминогенемии, представляет собой молекулярную основу подтипа наследственного ангионевротического отека с нормальным ингибитором C1; [15] мутация создает новый сайт связывания лизина в крингле 3 и изменяет гликозилирование плазминогена. [15] Было показано, что мутантный белок плазминоген является высокоэффективной кининогеназой, которая непосредственно высвобождает брадикинин из кининогена с высокой и низкой молекулярной массой. [16]

Взаимодействия

Было показано, что плазмин взаимодействует с тромбоспондином 1 , [17] [18], альфа-2-антиплазмином [19] [20] и IGFBP3 . [21] Более того, плазмин индуцирует выработку брадикинина у мышей и людей посредством расщепления высокомолекулярного кининогена . [22]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000122194 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059481 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab «Энтрез Ген: плазминоген».
  6. ^ Ацев С, Томов Н (декабрь 2020 г.). «Использование антифибринолитиков для борьбы с нейровоспалением». Исследование регенерации нейронов . 15 (12): 2203–2206. дои : 10.4103/1673-5374.284979 . ПМЦ 7749481 . ПМИД  32594031. 
  7. ^ Мията Т., Иванага С., Саката Ю., Аоки Н. (октябрь 1982 г.). «Плазминоген Точиги: неактивный плазмин, образующийся в результате замены аланина-600 треонином в активном центре». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (20): 6132–6136. Бибкод : 1982PNAS...79.6132M. дои : 10.1073/pnas.79.20.6132 . ПМК 347073 . ПМИД  6216475. 
  8. ^ Форсгрен М., Роден Б., Исраэлссон М., Ларссон К., Хеден Л.О. (март 1987 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика полноразмерного клона кДНК плазминогена человека». Письма ФЭБС . 213 (2): 254–260. дои : 10.1016/0014-5793(87)81501-6 . PMID  3030813. S2CID  9075872.
  9. ^ abc Лоу Р.Х., Карадок-Дэвис Т., Коуисон Н., Хорват А.Дж., Квек А.Дж., Энкарнакао Дж.А. и др. (март 2012 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура полноразмерного человеческого плазминогена». Отчеты по ячейкам . 1 (3): 185–190. дои : 10.1016/j.celrep.2012.02.012 . ПМИД  22832192.
  10. ^ Ву Дж, Квек А.Дж., Карадок-Дэвис Т.Т., Эккель С.М., Маццителли Б., Уиссток Дж.К., Лоу Р.Х. (апрель 2019 г.). «Структурные исследования ингибирования плазмина». Труды Биохимического общества . 47 (2): 541–557. дои : 10.1042/bst20180211. PMID  30837322. S2CID  73463150.
  11. ^ Безерра Дж.А., Бугге Т.Х., Мелин-Алдана Х., Сабла Г., Комбринк К.В., Витте Д.П., Деген Дж.Л. (декабрь 1999 г.). «Дефицит плазминогена приводит к нарушению ремоделирования после токсического повреждения печени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (26): 15143–15148. Бибкод : 1999PNAS...9615143B. дои : 10.1073/pnas.96.26.15143 . ПМК 24787 . ПМИД  10611352. 
  12. ^ Ромер Дж., Багге Т.Х., Пайк С., Лунд Л.Р., Флик М.Дж., Деген Дж.Л., Дано К. (март 1996 г.). «Нарушение заживления ран у мышей с нарушенным геном плазминогена». Природная медицина . 2 (3): 287–292. дои : 10.1038/nm0396-287. PMID  8612226. S2CID  29981847.
  13. ^ Плоплис В.А., Кармелиет П., Вазирзаде С., Ван Вландерен I, Мунс Л., Плау Э.Ф., Коллен Д. (ноябрь 1995 г.). «Влияние нарушения гена плазминогена на тромбоз, рост и здоровье мышей». Тираж . 92 (9): 2585–2593. doi : 10.1161/01.cir.92.9.2585. ПМИД  7586361.
  14. ^ Шустер В., Хюгле Б., Тефс К. (декабрь 2007 г.). «Дефицит плазминогена». Журнал тромбозов и гемостаза . 5 (12): 2315–2322. дои : 10.1111/j.1538-7836.2007.02776.x . ПМИД  17900274.
  15. ^ ab Dewald G (март 2018 г.). «Миссенс-мутация гена плазминогена в домене плазминогена крингла 3 при наследственном ангионевротическом отеке с нормальным ингибитором C1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 498 (1): 193–198. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.12.060. ПМИД  29548426.
  16. ^ Дикесон С.К., Кумар С., Сан М.Ф., Мохаммед Б.М., Филлипс Д.Р., Уиссток Дж.К. и др. (май 2022 г.). «Механизм наследственного ангионевротического отека, вызванного заменой лизина 311 на глутаминовую кислоту в плазминогене». Кровь . 139 (18): 2816–2829. дои : 10.1182/blood.2021012945 . ПМК 9074402 . ПМИД  35100351. 
  17. ^ Сильверстайн Р.Л., Люнг Л.Л., Харпель ПК, Нахман Р.Л. (ноябрь 1984 г.). «Комплексное образование тромбоцитарного тромбоспондина с плазминогеном. Модуляция активации тканевым активатором». Журнал клинических исследований . 74 (5): 1625–1633. дои : 10.1172/JCI111578. ПМЦ 425339 . ПМИД  6438154. 
  18. ^ ДеПоли П., Бэкон-Багули Т., Кендра-Франчак С., Седерхольм М.Т., Уолц Д.А. (март 1989 г.). «Взаимодействие тромбоспондина с плазминогеном. Доказательства связывания с определенной областью крингловой структуры плазминогена». Кровь . 73 (4): 976–982. дои : 10.1182/blood.V73.4.976.976 . ПМИД  2522013.
  19. ^ Виман Б., Коллен Д. (сентябрь 1979 г.). «О механизме реакции альфа-2-антиплазмина человека с плазмином». Журнал биологической химии . 254 (18): 9291–9297. дои : 10.1016/S0021-9258(19)86843-6 . ПМИД  158022.
  20. ^ Ши Б.Х., Трэвис Дж. (май 1987 г.). «Реактивный сайт альфа-2-антиплазмина человека». Журнал биологической химии . 262 (13): 6055–6059. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45536-6 . ПМИД  2437112.
  21. ^ Кэмпбелл П.Г., Дарем С.К., Суваничкул А., Хейс Дж.Д., Пауэлл Д.Р. (август 1998 г.). «Плазминоген связывает гепаринсвязывающий домен белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста». Американский журнал физиологии . 275 (2): E321–E331. doi :10.1152/ajpendo.1998.275.2.E321. ПМИД  9688635.
  22. ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму». Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . ПМИД  27531677.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .