Преметастатическая ниша — это среда во вторичном органе, которая может способствовать метастазированию первичной опухоли. Такая ниша обеспечивает благоприятные условия для роста и возможного метастазирования в иной чужеродной и враждебной среде для первичных опухолевых клеток. Эта концепция продемонстрировала фундаментальную роль микроокружения в регуляции роста опухоли и метастазирования. Открытие преметастатической ниши способствовало новым исследованиям, касающимся потенциального лечения метастазов, включая нацеливание на миелоидные супрессорные клетки и пластичность стромальных клеток, включая фибробласты и перициты и периваскулярные гладкомышечные клетки и (попытки остановить поток везикул из первичных опухолей в преметастатические ниши во вторичных органах и различные комбинации методов лечения, нацеленных на микроокружение.
Опухоли метастазируют в определенные органы из-за миграции кроветворных клеток костного мозга, экспрессирующих VEGFR1 [1] (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1) [1] и стромальных клеток [2] [3] в эти конкретные места до образования клинически значимых метастазов. Эти клетки вместе с изменениями во внеклеточном матриксе образуют преметастатические ниши, которые поддерживают диссеминированные опухолевые клетки и позволяют этим клеткам собираться и легче колонизировать орган. На формирование преметастатической ниши влияют многие различные процессы организма, включая подавление иммунной системы [4] и увеличение присутствия цитокинов и других факторов роста. [5] и отложение и ремоделирование внеклеточного матрикса [6]. Гипоксия в первичной опухоли и перемещение экзосом из первичной опухоли во вторичный орган являются дополнительными явлениями, которые частично отвечают за образование преметастатических ниш. [5]
Для метастазирования опухолевые клетки должны достичь органа с благоприятной для их роста средой, например, преметастатической нишей. Создание этой среды осуществляется факторами из первичной опухоли, которые изменяют структуру вторичного органа, чтобы позволить клеткам из первичной опухоли легче колонизировать вторичный орган. [7] Опухолевые клетки выделяют факторы, которые заставляют костные клетки резорбироваться и, следовательно, увеличивать скорость метастазирования. Кость благоприятствует метастатическому процессу, учитывая ее состав из множества различных видов клеток и ее способность выращивать скелетные структуры. [8] Без процесса формирования преметастатической ниши метастазы возникают реже. Часто отложения опухолевых клеток обнаруживаются в органах без метастазов, что указывает на то, что метастазы не всегда размножаются в тканях, в которые они попадают после выхода из кровеносной системы. [8]
Образование преметастатической ниши возможно в значительной степени благодаря активному подавлению иммунитета. Первичные опухоли привлекают миелоидные супрессорные клетки , которые являются миелоидными клетками, которые могут ингибировать презентацию антигена и опосредованную Т-клетками цитотоксичность, чтобы позволить опухолевым клеткам избегать обнаружения иммунной системой при их метастазировании, и, таким образом, позволяет метастазам процветать. Поскольку первичные опухоли высвобождают опухолевые клетки в кровоток, миелоидные клетки, привлеченные опухолью, могут защищать раковые клетки от обнаружения адаптивной иммунной системой, которая в противном случае остановила бы метастазирование. [4] Считается, что миелоидные клетки-предшественники , привлеченные на различных стадиях развития своих клеток, составляют большую часть преметастатической ниши, поскольку они могут защищать опухолевые клетки от стандартного иммунного ответа, когда раковые клетки пытаются колонизировать преметастатическую нишу. [4] Учитывая их важную роль не только в защите растущих метастазов от атак иммунной системы, но и в обеспечении экстравазации , миелоидные клетки являются ключевым фактором в развитии преметастатической ниши и, таким образом, в конечном итоге, в содействии метастазам.
Хемокины , класс сигнальных молекул, также играют важную роль в создании преметастатических ниш и метастазов. [9] Первичная опухоль, пытаясь избежать обнаружения иммунной системой, использует хемокины для увеличения набора миелоидных клеток, полученных из костного мозга, во вторичные органы. Кроме того, раковые клетки из первичной опухоли могут быть использованы для того, чтобы вызвать воспаление в будущем месте преметастатической ниши во вторичном органе, что похоже на иммунный ответ, создаваемый инфекцией.
Таким образом, большое присутствие иммунных клеток позволяет преметастатической нише отражать атаки иммунной системы и, следовательно, позволять опухоли метастазировать без ингибирования. Иммуносупрессия в сочетании с гипоксией и ECM , среди прочих процессов, являются важными шагами в обеспечении метастазирования первичной опухоли, поскольку они позволяют опухолевым клеткам расти в чужеродной и враждебной среде, не разрушаясь типичным ответом иммунной системы. В частности, необходимые аминокислоты истощаются, а движение лимфоцитов уменьшается, в то время как регуляторные Т-клетки , которые подавляют иммунную систему, и окислительный стресс увеличиваются. [5]
Метастазирование обычно сводится к нескольким простым шагам, а именно, что опухолевые клетки покидают первичную опухоль и перемещаются во вторичные органы через кровеносную систему в попытке проникнуть в чужеродную среду преметастатического органа. Поскольку рост опухоли часто затруднен в новой и относительно враждебной среде, метастазирование многими считалось неэффективным процессом, несмотря на его высокую смертность. Хотя ранее установленная гипотеза Стивена Пэджета «семени и почвы» коррелирует с более новой идеей миграции первичных опухолевых клеток в преметастатические ниши, внимание многих исследователей смещается с первичной опухоли, учитывая предполагаемую неизбежность метастазирования при наличии опухоли, на вторичные органы, где возникают метастазы. Роль экзосом в подготовке органов к метастазированию лишь недавно стала значимой темой для обсуждения среди исследователей, во многом благодаря открытию отложений опухолевых клеток в органах без метастазов. [8] Концепция пре-метастатической ниши была открыта в лаборатории Дэвида Лайдена докторами Дэвидом Лайденом и Стергиосом Захарулисом, а пре-метастатическая ниша была впервые описана и охарактеризована докторами Розандрой Каплан , Ребеккой Рибой, Стергиосом Захарулисом и др. в 2005 году. [10]
Признание концепции пре-метастатической ниши позволяет исследователям рассмотреть несколько новых возможностей для лечения рака. Одной из таких возможностей является использование методов, которые пытаются ограничить экспрессию VEGFR1 в клетках, тем самым борясь с метастазами, задерживая создание или полностью устраняя пре-метастатическую нишу. [1] Нацеливание на гипоксию в первичной опухоли и подавление иммунной системы также может остановить создание пре-метастатических ниш. [5] Факторы из первичной опухоли, которые структурно изменяют вторичный орган, чтобы облегчить его колонизацию опухолевыми клетками, также могут потенциально быть нацелены в попытке остановить метастазирование. [1]
Опухолевые клетки, выращенные в различных микросредах, производят различные типы белка, что указывает на то, что для опухолей в различных местах необходимы различные типы онкологического лечения. Легче нацеливаться на более поздние стадии метастазирования, поскольку рак часто не обнаруживается до тех пор, пока не будут завершены более ранние стадии метастазирования. Таким образом, сочетание первичной терапии и препаратов, которые борются с метастазами, может быть использовано для остановки колонизации вторичного органа опухолевыми клетками, поскольку это остановит как поток клеток из опухоли, так и образование преметастатической ниши. Альтернативно, использование препаратов для остановки миграции опухолевых клеток в преметастатические ниши может быть эффективным методом остановки метастазов. [8]