stringtranslate.com

Пресенилин

Пресенилины — это семейство родственных многопроходных трансмембранных белков , которые составляют каталитические субъединицы внутримембранного комплекса белков протеазы гамма - секретазы . Впервые они были идентифицированы Питером Сент-Джорджем-Хислопом при скрининге мутаций, вызывающих ранние формы семейной болезни Альцгеймера . [2] У позвоночных животных есть два гена пресенилина , называемые PSEN1 (расположен на хромосоме 14 у людей), который кодирует пресенилин 1 (PS-1) и PSEN2 (на хромосоме 1 у людей), который кодирует пресенилин 2 (PS-2). [3] Оба гена демонстрируют сохранение между видами, с небольшой разницей между пресенилинами крысы и человека. У нематодного червя C. elegans есть два гена, которые напоминают пресенилины и, по-видимому, функционально схожи, sel-12 и hop-1. [4]

Пресенилины подвергаются расщеплению в альфа-спиральной области одной из цитоплазматических петель, чтобы произвести большой N-концевой и меньший C-концевой фрагмент, которые вместе образуют часть функционального белка. [5] Расщепление пресенилина 1 может быть предотвращено мутацией , которая вызывает потерю экзона 9 и приводит к потере функции. Пресенилины играют ключевую роль в модуляции внутриклеточного Ca 2+, участвующего в пресинаптическом высвобождении нейротрансмиттера и долговременной индукции потенциации. [6]

Структура

Пресенилины — это трансмембранные белки с девятью альфа-спиралями . Структуры собранного комплекса гамма-секретазы были определены с помощью криоэлектронной микроскопии , что демонстрирует значительную конформационную гибкость в структуре субъединицы пресенилина комплекса в ответ на связывание лиганда или ингибитора. [7] [1] Пресенилины подвергаются автокаталитической протеолитической обработке после экспрессии, расщепляя область цитоплазматической петли между шестой и седьмой спиралями, чтобы произвести большой N-концевой и меньший C-концевой фрагмент. Два фрагмента остаются в контакте друг с другом в зрелом белке. Два каталитических остатка активного центра аспартата, необходимые для активности аспартилпротеазы, расположены в шестой и седьмой спиралях. [8]

Структура и мембранная топология пресенилинов изначально были спорными, когда они были впервые обнаружены. Ген PSEN1 , как было предсказано, содержит десять трансмембранных доменов; модели согласились с ожидаемой топологией N-концевого фрагмента, но структура C-концевого фрагмента была оспорена. Исследование 2006 года предположило девятипроходную трансмембранную топологию с расщеплением и сборкой в ​​комплекс гамма-секретазы перед вставкой в ​​плазматическую мембрану . [9] Исследования растворов ЯМР C-концевого фрагмента показали три спирали, вероятно, пересекающие мембрану, [5] [10] в то время как исследования рентгеновской кристаллографии архейного гомолога, [11], а также криоэлектронная микроскопия комплекса гамма-секретазы человека указывают на девять трансмембранных спиралей. [7] [1]

Функция

Каталитический

Пресенилины являются каталитическим компонентом гамма-секретазной внутримембранной протеазы , четырехкомпонентного белкового комплекса, состоящего из пресенилина, никастрина , APH-1 и PEN-2 . Он имеет очень широкий спектр субстратов для своей протеолитической активности . Его субстратами являются гидрофобные однопроходные трансмембранные спирали с относительно небольшими внеклеточными областями. [12] [13] Эти субстраты возникают после отщепления эктодомена . [13] Более 100 различных интегральных мембранных белков обрабатываются гамма-секретазой. [8] Наиболее охарактеризованными субстратами гамма-секретазы являются рецептор Notch и белок-предшественник амилоида (APP). [7] [13] Роль пресенилинов в сигнальном пути Notch важна для развития; [14] мыши, у которых ген PS1 отключен, умирают на ранних стадиях развития от аномалий развития, аналогичных тем, которые обнаруживаются при нарушении гена notch. [15] У мышей с условным отключением , у которых пресенилин инактивируется только после раннего развития, есть доказательства того, что пресенилины в своей роли компонентов гамма-секретазы важны для выживания нейронов во время старения. [14]

Существуют тонкие и видоспецифичные различия в ролях пресенилина-1 и пресенилина-2 в собранных комплексах гамма-секретазы, при этом многие исследования предполагают основную роль пресенилина-1. [13] У людей два пресенилина различаются по субклеточной локализации и могут также быть специфичными для типа клеток и тканей . [8]

Некаталитический

Пресенилины также играют дополнительную некаталитическую роль в других клеточных сигнальных процессах, включая гомеостаз кальция , лизосомальное закисление, аутофагию и транспортировку белков . [16] [17] [18] Роль белков в гомеостазе кальция в нейронах была предметом интереса. [19] Генетическая инактивация пресенилинов в синапсах гиппокампа показала, что это избирательно влияет на долгосрочную потенциацию, вызванную тета , с инактивацией в пресинапсе, но не в постсинапсе, нарушая краткосрочную пластичность и синаптическую фасилитацию. [6] Высвобождение глутамата также было снижено в пресинаптических окончаниях процессами, которые включают модуляцию внутриклеточного высвобождения Ca 2+ . [6] Было высказано предположение, что это «представляет собой общий конвергентный механизм, приводящий к нейродегенерации». [6]

Гомологи были идентифицированы и охарактеризованы в различных эукариотических организмах, включая модельные организмы Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans , растения, такие как Arabidopsis thaliana и Physcomitrella patens , а также слизистую плесень Dictyostelium discoideum . [17] [18] Предполагается, что в этих функциях пресенилины играют роль каркасных белков , что, вероятно, является предковой ролью семейства белков. [18]

Выражение и распространение

Оба человеческих пресенилина широко распространены в мозге . Два белка различаются по субклеточной локализации , PS1 выражен более широко и присутствует на клеточной мембране , тогда как PS2 присутствует в основном в поздних эндосомах и лизосомах . [8] [20]

Связь с болезнью Альцгеймера

Большинство случаев болезни Альцгеймера не являются наследственными. Однако существует небольшая подгруппа случаев, которые имеют более ранний возраст начала и имеют сильный генетический элемент. У пациентов с болезнью Альцгеймера ( аутосомно-доминантное наследственное) могут быть обнаружены мутации в белках пресенилина (PSEN1; PSEN2) или белке-предшественнике амилоида (APP). Большинство этих случаев несут мутантные гены пресенилина. Важной частью процесса заболевания при болезни Альцгеймера является накопление белка бета-амилоида (Aβ). Для образования Aβ APP должен быть разрезан двумя ферментами , бета-секретазами и гамма-секретазой . Пресенилин является субкомпонентом гамма-секретазы, который отвечает за разрезание APP.

Гамма-секретаза может разрезать APP в нескольких точках в пределах небольшой области белка, что приводит к Aβ различной длины. Длины, связанные с болезнью Альцгеймера, составляют 40 и 42 аминокислоты. Aβ 42 с большей вероятностью агрегирует с образованием бляшек в мозге, чем Aβ 40. Мутации пресенилина приводят к увеличению соотношения продуцируемого Aβ 42 по сравнению с Aβ 40, хотя общее количество продуцируемого Aβ остается постоянным. [21] Это может происходить из-за различных эффектов мутаций на гамма-секретазу. [22]

Открытие

Гены пресенилинов были обнаружены в 1995 году посредством исследований сцепления с использованием мутаций , присутствующих в случаях семейной болезни Альцгеймера . [2] Примерно в то же время гомолог пресенилина в Caenorhabditis elegans , sel-12 , был независимо идентифицирован как фактор, способствующий передаче сигналов Notch . [23] Хотя функция белковых продуктов этих генов не была сразу очевидна, из последующей работы стало ясно, что мутации были связаны с более высокими пропорциями Aβ 42 по сравнению с менее амилоидогенным Aβ40. Роль пресенилинов как каталитического компонента белкового комплекса гамма-секретазы была установлена ​​к началу 2000-х годов. [24] [25]

Ссылки

  1. ^ abc Yang G, Zhou R, Zhou Q, Guo X, Yan C, Ke M и др. (январь 2019 г.). «Структурная основа распознавания Notch человеческой γ-секретазой». Nature . 565 (7738): 192–197. doi :10.1038/s41586-018-0813-8. PMID  30598546. S2CID  57189683.
  2. ^ ab Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M и др. (июнь 1995 г.). «Клонирование гена, несущего миссенс-мутации при раннем семейном заболевании Альцгеймера». Nature . 375 (6534): 754–60. Bibcode :1995Natur.375..754S. doi :10.1038/375754a0. PMID  7596406. S2CID  4308372.
  3. ^ Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pettingell WH и др. (август 1995 г.). «Кандидатный ген для локуса семейной болезни Альцгеймера на хромосоме 1». Science . 269 (5226): 973–7. Bibcode :1995Sci...269..973L. doi :10.1126/science.7638622. PMID  7638622. S2CID  27296868.
  4. ^ Smialowska A, Baumeister R (2006). «Функция пресенилина у Caenorhabditis elegans». Нейродегенеративные заболевания . 3 (4–5): 227–32. doi :10.1159/000095260. PMID  17047361. S2CID  9695127.
  5. ^ ab Sobhanifar S, Schneider B, Löhr F, Gottstein D, Ikeya T, Mlynarczyk K и др. (май 2010 г.). «Структурное исследование C-терминального каталитического фрагмента пресенилина 1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (21): 9644–9. Bibcode : 2010PNAS..107.9644S. doi : 10.1073/pnas.1000778107 . PMC 2906861. PMID  20445084 . 
  6. ^ abcd Zhang C, Wu B, Beglopoulos V, Wines-Samuelson M, Zhang D, Dragatsis I, et al. (Июль 2009). «Пресенилины необходимы для регуляции высвобождения нейротрансмиттеров». Nature . 460 (7255): 632–6. Bibcode :2009Natur.460..632Z. doi :10.1038/nature08177. PMC 2744588 . PMID  19641596. 
  7. ^ abc Bai XC, Rajendra E, Yang G, Shi Y, Scheres SH (декабрь 2015 г.). "Выборка конформационного пространства каталитической субъединицы человеческой γ-секретазы". eLife . 4 : e11182. doi : 10.7554/eLife.11182 . PMC 4718806 . PMID  26623517. 
  8. ^ abcd Güner G, Lichtenthaler SF (сентябрь 2020 г.). «Субстратный репертуар γ-секретазы/пресенилина». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 105 : 27–42. doi : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . PMID  32616437.
  9. ^ Spasic D, Tolia A, Dillen K, Baert V, De Strooper B, Vrijens S, Annaert W (сентябрь 2006 г.). «Пресенилин-1 сохраняет девятимембранную топологию на протяжении всего секреторного пути». Журнал биологической химии . 281 (36): 26569–77. doi : 10.1074/jbc.M600592200 . PMID  16846981.
  10. ^ PDB : 2KR6 ​; Doetsch V (2010). «Структура раствора субъединицы CTF пресенилина-1». Всемирный банк данных по белкам . doi : 10.2210/pdb2kr6/pdb.
  11. ^ Li X, Dang S, Yan C, Gong X, Wang J, Shi Y (январь 2013 г.). «Структура внутримембранной аспартатной протеазы семейства пресенилинов». Nature . 493 (7430): 56–61. Bibcode :2013Natur.493...56L. doi :10.1038/nature11801. PMID  23254940. S2CID  4429356.
  12. ^ Struhl G, Adachi A (сентябрь 2000 г.). «Требования к пресенилин-зависимому расщеплению notch и других трансмембранных белков». Molecular Cell . 6 (3): 625–36. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00061-7 . PMID  11030342.
  13. ^ abcd Stanga S, Vrancx C, Tasiaux B, Marinangeli C, Karlström H, Kienlen-Campard P (февраль 2018 г.). «Специфичность пресенилин-1- и пресенилин-2-зависимых γ-секретаз в отношении обработки субстрата». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 22 (2): 823–833. doi : 10.1111/jcmm.13364 . PMC 5783875. PMID  28994238 . 
  14. ^ ab Shen J (2 октября 2013 г.). «Функция и дисфункция пресенилина». Нейродегенеративные заболевания . 13 (2–3): 61–3. doi : 10.1159/000354971 . PMC 4000081. PMID  24107444 . 
  15. ^ Shen J, Bronson RT, Chen DF, Xia W, Selkoe DJ, Tonegawa S (май 1997). «Дефекты скелета и ЦНС у мышей с дефицитом пресенилина-1». Cell . 89 (4): 629–39. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80244-5 . PMID  9160754. S2CID  8252011.
  16. ^ Peric A, Annaert W (март 2015 г.). «Ранняя этиология болезни Альцгеймера: смещение баланса в сторону аутофагии или эндосомальной дисфункции?». Acta Neuropathologica . 129 (3): 363–81. doi : 10.1007/s00401-014-1379-7 . PMC 4331606. PMID  25556159 . 
  17. ^ ab Duggan SP, McCarthy JV (январь 2016 г.). «За пределами активности γ-секретазы: многофункциональная природа пресенилинов в сигнальных путях клеток». Cellular Signalling . 28 (1): 1–11. doi :10.1016/j.cellsig.2015.10.006. PMID  26498858.
  18. ^ abc Otto GP, Sharma D, Williams RS (апрель 2016 г.). «Некаталитические роли пресенилина на протяжении эволюции». Журнал болезни Альцгеймера . 52 (4): 1177–87. doi : 10.3233/JAD-150940 . PMC 4927835. PMID  27079701 . 
  19. ^ Honarnejad K, Herms J (ноябрь 2012 г.). «Пресенилины: роль в гомеостазе кальция». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 44 (11): 1983–6. doi :10.1016/j.biocel.2012.07.019. PMID  22842534.
  20. ^ Barthet G, Mulle C (ноябрь 2020 г.). «Пресинаптическая недостаточность при болезни Альцгеймера» (PDF) . Progress in Neurobiology . 194 : 101801. doi : 10.1016/j.pneurobio.2020.101801. PMID  32428558. S2CID  218655934.
  21. ^ Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, Levesque G и др. (январь 1997 г.). «Мутантные пресенилины болезни Альцгеймера увеличивают выработку 42-остаточного бета-амилоидного белка как в трансфицированных клетках, так и у трансгенных мышей». Nature Medicine . 3 (1): 67–72. doi :10.1038/nm0197-67. PMID  8986743. S2CID  10834438.
  22. ^ Bentahir M, Nyabi O, Verhamme J, Tolia A, Horré K, Wiltfang J, et al. (Февраль 2006). «Клинические мутации пресенилина могут влиять на активность гамма-секретазы различными механизмами». Journal of Neurochemistry . 96 (3): 732–42. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03578.x . PMID  16405513.
  23. ^ Левитан Д., Гринвальд И. (сентябрь 1995 г.). "Облегчение передачи сигналов, опосредованных lin-12, с помощью sel-12, гена болезни Альцгеймера S182 у Caenorhabditis elegans". Nature . 377 (6547): 351–4. Bibcode :1995Natur.377..351L. doi :10.1038/377351a0. PMID  7566091. S2CID  4314257.
  24. ^ De Strooper B, Iwatsubo T, Wolfe MS (январь 2012 г.). «Пресенилины и γ-секретаза: структура, функция и роль при болезни Альцгеймера». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (1): a006304. doi : 10.1101/cshperspect.a006304 . PMC 3253024. PMID  22315713 . 
  25. ^ Wolfe MS (февраль 2007 г.). «Когда потеря — это приобретение: сниженная протеолитическая функция пресенилина приводит к повышению Abeta42/Abeta40. Тема разговора о роли мутаций пресенилина при болезни Альцгеймера». EMBO Reports . 8 (2): 136–40. doi :10.1038/sj.embor.7400896. PMC 1796780. PMID  17268504 . 

Внешние ссылки