Вирус BK , также известный как человеческий полиомавирус 1 , является членом семейства полиомавирусов . Инфицирование вирусом BK в прошлом широко распространено, [1] но существенные последствия заражения редки, за исключением иммунодефицитных и иммуносупрессивных лиц . Вирус BK — это сокращение от имени первого пациента, у которого вирус был выделен в 1971 году (пациенту тогда было 29 лет).
Вирус BK редко вызывает заболевание, но обычно ассоциируется с пациентами, перенесшими трансплантацию почки; многие люди, инфицированные этим вирусом, не имеют симптомов . Если симптомы и проявляются, то, как правило, они легкие: респираторная инфекция или лихорадка. Они известны как первичные инфекции BK. Хотя никаких клинических симптомов не было, следы вируса BK были обнаружены в образцах от женщин, пострадавших от самопроизвольного аборта. [2] Сывороточные антитела против вируса BK также были обнаружены у женщин, пострадавших от самопроизвольного аборта, а также у женщин, прервавших беременность добровольно. [3]
Затем вирус распространяется в почки и мочевыводящие пути, где он сохраняется в течение всей жизни человека. Считается, что до 80% населения содержит латентную форму этого вируса, которая остается латентной до тех пор, пока организм не подвергнется какой-либо форме иммуносупрессии. Обычно это происходит в условиях трансплантации почки или трансплантации нескольких органов. [4] Проявление у этих иммунодефицитных лиц гораздо более тяжелое. Клинические проявления включают почечную дисфункцию (наблюдаемую по прогрессирующему повышению уровня креатинина в сыворотке) и аномальный анализ мочи, выявляющий клетки почечных канальцев и воспалительные клетки. [ необходима цитата ]
Неизвестно, как передается этот вирус, за исключением того, что он распространяется от человека к человеку, а не от животного источника. Было высказано предположение, что этот вирус может передаваться через дыхательные жидкости или мочу, поскольку инфицированные люди периодически выделяют вирус с мочой. Сообщалось, что обследование 400 здоровых доноров крови показало, что 82% из них были положительными на IgG против вируса BK. [5]
У некоторых пациентов с трансплантацией почек необходимость использования иммунодепрессантов имеет побочный эффект, позволяя вирусу размножаться внутри трансплантата, заболевание, называемое BK- нефропатией . [6] У 1–10% пациентов с трансплантацией почек развивается нефропатия, связанная с BK-вирусом (BKVAN), и до 80% этих пациентов теряют трансплантаты. Начало нефрита может наступить как через несколько дней после трансплантации, так и через 5 лет. [ требуется цитата ]
Он также связан с уретеральным стенозом и интерстициальным нефритом . У реципиентов трансплантата костного мозга он является причиной геморрагического цистита . [ необходима цитата ]
Нагрузка виремии BK > 185 000 копий/мл на момент первой положительной диагностики BKV – самый сильный предиктор BKVAN (специфичность 97% и чувствительность 75%). Кроме того, пиковая вирусная нагрузка BKV в крови, достигающая 223 000 копий/мл в любое время, была признана предиктором BKVAN (специфичность 91% и чувствительность 88%). [7]
Этот вирус может быть диагностирован с помощью анализа крови BKV или анализа мочи на наличие ложных клеток , в дополнение к проведению биопсии почек. Для идентификации вируса часто применяются методы ПЦР. [8]
Краеугольным камнем терапии является снижение иммуносупрессии. Недавний всплеск BKVAN коррелирует с использованием мощных иммунодепрессантов , таких как такролимус и микофенолата мофетил (MMF). Исследования не показали никакой корреляции между BKVAN и одним иммунодепрессантом, а скорее общей иммунодепрессивной нагрузкой. [ необходима цитата ]
Другие терапевтические варианты включают лефлуномид , цидофовир , внутривенный иммуноглобулин и фторхинолоны . Лефлуномид, ингибитор синтеза пиримидина , в настоящее время обычно принимается как второй вариант лечения после снижения иммуносупрессии. [ необходима цитата ]
Обоснование использования лефлуномида при BKVAN исходит из его комбинированных иммуносупрессивных и противовирусных свойств. В двух исследованиях, состоящих из 26 и 17 пациентов, у которых развился BKVAN на трехкомпонентной схеме приема такролимуса, ММФ и стероидов, ММФ заменили на лефлуномид по 20–60 мг в день. У 84 и 88% пациентов соответственно наблюдалось очищение или прогрессирующее снижение вирусной нагрузки и стабилизация или улучшение функции трансплантата (7). [ необходима цитата ] В исследовании, проведенном Тешнером и соавторами в 2009 году, 12/13 пациентов, у которых ММФ заменили на лефлуномид, избавились от вируса к 109 дням. В серии случаев улучшение или стабилизация наблюдались у 23/26 пациентов с BKVAN после переключения с ММФ на лефлуномид. [ необходима цитата ]
В BKVAN нет рекомендаций по дозировке лефлуномида. Изменчивость между пациентами сделала дозировку и мониторинг лефлуномида чрезвычайно сложными.
Вирус BK был впервые выделен в 1971 году из мочи пациента с трансплантацией почки, инициалы BK [9] Вирус BK похож на другой вирус, называемый вирусом JC (JCV), поскольку их геномы разделяют 75% сходства последовательностей. Оба эти вируса можно идентифицировать и дифференцировать друг от друга, проводя серологические тесты с использованием специфических антител или используя подход генотипирования на основе ПЦР . [ необходима цитата ]
Подобно вирусу JC и SV40 , вирус BK имеет небольшой, безоболочечный , икосаэдрический капсид диаметром 45–50 нм. [10] Капсид состоит из вирусных белков VP1, VP2 и VP3. Капсидные белки имеют расположение T=7. Икосаэдрическая структура содержит 72 пентамера основного капсидного белка VP1, всего 360 молекул. Каждый пентон связан с второстепенными капсидными белками VP2 или VP3 внутри вируса, в то время как оболочка белка VP1 находится снаружи. [11]
Геном BKV имеет длину около 5000 п.н. и может варьироваться в зависимости от некодирующей контрольной области. Геном уплотнен клеточными гистоновыми белками H2A, H2B, H3 и H4, образующими структуру, называемую «минихромосомой» из-за ее хроматин- подобности.
Геном разделен на раннюю кодирующую область , позднюю кодирующую область и некодирующую контрольную область (NCCR). Транскрипция с сайта ORI производит мРНК, кодирующую ранние функциональные белки, известные как малые и большие антигены T (sTAg и LTAg). Эти белки функционируют в репликации вирусной ДНК и прогрессировании клеточного цикла, способствуя S-фазе в клетке-хозяине. Поздний транскрипт кодирует структурные белки VP1, VP2 и VP3 и функциональный белок, известный как агнопротеин . [11]
Некодирующая контрольная область (NCCR) подвержена вариациям из-за перестроек ДНК . Наиболее распространенная и передаваемая ( дикого типа ) форма, основанная на области NCCR, называется архетипом и имеет пять блоков последовательностей (OPQRS). Перестроенный вирус может иметь делеции , вставки или другие типы мутаций , которые приводят к вариациям в блоках PQRS. [12] Некоторые вирусы могут иметь делеции и вставки нескольких блоков, как в случае со штаммом Dunlop (OPPPS). [11]
Перестройка архетипа часто происходит в клеточных культурах и у пациентов. Определенные перестроенные варианты могут привести к гораздо более высокой репликации вируса по сравнению с архетипом. [13] Считается, что это происходит из-за повышенной активности промотора и высоких уровней ранней экспрессии мРНК. [14]
На основе вариации последовательности ДНК BKV подразделяется на четыре генотипа (I, II, III, IV), которые далее делятся на подтипы (Ia, Ib1, Ib2, Ic и IVa1, IVa2, IVb1, IVb2, IVc1, IVc2). [12] Генотип I встречается по всему миру, в то время как другие генотипы распределены географически. [15]
Вирус BK проникает в клетки хозяина по эндоцитозу , опосредованному кавеолами . [11] Вирусный белок VP1 связывается с мотивами дисиаловой кислоты, связанными с α2-8, на ганглиозидах GD1b и GT1b на клеточных мембранах. После эндоцитоза, опосредованного кавеолами, капсид вируса становится непокрытым, в то время как VP2 и VP3 опосредуют проникновение BKV в ядро. Геном BKV является эписомальным и не интегрируется в ДНК хозяина в нормальных условиях.
Ранняя кодирующая область транскрибируется первой, чтобы создать функциональные белки LTAg и sTAg. Эти белки накапливаются в ядре и облегчают репликацию вирусной ДНК. LTAg связывается с поздней кодирующей областью, действуя как геликаза, облегчая транскрипцию белков, закодированных в поздней области. Капсидные белки VP1-3 вырабатываются в цитоплазме и позже привлекаются в ядро для сборки новых вирусных частиц.
Еще один путь передачи и захвата между клетками — через внеклеточные везикулы . Вирус может переносить вирусные компоненты или даже инфекционные частицы между клетками, используя клеточную секреторную систему, используя внеклеточные везикулы. [13]
Вирус BK имеет широкий спектр тропизма к тканям и типам клеток. Вирус обнаруживается в мочевыводящих путях, клетках слюнных желез, лейкоцитах периферической крови, панкреатических клетках, сосудистых эндотелиальных клетках. [16] BKV был обнаружен в верхних дыхательных путях и миндаликах, а также в клетках плода. [11]
Инфекция вируса BK является самоограничивающейся и, как известно, устанавливает пожизненную латентную инфекцию в мочевыделительной системе . Механизм того, как вирус устанавливает латентность, до конца не изучен. Поэтому неизвестно, остается ли BKV латентным в клетках или поддерживает низкий уровень репликации при персистирующей инфекции. Способность вируса устанавливать латентность в почечных канальцах или клетках уротелия у здоровых хозяев может быть пагубной для хозяев с ослабленным иммунитетом из-за вирусной реактивации. Вирусная реактивация распространена у реципиентов трансплантата почки , реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и пациентов с ВИЧ/СПИД . [11]
Чаще всего персистирующая инфекция объясняется врожденной и адаптивной иммунной регуляцией. Другой механизм, с помощью которого вирус может самоограничиваться, заключается в использовании микроРНК и нацеливании на последовательность ДНК функционального белка большого антигена Т. Эта микроРНК транскрибируется во время поздней вирусной фазы и, как полагают, эффективно ограничивает форму архетипического вируса. [13] Кроме того, как агнопротеин, так и малый антиген Т могут играть роль в латентности, нарушая врожденную иммунную сигнализацию. В частности, известно, что агнопротеин нарушает ядерную транслокацию IRF3 и вызывает фрагментацию митохондрий. Малый антиген Т может взаимодействовать с клеточным ферментом протеинфосфатазой 2А, которая мешает прогрессированию клеточного цикла. [14]