stringtranslate.com

МНС класс I

Молекулы MHC класса I являются одним из двух основных классов молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) (другой — MHC класса II ) и находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток в телах позвоночных . [1] [2] Они также встречаются на тромбоцитах , но не на эритроцитах . Их функция заключается в представлении пептидных фрагментов белков изнутри клетки цитотоксическим Т-клеткам ; это вызовет немедленный ответ иммунной системы против определенного чужеродного антигена, представленного с помощью белка MHC класса I. Поскольку молекулы MHC класса I представляют пептиды, полученные из цитозольных белков, путь представления MHC класса I часто называют цитозольным или эндогенным путем . [3]

У человека HLA, соответствующие MHC I класса, — это HLA-A , HLA-B и HLA-C .

Функция

Молекулы MHC класса I связывают пептиды, полученные в основном в результате деградации цитозольных белков протеасомой . Затем комплекс MHC I: пептид вставляется через эндоплазматический ретикулум во внешнюю плазматическую мембрану клетки. Эпитопный пептид связан с внеклеточными частями молекулы MHC класса I. Таким образом, функция MHC класса I заключается в представлении внутриклеточных белков цитотоксическим Т-клеткам (CTL). Однако MHC класса I также может представлять пептиды, полученные из экзогенных белков, в процессе, известном как кросс-презентация .

Нормальная клетка будет отображать пептиды из нормального оборота клеточных белков на своем MHC класса I, и CTL не будут активироваться в ответ на них из-за механизмов центральной и периферической толерантности. Когда клетка экспрессирует чужеродные белки, например, после вирусной инфекции, часть MHC класса I будет отображать эти пептиды на поверхности клетки. Следовательно, CTL, специфичные для комплекса MHC:пептид, будут распознавать и убивать презентирующие клетки.

В качестве альтернативы, сам класс I MHC может служить ингибирующим лигандом для естественных клеток-киллеров (NK). Снижение нормальных уровней поверхностного класса I MHC, механизм, используемый некоторыми вирусами [4] и определенными опухолями для избегания ответов CTL, активирует уничтожение NK-клеток.

PirB и визуальная пластичность

Парный иммуноглобулин-подобный рецептор B (PirB), рецептор, связывающий MHCI, участвует в регуляции зрительной пластичности . [5] PirB экспрессируется в центральной нервной системе и снижает пластичность доминирования глаз в критический период развития и во взрослом возрасте. [5] Когда функция PirB была отменена у мутантных мышей, пластичность доминирования глаз становилась более выраженной во всех возрастах. [5] Мутантные мыши с потерей функции PirB также демонстрировали повышенную пластичность после монокулярной депривации в критический период . [5] Эти результаты предполагают, что PirB может участвовать в модуляции синаптической пластичности в зрительной коре .

Структура

Молекулы MHC класса I представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух полипептидных цепей, α и β 2 -микроглобулина (B2M). Две цепи связаны нековалентно посредством взаимодействия B2M и домена α 3. Только цепь α является полиморфной и кодируется геном HLA , в то время как субъединица B2M не является полиморфной и кодируется геном микроглобулина Beta-2 . Домен α 3 пронизывает плазматическую мембрану и взаимодействует с корецептором CD8 Т-клеток . Взаимодействие α 3 -CD8 удерживает молекулу MHC I на месте, в то время как рецептор Т-клеток (TCR) на поверхности цитотоксической Т-клетки связывает ее лиганд гетеродимера α 1 -α 2 и проверяет связанный пептид на антигенность. Домены α 1 и α 2 складываются, образуя канавку для связывания пептидов. Молекулы MHC класса I связывают пептиды, длина которых преимущественно составляет 8-10 аминокислот (Parham 87), но также сообщалось о связывании более длинных пептидов. [6]

В то время как для поддержания стабильного тройного комплекса между пептидом, MHC I и B2M обычно требуются высокоаффинный пептид и субъединица B2M , при субфизиологических температурах наблюдались стабильные гетеродимеры MHC I/B2M с дефицитом пептида. [7] [8] Синтетические стабильные молекулы MHC I, восприимчивые к пептидам, были получены с использованием дисульфидной связи между MHC I и B2M, названной «открытый MHC-I». [9]

Синтез

Упрощенная схема деградации цитоплазматического белка протеасомой, транспорт в эндоплазматический ретикулум комплексом TAP, загрузка на MHC класса I и транспорт на поверхность для презентации

Пептиды в основном генерируются в цитозоле протеасомой . Протеасома представляет собой макромолекулу, состоящую из 28 субъединиц, половина из которых влияет на протеолитическую активность . Протеасома расщепляет внутриклеточные белки на небольшие пептиды, которые затем высвобождаются в цитозоль. Протеасомы также могут лигировать отдельные фрагменты пептидов (называемые сплайсированными пептидами), производя последовательности, которые не являются смежными и, следовательно, не линейно шаблонизированы в геноме. Происхождение сплайсированных пептидных сегментов может быть из одного и того же белка (цис-сплайсинг) или из разных белков (транс-сплайсинг). [10] [11] Пептиды должны быть транслоцированы из цитозоля в эндоплазматический ретикулум (ЭР), чтобы встретиться с молекулой MHC класса I, чей сайт связывания пептида находится в просвете ЭР . Они имеют мембранно-проксимальную складку Ig

Транслокация и загрузка пептида

Транслокация пептида из цитозоля в просвет ЭР осуществляется транспортером, связанным с процессингом антигена (TAP). TAP является членом семейства транспортеров ABC и представляет собой гетеродимерный полипептид, охватывающий несколько мембран, состоящий из TAP1 и TAP2 . Две субъединицы образуют сайт связывания пептида и два сайта связывания АТФ, которые обращены к цитозолю. TAP связывает пептиды на цитоплазматической стороне и транслоцирует их при потреблении АТФ в просвет ЭР. Затем молекула MHC класса I, в свою очередь, загружается пептидами в просвет ЭР.

Процесс загрузки пептида включает несколько других молекул, которые образуют большой мультимерный комплекс, называемый комплексом загрузки пептида [12], состоящий из TAP, тапазина , кальретикулина , кальнексина и Erp57 ( PDIA3 ). Кальнексин действует для стабилизации α-цепей MHC класса I перед связыванием β2m. После полной сборки молекулы MHC кальнексин диссоциирует. Молекула MHC, лишенная связанного пептида, по своей природе нестабильна и требует связывания шаперонов кальретикулина и Erp57. Кроме того, тапазин связывается с молекулой MHC и служит для ее связывания с белками TAP и облегчает выбор пептида в итеративном процессе, называемом редактированием пептида, [13] [14] [15], тем самым способствуя улучшенной загрузке пептида и колокализации.

После того, как пептид загружен на молекулу MHC класса I, комплекс диссоциирует и покидает ЭР через секреторный путь, чтобы достичь поверхности клетки. Транспорт молекул MHC класса I через секреторный путь включает несколько посттрансляционных модификаций молекулы MHC. Некоторые из посттрансляционных модификаций происходят в ЭР и включают изменения в N-гликановых областях белка, за которыми следуют обширные изменения в N-гликанах в аппарате Гольджи . N-гликаны полностью созревают, прежде чем достигнут поверхности клетки.

Удаление пептида

Пептиды, которые не связываются с молекулами MHC класса I в просвете эндоплазматического ретикулума (ЭР), удаляются из ЭР через канал sec61 в цитозоль [16] [17] , где они могут подвергаться дальнейшей обрезке по размеру и могут быть перемещены TAP обратно в ЭР для связывания с молекулой MHC класса I.

Например, наблюдалось взаимодействие sec61 с бычьим альбумином . [18]

Воздействие вирусов

Молекулы MHC класса I загружены пептидами, полученными в результате деградации убиквитинированных цитозольных белков в протеасомах . Поскольку вирусы вызывают клеточную экспрессию вирусных белков, некоторые из этих продуктов помечаются для деградации, при этом полученные фрагменты пептидов попадают в эндоплазматический ретикулум и связываются с молекулами MHC I. Именно таким образом, зависимым от MHC класса I путем презентации антигена, инфицированные вирусом клетки сигнализируют Т-клеткам о том, что в результате инфекции вырабатываются аномальные белки.

Судьба инфицированной вирусом клетки почти всегда заключается в индукции апоптоза через клеточно-опосредованный иммунитет , что снижает риск заражения соседних клеток. В качестве эволюционного ответа на этот метод иммунного надзора многие вирусы способны подавлять или иным образом предотвращать презентацию молекул MHC класса I на поверхности клетки. В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, естественные клетки-киллеры (NK) обычно инактивируются при распознавании молекул MHC I на поверхности клеток. Поэтому при отсутствии молекул MHC I NK-клетки активируются и распознают клетку как аберрантную, что позволяет предположить, что она может быть инфицирована вирусами, пытающимися избежать иммунного разрушения. Несколько видов рака у человека также демонстрируют подавление MHC I, что дает трансформированным клеткам такое же преимущество в выживании, как возможность избегать обычного иммунного надзора, предназначенного для уничтожения любых инфицированных или трансформированных клеток. [19]

Гены и изотипы

Эволюционная история

Гены MHC класса I произошли от самого недавнего общего предка всех челюстных позвоночных и были обнаружены у всех ныне живущих челюстных позвоночных, которые были изучены на данный момент. [2] С момента своего появления у челюстных позвоночных это семейство генов подверглось многим расходящимся эволюционным путям, поскольку имели место события видообразования . Однако существуют задокументированные случаи трансвидовых полиморфизмов в генах MHC класса I, когда определенный аллель в эволюционно связанном гене MHC класса I остается у двух видов, вероятно, из-за сильного патогенно-опосредованного балансирующего отбора патогенами , которые могут инфицировать оба вида. [20] Эволюция рождения и смерти является одним из механистических объяснений размера семейства генов MHC класса I.

Рождение и смерть генов MHC класса I

Эволюция рождения и смерти утверждает, что события дупликации генов приводят к тому, что геном содержит несколько копий гена, которые затем могут подвергаться отдельным эволюционным процессам. Иногда эти процессы приводят к псевдогенизации (смерти) одной копии гена, хотя иногда этот процесс приводит к двум новым генам с расходящимися функциями. [21] Вероятно, что человеческие локусы MHC класса Ib (HLA-E, -F и -G), а также псевдогены MHC класса I возникли из локусов MHC класса Ia (HLA-A, -B и -C) в этом процессе рождения и смерти. [22]

Ссылки

  1. ^ Hewitt EW (октябрь 2003 г.). «Путь презентации антигена MHC класса I: стратегии уклонения от вирусного иммунитета». Иммунология . 110 (2): 163–9. doi :10.1046/j.1365-2567.2003.01738.x. PMC  1783040. PMID  14511229 .
  2. ^ ab Kulski JK, Shiina T, Anzai T, Kohara S, Inoko H (декабрь 2002 г.). «Сравнительный геномный анализ MHC: эволюция блоков дупликации класса I, разнообразие и сложность от акулы к человеку». Immunological Reviews . 190 : 95–122. doi :10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x. PMID  12493009. S2CID  41765680.
  3. ^ http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/H/HLA.html#Class_I_Histocompatibility_Molecules Архивировано 04.02.2016 на Wayback Machine Страницы биологии Кимбалла, молекулы гистосовместимости
  4. ^ Hansen TH, Bouvier M (июль 2009). «Презентация антигена MHC класса I: изучение стратегий уклонения от вирусов». Nature Reviews. Иммунология . 9 (7): 503–13. doi :10.1038/nri2575. PMID  19498380. S2CID  9278263.
  5. ^ abcd Syken J, Grandpre T, Kanold PO, Shatz CJ (сентябрь 2006 г.). «PirB ограничивает пластичность глазодоминации в зрительной коре». Science . 313 (5794): 1795–800. Bibcode :2006Sci...313.1795S. doi :10.1126/science.1128232. PMID  16917027. S2CID  1860730.
  6. ^ Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J (январь 2006 г.). «Не слишком ли мы ограничились картированием эпитопов CTL?». Trends in Immunology . 27 (1): 11–6. doi :10.1016/j.it.2005.11.001. PMID  16297661.
  7. ^ Юнггрен Х.Г., Стам Нью-Джерси, Олен С., Нефьес Дж.Дж., Хёглунд П., Хемелс М.Т., Бастин Дж., Шумахер Т.Н., Таунсенд А., Карре К., Плёг Х.Л. (02.08.1990). «Пустые молекулы MHC класса I выходят на холод». Природа . 346 (6283): 476–480. Бибкод : 1990Natur.346..476L. дои : 10.1038/346476a0. ISSN  0028-0836. ПМИД  2198471.
  8. ^ Schumacher TN, Heemels MT, Neefjes JJ, Kast W, Melief CJ, Ploegh HL (август 1990 г.). «Прямое связывание пептида с пустыми молекулами MHC класса I на целых клетках и in vitro». Cell . 62 (3): 563–567. doi :10.1016/0092-8674(90)90020-F. PMID  2199065.
  9. ^ Sun Y, Young MC, Woodward CH, Danon JN, Truong HV, Gupta S, Winters TJ, Font-Burgada J, Burslem GM, Sgourakis NG (2023-06-20). "Универсальные открытые молекулы MHC-I для быстрой загрузки пептидов и повышенной комплексной стабильности в аллотипах HLA". Труды Национальной академии наук . 120 (25): e2304055120. Bibcode : 2023PNAS..12004055S. doi : 10.1073/pnas.2304055120. ISSN  0027-8424. PMC 10288639. PMID 37310998  . 
  10. ^ Faridi P, Li C, Ramarathinam SH, Vivian JP, Illing PT, Mifsud NA, Ayala R, Song J, Gearing LJ, Hertzog PJ, Ternette N, Rossjohn J, Croft NP, Purcell AW (12 октября 2018 г.). "Подмножество пептидов HLA-I не шаблонизировано геномно: доказательства цис- и транс-сплайсинговых пептидных лигандов" (PDF) . Science Immunology . 3 (28): eaar3947. doi : 10.1126/sciimmunol.aar3947 . PMID  30315122.
  11. ^ Liepe J, Marino F, Sidney J, Jeko A, Bunting DE, Sette A, Kloetzel PM, Stumpf MP, Heck AJ, Mishto M (21 октября 2016 г.). «Большая часть лигандов HLA класса I — это сплайсированные пептиды, генерируемые протеасомой» (PDF) . Science . 354 (6310): 354–358. Bibcode :2016Sci...354..354L. doi :10.1126/science.aaf4384. hdl : 10044/1/42330 . PMID  27846572. S2CID  41095551.
  12. ^ Blees A, Januliene D, Hofmann T, Koller N, Schmidt C, Trowitzsch S, Moeller A, Tampé R (ноябрь 2017 г.). «Структура комплекса загрузки пептида MHC-I человека». Nature . 551 (7681): 525–528. Bibcode :2017Natur.551..525B. doi :10.1038/nature24627. PMID  29107940. S2CID  4447406.
  13. ^ Howarth M, Williams A, Tolstrup AB, Elliott T (август 2004 г.). «Тапазин усиливает презентацию пептида MHC класса I в соответствии с периодом полураспада пептида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (32): 11737–42. Bibcode : 2004PNAS..10111737H. doi : 10.1073 /pnas.0306294101 . PMC 511045. PMID  15286279. 
  14. ^ Wearsch PA, Cresswell P (август 2007). «Избирательная загрузка высокоаффинных пептидов на молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I гетеродимером тапасин-ERp57». Nature Immunology . 8 (8): 873–81. doi :10.1038/ni1485. PMID  17603487. S2CID  29762957.
  15. ^ Thirdborough SM, Roddick JS, Radcliffe JN, Howarth M, Stevenson FK, Elliott T (февраль 2008 г.). «Тапазин формирует иерархии иммунодоминирования в соответствии с кинетической стабильностью комплексов пептид-ГКГ класса I». European Journal of Immunology . 38 (2): 364–9. doi : 10.1002/eji.200737832 . PMID  18196518. S2CID  28659293.
  16. ^ Koopmann JO, Albring J, Hüter E, Bulbuc N, Spee P, Neefjes J, Hämmerling GJ, Momburg F и др. (Июль 2000 г.). «Экспорт антигенных пептидов из эндоплазматического ретикулума пересекается с ретроградной транслокацией белка через канал Sec61p». Immunity . 13 (1): 117–27. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00013-3 . PMID  10933400.
  17. ^ Albring J, Koopmann JO, Hämmerling GJ, Momburg F (январь 2004 г.). «Ретротранслокация тяжелой цепи MHC класса I из эндоплазматического ретикулума в цитозоль зависит от поставки АТФ в просвет ЭР». Молекулярная иммунология . 40 (10): 733–41. doi :10.1016/j.molimm.2003.08.008. PMID  14644099.
  18. ^ Имаи Дж., Хасегава Х., Маруя М., Коясу С., Яхара И. (январь 2005 г.). «Экзогенные антигены обрабатываются посредством деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), при перекрестной презентации дендритными клетками». Международная иммунология . 17 (1): 45–53. doi : 10.1093/intimm/dxh184 . PMID  15546887.
  19. ^ Wang Z, Zhang L, Qiao A, Watson K, Zhang J, Fan GH (февраль 2008 г.). «Активация CXCR4 запускает убиквитинирование и подавление главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) в клетках эпителиоидной карциномы HeLa». Журнал биологической химии . 283 (7): 3951–9. doi : 10.1074/jbc.m706848200 . PMID  18083706.
  20. ^ Azevedo L, Serrano C, Amorim A, Cooper DN (сентябрь 2015 г.). «Трансвидовой полиморфизм у людей и человекообразных обезьян обычно поддерживается балансирующим отбором, который модулирует иммунный ответ хозяина». Human Genomics . 9 (1): 21. doi : 10.1186/s40246-015-0043-1 . PMC 4559023 . PMID  26337052. 
  21. ^ Nei M, Rooney AP (2005-11-14). «Согласованная и рожденно-смертная эволюция мультигенных семей». Annual Review of Genetics . 39 (1): 121–52. doi :10.1146/annurev.genet.39.073003.112240. PMC 1464479. PMID  16285855 . 
  22. ^ Hughes AL (март 1995). «Происхождение и эволюция псевдогенов HLA класса I». Молекулярная биология и эволюция . 12 (2): 247–58. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040201 . PMID  7700152.

Внешние ссылки