Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ( ТГСК ) — это трансплантация мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток , обычно полученных из костного мозга , периферической крови или пуповинной крови, с целью репликации внутри пациента и производства дополнительных нормальных клеток крови. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Он может быть аутологичным (используются собственные стволовые клетки пациента), аллогенным (стволовые клетки получают от донора) или сингенным (от однояйцевого близнеца ). . [4] [5]
Чаще всего ее проводят пациентам с некоторыми видами рака крови или костного мозга, такими как множественная миелома , лейкемия , некоторые виды лимфомы и иммунодефицит . [5] В этих случаях иммунная система реципиента обычно подавляется лучевой или химиотерапией перед трансплантацией. Инфекция и реакция «трансплантат против хозяина» являются основными осложнениями аллогенной ТГСК. [5]
ТГСК остается опасной процедурой со многими возможными осложнениями; он предназначен для пациентов с опасными для жизни заболеваниями. Поскольку выживаемость после процедуры увеличилась, ее использование расширилось за пределы рака и теперь включает аутоиммунные заболевания [7] [8] и наследственные дисплазии скелета , особенно злокачественный детский остеопетроз [9] [10] и мукополисахаридоз . [11]
Показаниями к трансплантации стволовых клеток являются:
Многие реципиенты ТГСК являются пациентами с множественной миеломой [15] или лейкемией [16] , которым не поможет длительное лечение химиотерапией или которые уже устойчивы к ней . Кандидатами на ТГСК являются педиатрические случаи, когда у пациента имеется врожденный дефект, такой как тяжелый комбинированный иммунодефицит или врожденная нейтропения с дефектными стволовыми клетками, а также дети или взрослые с апластической анемией [17] , потерявшие свои стволовые клетки после рождения. Другие состояния [18] , которые лечат с помощью трансплантации стволовых клеток, включают серповидноклеточную анемию , миелодиспластический синдром , нейробластому , лимфому , саркому Юинга , десмопластическую мелкокруглую клеточную опухоль , хроническую гранулематозную болезнь , болезнь Ходжкина и синдром Вискотта-Олдрича . Были разработаны немиелоаблативные, так называемые процедуры мини-трансплантации (микротрансплантации) , требующие меньших доз препаративной химиотерапии и лучевой терапии , что позволяет проводить ТГСК у пожилых людей и других пациентов, которые в противном случае считались бы слишком слабыми, чтобы выдержать традиционное лечение. режим. [19]
По данным глобального опроса 1327 центров в 71 стране, проведенного Всемирной сетью трансплантации крови и костного мозга, в 2006 году во всем мире было зарегистрировано 50 417 первых ТГСК. Из них 28 901 (57%) были аутологичными и 21 516 (43%) — аллогенными (11 928 от семейных доноров и 9 588 от неродственных доноров). Основными показаниями к трансплантации были лимфопролиферативные заболевания (55%) и лейкемии (34%), многие из которых имели место либо в Европе (48%), либо в Америке (36%). [20]
Всемирная сеть трансплантации крови и костного мозга сообщила, что в декабре 2012 года была проведена миллионная трансплантация. [21]
В 2014 году, по данным Всемирной ассоциации доноров костного мозга , количество продуктов стволовых клеток, предоставленных для несвязанной трансплантации во всем мире, увеличилось до 20 604 (4 149 донаций костного мозга, 12 506 донаций стволовых клеток периферической крови и 3 949 единиц пуповинной крови). [22]
Аутологичная ТГСК требует экстракции ( афереза ) гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) у пациента и хранения собранных клеток в морозильной камере. Затем пациента лечат высокими дозами химиотерапии с лучевой терапией или без нее с целью уничтожения популяции злокачественных клеток пациента за счет частичной или полной абляции костного мозга (разрушения способности костного мозга пациента выращивать новые клетки крови). Собственные сохраненные стволовые клетки пациента затем переливаются в его/ее кровоток, где они заменяют разрушенные ткани и возобновляют нормальное производство клеток крови пациента. [2] Преимущество аутологичных трансплантатов заключается в более низком риске заражения на этапе лечения с ослабленным иммунитетом, поскольку восстановление иммунной функции происходит быстро. Кроме того, случаи отторжения у пациентов очень редки (и реакция «трансплантат против хозяина» невозможна), поскольку донор и реципиент являются одним и тем же человеком. Эти преимущества сделали аутологичную ТГСК одним из стандартных методов лечения второго ряда таких заболеваний, как лимфома . [23]
Однако для других видов рака, таких как острый миелоидный лейкоз , снижение смертности при аутогенной ТГСК по сравнению с аллогенной ТГСК может быть перевешено повышенной вероятностью рецидива рака и связанной с ним смертности, поэтому аллогенное лечение может быть предпочтительным для этих состояний. [24]
Исследователи провели небольшие исследования с использованием немиелоаблативной ТГСК в качестве возможного лечения диабета I типа (инсулинзависимого) у детей и взрослых. Результаты были многообещающими, но по состоянию на 2019 год [обновлять]предполагать, приведут ли эти эксперименты к эффективному лечению диабета, преждевременно. [25] [26] [27] Аутологичная ТГСК является эффективным методом лечения агрессивного рассеянного склероза. [28] Тип аутологичной ТГСК, используемый для лечения рассеянного склероза, считается безопасным, а серьезные побочные эффекты редки. [29]
В аллогенной ТГСК участвуют два человека – (здоровый) донор и (пациент) реципиент. Доноры аллогенных HSC должны иметь тип ткани ( человеческий лейкоцитарный антиген , HLA), соответствующий типу ткани реципиента. Сопоставление осуществляется на основе вариабельности трех или более локусов гена HLA, и полное совпадение по этим локусам является предпочтительным. Даже если существует хорошее совпадение по этим критическим аллелям , реципиенту потребуются иммунодепрессанты для смягчения реакции «трансплантат против хозяина». Доноры аллогенных трансплантатов могут быть родственными (обычно близкий по HLA брат или сестра), сингенными ( монозиготный или идентичный близнец пациента – обязательно крайне редко, поскольку у немногих пациентов есть идентичный близнец, но предлагающий источник идеально совместимых по HLA стволовых клеток) , неродственный (донор, который не является родственником и у которого обнаружена очень близкая степень соответствия HLA) или, как в случае гаплоидентичной трансплантации (Haplo), наполовину совпадающий родственник, такой как родитель, ребенок или брат или сестра. Неродственных доноров можно найти через реестр доноров костного мозга, например, в Национальной программе доноров костного мозга (NMDP) в США. Люди, которые хотели бы пройти тестирование на конкретного члена семьи или друга, не присоединяясь ни к одному из реестров костного мозга. Банки данных могут связаться с частной лабораторией тестирования HLA и пройти анализ крови или мазок изо рта, чтобы проверить, совпадают ли они. [30] « Спаситель » может быть намеренно выбран путем преимплантационной генетической диагностики , чтобы соответствовать ребенку как по типу HLA, так и по свободному от какого-либо очевидного наследственного заболевания. Аллогенные трансплантации также выполняются с использованием пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток. В целом, переливая здоровые стволовые клетки в кровоток реципиента для реформирования здоровой иммунной системы, аллогенные ТГСК, по-видимому, повышают шансы на излечение или длительную ремиссию после разрешения непосредственных осложнений, связанных с трансплантацией. [31] [32] [33]
Совместимый донор находится путем дополнительного тестирования HLA крови потенциальных доноров. Гены HLA делятся на две категории (типы I и II). В целом, несоответствие генов типа I (т.е. HLA-A , HLA-B или HLA-C ) увеличивает риск отторжения трансплантата. Несоответствие гена HLA типа II (т.е. HLA-DR или HLA-DQB1 ) увеличивает риск реакции «трансплантат против хозяина». Кроме того, существенное генетическое несоответствие, составляющее всего одну пару оснований ДНК , поэтому идеальное совпадение требует знания точной последовательности ДНК этих генов как от донора, так и от реципиента. Ведущие центры трансплантации в настоящее время проводят тестирование на все пять генов HLA, прежде чем заявить, что донор и реципиент HLA-идентичны. [ нужна цитата ]
Известно, что раса и этническая принадлежность играют важную роль в привлечении доноров, поскольку члены одной и той же этнической группы с большей вероятностью будут иметь совпадающие гены, включая гены HLA. [34]
По состоянию на 2013 год [обновлять]было разработано как минимум два коммерчески доступных метода лечения аллогенными клетками: Prochymal и Cartistem. [35] Омидубицел был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2023 года. [36]
Чтобы ограничить риски отторжения трансплантированных стволовых клеток или тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной ТГСК, желательно, чтобы донор имел тот же HLA-тип, что и реципиент. Примерно от 25 до 30% реципиентов аллогенной ТГСК имеют HLA-идентичного брата или сестру. Даже так называемые «идеальные совпадения» могут иметь несовпадающие минорные аллели, которые способствуют развитию реакции «трансплантат против хозяина». [ нужна цитата ]
В случае трансплантации костного мозга ЗКП удаляются из крупной кости донора, обычно из таза , с помощью большой иглы , достигающей центра кости. Этот метод называется сбором костного мозга и проводится под местной или общей анестезией . [ нужна цитата ]
Стволовые клетки периферической крови [37] в настоящее время являются наиболее распространенным источником стволовых клеток для ТГСК. Они собираются из крови посредством процесса, известного как аферез . Кровь донора забирается через стерильную иглу в одной руке и проходит через аппарат, удаляющий лейкоциты . Эритроциты возвращаются донору . Выход периферических стволовых клеток повышается за счет ежедневных подкожных инъекций гранулоцитарно -колониестимулирующего фактора , способствующего мобилизации стволовых клеток из костного мозга донора в периферическое кровообращение. [ нужна цитата ]
Извлечение стволовых клеток из околоплодных вод возможно как для аутологичного , так и для гетерологичного использования во время родов. [ нужна цитата ]
Пуповинную кровь получают, когда мать жертвует пуповину и плаценту своего ребенка после рождения. Пуповинная кровь имеет более высокую концентрацию ЗКП, чем обычно обнаруживается в крови взрослых, но небольшое количество крови, полученное из пуповины (обычно около 50 мл), делает ее более подходящей для трансплантации маленьким детям, чем взрослым. Новые методы, использующие увеличение количества пуповинной крови ex vivo или использование двух единиц пуповинной крови от разных доноров, позволяют использовать трансплантацию пуповинной крови у взрослых. [ нужна цитата ]
Пуповинную кровь можно взять из пуповины ребенка, родившегося после преимплантационной генетической диагностики на предмет соответствия HLA (см. ПГД для соответствия HLA ), чтобы передать ее в качестве донора больному брату или сестре, нуждающемуся в ТГСК. [ нужна цитата ] . Ведущие банки пуповинной крови включают Americord, Cord Blood Registry и Viacord. [ нужна цитата ]
В отличие от других органов, клетки костного мозга можно замораживать ( криоконсервировать ) в течение длительного времени, не повреждая слишком много клеток. Это необходимо для аутологичных ЗКП, поскольку клетки необходимо получить у реципиента за несколько месяцев до трансплантации. В случае аллогенных трансплантатов предпочтительны свежие ЗКП, чтобы избежать потери клеток, которая может произойти в процессе замораживания и оттаивания. Аллогенная пуповинная кровь хранится в замороженном виде в банке пуповинной крови , поскольку ее можно получить только во время родов . Для криоконсервации ЗСК необходимо добавить консервант диметилсульфоксид и очень медленно охладить клетки в морозильной камере с контролируемой скоростью, чтобы предотвратить осмотическое повреждение клеток во время образования кристаллов льда. ГСК могут храниться годами в криоморозильной камере, в которой обычно используется жидкий азот . [ нужна цитата ]
Химиотерапия или облучение, проводимое непосредственно перед трансплантацией, называется режимом кондиционирования, цель которого состоит в том, чтобы помочь искоренить заболевание пациента перед инфузией ЗКП и подавить иммунные реакции. Костный мозг можно удалить (разрушить) дозами, вызывающими минимальное повреждение других тканей. При аллогенных трансплантациях традиционно используется комбинация циклофосфамида с тотальным облучением тела . Это лечение также оказывает иммуносупрессивный эффект, предотвращая отторжение ЗКП иммунной системой реципиента . Прогноз после трансплантации часто включает острую и хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая может быть опасной для жизни. Однако при некоторых лейкозах это может совпадать с защитой от рецидива рака благодаря эффекту «трансплантат против опухоли» . [38] При аутологичных трансплантатах также могут использоваться аналогичные схемы кондиционирования, но в зависимости от типа заболевания можно использовать и многие другие комбинации химиотерапии.
Новый подход к лечению, немиелоаблативная аллогенная трансплантация, также называемый кондиционированием пониженной интенсивности (RIC), использует дозы химиотерапии и радиации, слишком низкие для уничтожения всех клеток костного мозга реципиента. [39] : 320–321 Вместо этого немиелоаблативные трансплантаты имеют меньший риск серьезных инфекций и связанной с трансплантацией смертности, в то же время полагаясь на эффект «трансплантат против опухоли», чтобы противостоять присущему повышенному риску рецидива рака. [40] [41] Также важно, что, хотя на ранних стадиях лечения требуются высокие дозы иммунодепрессантов , эти дозы меньше, чем при обычных трансплантациях. [42] Это приводит к состоянию смешанного химеризма вскоре после трансплантации, когда HSC реципиента и донора сосуществуют в пространстве костного мозга. [ нужна цитата ]
Снижение дозы иммуносупрессивной терапии затем позволяет донорским Т-клеткам уничтожить оставшиеся ЗКП реципиента и вызвать эффект «трансплантат против опухоли». Этот эффект часто сопровождается легкой формой реакции «трансплантат против хозяина», появление которой часто является суррогатным маркером возникновения желаемого эффекта «трансплантат против опухоли», а также служит сигналом для установления соответствующего уровня дозировки для длительного лечения. низкие дозы иммунодепрессантов. [ нужна цитата ]
Благодаря более мягким режимам кондиционирования эти трансплантаты связаны с более низким риском смертности, связанной с трансплантацией, поэтому позволяют пациентам, которые считаются слишком высокого риска для традиционной аллогенной ТГСК, пройти потенциально излечивающую терапию от их заболевания. Оптимальная стратегия кондиционирования для каждого заболевания и реципиента не полностью установлена, но RIC может использоваться у пожилых пациентов, которым не подходят миелоаблативные схемы, для которых может быть приемлемым более высокий риск рецидива рака. [39] [41]
После нескольких недель роста костного мозга экспансия ЗКП и их потомков оказывается достаточной для нормализации количества клеток крови и возобновления работы иммунной системы. Было документально подтверждено, что потомство ЗКП донорского происхождения заселяет многие различные органы реципиента, включая сердце , печень и мышцы , и было высказано предположение, что эти клетки обладают способностью регенерировать поврежденные ткани в этих органах. Однако недавние исследования показали, что такая измена по происхождению не является нормальным явлением. [ нужна цитата ]
Мониторинг химеризма — это метод мониторинга баланса между собственными стволовыми клетками пациента и новыми стволовыми клетками донора. В тех случаях, когда после лечения количество собственных стволовых клеток пациента увеличивается, лечение потенциально может не сработать должным образом. [ нужна цитата ]
ТГСК связана с высокой смертностью , связанной с лечением , у реципиента, что ограничивает ее использование состояниями, которые сами по себе опасны для жизни. (По оценкам, годовая выживаемость составляет примерно 60%, хотя эта цифра включает смертность от основного заболевания, а также от процедуры трансплантации.) [43] Основные осложнения включают веноокклюзионную болезнь , мукозит , инфекции ( сепсис ), реакция «трансплантат против хозяина» и развитие новых злокачественных новообразований . [ нужна цитата ]
Трансплантация костного мозга обычно требует разрушения собственного костного мозга реципиента (миелоабляция). До введения новых клеток (приживления) пациенты могут в течение нескольких недель оставаться без заметного количества лейкоцитов, которые помогают бороться с инфекцией . Это подвергает пациента высокому риску инфекций, сепсиса и септического шока , несмотря на профилактический прием антибиотиков . Однако противовирусные препараты , такие как ацикловир и валацикловир , весьма эффективны для предотвращения вспышек герпетической инфекции , связанных с ТГСК, у серопозитивных пациентов. [44] Иммуносупрессивные агенты, используемые при аллогенных трансплантациях для профилактики или лечения реакции «трансплантат против хозяина», еще больше увеличивают риск оппортунистических инфекций . Иммуносупрессивные препараты назначаются в течение как минимум шести месяцев после трансплантации или гораздо дольше, если это необходимо для лечения реакции «трансплантат против хозяина». Пациенты, перенесшие трансплантацию, теряют приобретенный иммунитет, например иммунитет к детским заболеваниям, таким как корь или полиомиелит . Таким образом, пациентам, перенесшим трансплантацию, необходимо повторно прививать детские вакцины после прекращения приема иммунодепрессантов. [ нужна цитата ]
Тяжелое повреждение печени может быть результатом веноокклюзионной болезни печени (ВОБ), получившей новое название синдрома синусоидальной обструкции (СОС). [45] Повышенный уровень билирубина , гепатомегалия и задержка жидкости являются клиническими признаками этого состояния. В настоящее время более широко осознается генерализованное повреждение клеток и обструкция синусов печеночных вен . Тяжелые случаи SOS связаны с высоким уровнем смертности. Антикоагулянты или дефибротид могут быть эффективны в снижении тяжести ВОД, но также могут увеличить риск кровотечений. Было показано, что урсодиол помогает предотвратить VOD, предположительно, облегчая отток желчи .
Повреждение слизистой оболочки рта и горла является распространенной токсичностью, связанной с аблятивной ТГСК. Обычно это не опасно для жизни, но очень болезненно и мешает есть и пить. Мукозит лечат обезболивающими и внутривенными инфузиями для предотвращения обезвоживания и недостаточного питания. [ нужна цитата ]
Слизистая оболочка мочевого пузыря поражается примерно у 5% детей, перенесших ТГСК. Это вызывает гематурию (кровь в моче), частое мочеиспускание, боли в животе и тромбоцитопению . [46]
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) представляет собой воспалительное заболевание, уникальное для аллогенной трансплантации. Это атака «новых» иммунных клеток костного мозга на ткани реципиента. Это может произойти, даже если донор и реципиент HLA-идентичны, поскольку иммунная система все еще может распознавать другие различия между их тканями. Это называется болезнью «трансплантат против хозяина», потому что трансплантированные клетки должны принять тело, а не тело, принимающее новые клетки. [47]
Острая РТПХ обычно возникает в первые три месяца после трансплантации и может поражать кожу , кишечник или печень . Высокие дозы кортикостероидов , таких как преднизолон , являются стандартным лечением, но такое иммуносупрессивное лечение часто приводит к смертельным инфекциям. Хроническая РТПХ может также развиться после аллогенной трансплантации. Это основной источник поздних осложнений, связанных с лечением, хотя он реже приводит к смерти. Помимо воспаления, хроническая РТПХ может привести к развитию фиброза или рубцовой ткани, подобно склеродермии ; это может вызвать функциональную инвалидность и потребовать длительной иммуносупрессивной терапии. РТПХ обычно опосредуется Т-клетками, которые реагируют на чужеродные пептиды, представленные в главном комплексе гистосовместимости хозяина. [ нужна цитата ]
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для профилактики и лечения РТПХ. [48]
Эффект «трансплантат против опухоли» (GVT), или эффект «трансплантат против лейкемии», является полезным аспектом феномена РТПХ. Например, пациенты с ТГСК с острой или, в частности, хронической РТПХ после аллогенной трансплантации, как правило, имеют меньший риск рецидива рака. [49] [38] Это происходит из-за терапевтической иммунной реакции трансплантированных донорских Т-лимфоцитов против больного костного мозга реципиента. Этот более низкий уровень рецидивов объясняет более высокий уровень успеха аллогенных трансплантаций по сравнению с трансплантациями от однояйцевых близнецов и указывает на то, что аллогенная ТГСК является формой иммунотерапии. ГВТ является основным преимуществом трансплантаций, при которых не используются самые сильные иммуносупрессивные схемы.
Трансплантат против опухоли в основном полезен при заболеваниях с медленным прогрессированием, например, хроническом лейкозе, лимфоме низкой степени злокачественности и в некоторых случаях множественной миеломе, но менее эффективен при быстро растущих острых лейкозах. [50]
Если рак рецидивирует после ТГСК, можно провести еще одну трансплантацию, введя пациенту большее количество донорских лейкоцитов ( инфузия донорских лимфоцитов ). [50]
Пациенты после ТГСК подвергаются более высокому риску развития рака полости рта . Рак полости рта после ТГСК может иметь более агрессивное поведение с худшим прогнозом по сравнению с раком полости рта у пациентов без ТГСК. [51]
Метаанализ показал, что риск вторичных раковых заболеваний, таких как рак костей , рак головы и шеи и меланома , со стандартизированными коэффициентами заболеваемости 10,04 (3,48–16,61), 6,35 (4,76–7,93) и 3,52 (2,65–4,39) , соответственно, было значительно увеличено после ТГСК. Таким образом, диагностические тесты на эти виды рака должны быть включены в программу скрининга этих пациентов для профилактики и раннего выявления этих видов рака. [52]
Прогноз при ТГСК широко варьируется в зависимости от типа заболевания, стадии, источника стволовых клеток, статуса HLA-совместимости (для аллогенной ТГСК) и режима кондиционирования. Трансплантация дает шанс на излечение или длительную ремиссию, если можно пережить осложнения, присущие реакции «трансплантат против хозяина», иммуносупрессивное лечение и целый ряд оппортунистических инфекций. [31] [32] В последние годы показатели выживаемости постепенно улучшаются почти во всех популяциях и субпопуляциях, получающих трансплантаты. [53]
Смертность при аллогенной трансплантации стволовых клеток можно оценить с помощью модели прогнозирования, созданной Соррором и др . [54] с использованием индекса коморбидности, специфичной для трансплантации гематопоэтических клеток (HCT-CI). HCT-CI был разработан и подтвержден исследователями из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в США. HCT-CI модифицирует и дополняет хорошо проверенный индекс коморбидности, индекс коморбидности Чарльсона (CCI) (Charlson и др .) [ 55] Ранее CCI применялась к пациентам, перенесшим аллогенную HCT, но, по-видимому, обеспечивает меньший прогноз выживаемости и различение, чем система оценки HCT-CI.
Было обнаружено, что у пациентов, успешно прошедших ТГСК и общее облучение тела в детстве, процент жировой массы увеличился, что привело к значительному снижению способности к физической нагрузке во взрослом возрасте. Это говорит о том, что пациенты, прошедшие успешное лечение ТГСК, имеют повышенную предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям в более позднем возрасте. [56]
Риски осложнений зависят от характеристик пациента, медицинских работников, процедуры афереза и используемого колониестимулирующего фактора ( G-CSF ). К препаратам G-CSF относятся филграстим (Нейпоген, Неуласта) и ленограстим (Граслопин).
Филграстим обычно назначают в дозе 10 мкг/кг в течение 4–5 дней во время сбора стволовых клеток. Задокументированные побочные эффекты филграстима включают разрыв селезенки , острый респираторный дистресс-синдром , альвеолярное кровотечение и аллергические реакции (обычно возникающие в первые 30 минут). [57] [58] [59] Кроме того, после процедуры уровни тромбоцитов и гемоглобина падают, возвращаясь к норме только через месяц. [59]
Вопрос о том, реагируют ли гериатрии (пациенты старше 65 лет) так же, как и пациенты моложе 65 лет, недостаточно изучен. Известно, что в результате инъекции G-CSF возникают проблемы со свертываемостью крови и воспаление атеросклеротических бляшек. Также было описано, что G-CSF вызывает генетические изменения в агранулоцитах нормальных доноров. [58] Нет статистически значимых доказательств ни за, ни против гипотезы о том, что миелодисплазия (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) могут быть вызваны G-CSF у восприимчивых людей. [60]
У большинства пациентов кровь берут из периферической вены, но можно использовать центральную линию, идущую в яремную, подключичную и бедренную вены. Побочные реакции во время афереза наблюдались у 20% женщин и 8% мужчин. Эти нежелательные явления в основном включали онемение/покалывание, попытки многократного введения катетера и тошноту. [59]
Исследование с участием 2408 доноров (в возрасте 18–60 лет) показало, что боли в костях (прежде всего в спине и бедрах) в результате лечения филграстимом наблюдаются у 80% доноров. [59] Донорство не рекомендуется лицам, страдающим от болей в спине. [59] Другие симптомы, наблюдаемые более чем у 40 процентов доноров, включают мышечные боли, головную боль, усталость и проблемы со сном. [59] Все эти симптомы вернулись к исходному уровню через 1 месяц после донорства у большинства пациентов. [59]
В одном мета-исследовании, включавшем данные 377 доноров, 44% пациентов сообщили о неблагоприятных побочных эффектах после ТГСК периферической крови. [60] Побочные эффекты включали боль перед процедурой сбора крови в результате инъекций G-CSF, а также генерализованную скелетную боль после процедуры, усталость и снижение энергии. [60]
Исследование, в котором приняли участие 2408 доноров, показало, что серьезные нежелательные явления (требующие длительной госпитализации) произошли у 15 доноров (в частоте 0,6%), хотя ни одно из этих событий не было фатальным. [59] При наблюдении в течение 4–8 лет у доноров не наблюдалось более высокого, чем обычно, уровня заболеваемости раком. [59] Одно исследование, основанное на опросе медицинских бригад, охватило около 24 000 случаев ТГСК периферической крови в период с 1993 по 2005 год и выявило частоту серьезных сердечно-сосудистых побочных реакций примерно у одного из 1500. [58] В этом исследовании сообщалось о риске смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в течение первых 30 дней после ТГСК примерно у двух из 10 000. [58]
В 1939 году женщине с апластической анемией было сделано первое переливание человеческого костного мозга. Этой пациентке регулярно делали переливание крови, и была предпринята попытка увеличить количество лейкоцитов и тромбоцитов путем внутривенной инъекции костного мозга без неожиданной реакции. [61]
Трансплантация стволовых клеток была впервые осуществлена с использованием стволовых клеток, полученных из костного мозга, командой онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона с 1950-х по 1970-е годы под руководством Э. Доннала Томаса , чья работа позже была отмечена Нобелевской премией по физиологии и медицине . Работа Томаса показала, что клетки костного мозга, введенные внутривенно, могут заново заселить костный мозг и производить новые клетки крови. Его работа также снизила вероятность развития опасной для жизни болезни «трансплантат против хозяина». [62] Сотрудничая с Элоизой Гиблетт , профессором Вашингтонского университета , он обнаружил генетические маркеры, которые могли подтвердить совпадение доноров.
Первым врачом, осуществившим успешную трансплантацию костного мозга человека при нераковом заболевании, был Роберт А. Гуд из Университета Миннесоты в 1968 году. [63] В 1975 году Джон Керси, также из Университета Миннесоты, выполнил первую операцию. успешная трансплантация костного мозга для лечения лимфомы. Его пациент, 16-летний мальчик, сегодня является самым долгоживущим после трансплантации лимфомы. [64]
По состоянию на конец 2012 года 20,2 миллиона человек зарегистрировали свое желание стать донорами костного мозга в одном из 67 реестров из 49 стран, участвующих в программе Bone Marrow Donors Worldwide . Около 17,9 миллиона из этих зарегистрированных доноров были типированы по ABDR, что позволило легко сопоставить их. Еще 561 000 единиц пуповинной крови были получены одним из 46 банков пуповинной крови из 30 участвующих стран. Наибольшее общее количество зарегистрированных доноров костного мозга было из США (8,0 миллиона), а наибольшее количество на душу населения - с Кипра (15,4% населения). [65]
В США группы расовых меньшинств с наименьшей вероятностью будут зарегистрированы, а значит, у них меньше всего шансов найти потенциально спасательную пару. В 1990 году только шесть афроамериканцев смогли найти совпадение костного мозга, и все шестеро имели общие европейские генетические признаки. [66]
Африканцы более генетически разнообразны, чем люди европейского происхождения, а это означает, что для поиска совпадения необходимо больше регистраций. Банки костного мозга и пуповинной крови существуют в Южной Африке , а новая программа начинается в Нигерии . [66] Многих людей, принадлежащих к разным расам, просят сделать пожертвования, поскольку нехватка доноров существует в африканских, смешанных расовых, латиноамериканских, аборигенских и многих других общинах.
Два реестра в США набирают неродственных аллогенных доноров: NMDP или Be the Match и Gift of Life Marrow Registry .
В 2007 году группа врачей в Берлине (Германия), в том числе Геро Хюттер , провела трансплантацию стволовых клеток пациенту с лейкемией Тимоти Рэю Брауну , который также был ВИЧ -положительным. [67] Из 60 подходящих доноров они выбрали гомозиготного человека [CCR5]-Δ32 с двумя генетическими копиями редкого варианта рецептора клеточной поверхности . Эта генетическая особенность обеспечивает устойчивость к ВИЧ-инфекции, блокируя прикрепление ВИЧ к клетке. Примерно один из 1000 человек европейского происхождения имеет эту унаследованную мутацию , но в других популяциях она встречается реже. [68] [69] Трансплантацию повторили через год после рецидива лейкемии. Спустя три года после первичной трансплантации, несмотря на прекращение антиретровирусной терапии , исследователи не могут обнаружить ВИЧ в крови реципиента трансплантата или в различных биоптатах его тканей. [70] Уровни ВИЧ-специфичных антител также снизились, что привело к предположению, что пациент, возможно, был функционально излечен от ВИЧ, но ученые подчеркивают, что это необычный случай. [71] Потенциально смертельные осложнения после трансплантации («берлинский пациент» развил реакцию «трансплантат против хозяина» и лейкоэнцефалопатию ) означают, что процедуру нельзя будет выполнить у других людей с ВИЧ, даже если будет найдено достаточное количество подходящих доноров. [72] [73]
В 2012 году Дэниел Куритцкес сообщил о результатах двух трансплантаций стволовых клеток пациентам с ВИЧ. Однако они не использовали доноров с делецией Δ32. После процедуры трансплантации оба прошли антиретровирусную терапию, в ходе которой ни у одного из них не было обнаружено следов ВИЧ в плазме крови, а также были очищены CD4 + Т-клетки с использованием чувствительного метода культивирования (менее 3 копий/мл). Вирус был вновь обнаружен у обоих пациентов через некоторое время после прекращения терапии. [74]
В 2019 году британец стал вторым человеком, избавившимся от ВИЧ после трансплантации костного мозга от донора, устойчивого к вирусу (Δ32). Этого пациента называют «лондонским пациентом» (отсылка к знаменитому берлинскому пациенту). [75]
Со времени отчета Макалистера в 1997 г. о пациенте с рассеянным склерозом (РС), которому была проведена трансплантация костного мозга по поводу хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), [76] было опубликовано более 600 отчетов, описывающих ТГСК, выполненных в первую очередь по поводу рассеянного склероза. [77] Было показано, что они «уменьшают или устраняют продолжающиеся клинические рецидивы, останавливают дальнейшее прогрессирование и уменьшают бремя инвалидности у некоторых пациентов» с агрессивным, высокоактивным рассеянным склерозом «при отсутствии постоянного лечения агентами, модифицирующими заболевание. ". [77] Рандомизированное клиническое исследование с участием 110 пациентов показало, что ТГСК значительно продлевает время до прогрессирования заболевания по сравнению с терапией, модифицирующей заболевание. [78] Отдаленные результаты у пациентов с тяжелым заболеванием показали, что полная ремиссия заболевания после ТГСК возможна. [79]
ТГСК также можно использовать для лечения отдельных тяжелых случаев других аутоиммунных неврологических заболеваний, таких как оптикомиелит , хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и миастения гравис . [80]