В биологии фолликулогенез — это созревание фолликула яичника , плотно упакованной оболочки соматических клеток , содержащей незрелый ооцит . Фолликулогенез описывает прогрессию ряда мелких примордиальных фолликулов в крупные преовуляторные фолликулы , которая частично происходит во время менструального цикла .
В отличие от мужского сперматогенеза , который может длиться бесконечно, фолликулогенез заканчивается, когда оставшиеся фолликулы в яичниках неспособны реагировать на гормональные сигналы, которые ранее заставляли некоторые фолликулы созревать. Это истощение запаса фолликулов сигнализирует о начале менопаузы .
Основная роль фолликула — поддержка ооцитов . Из всего пула фолликулов, с которыми рождается женщина, только 0,1% из них овулируют, тогда как 99,9% разрушатся (в процессе, называемом фолликулярной атрезией ). С рождения яичники женщины содержат много незрелых, примордиальных фолликулов. Каждый из этих фолликулов содержит одинаково незрелый первичный ооцит . В период полового созревания группы фолликулов начинают фолликулогенез, вступая в модель роста, которая заканчивается овуляцией (процесс, при котором ооцит покидает фолликул) или атрезией (гибелью гранулезных клеток фолликула). [ необходима цитата ]
Во время развития фолликулов примордиальные фолликулы претерпевают ряд критических изменений в характере, как гистологических, так и гормональных. Сначала они превращаются в первичные фолликулы, а затем во вторичные фолликулы. Затем фолликулы переходят в третичные, или антральные, фолликулы. На этой стадии развития они становятся зависимыми от гормонов, в частности от ФСГ, который вызывает существенное увеличение скорости их роста. Поздний третичный или преовуляторный фолликул разрывается и высвобождает ооцит (который стал вторичным ооцитом ), завершая фолликулогенез.
«Выбор» фолликула — это процесс, при котором из набранной когорты или волны выбирается один «доминантный» фолликул для предпочтительного роста. Обычно документально подтверждено, что это происходит один раз в ранней или средней фолликулярной фазе менструального цикла, что приводит к овуляции. [1]
Фолликулогенез непрерывен, что означает, что в любой момент яичник содержит фолликулы на многих стадиях развития. Большинство фолликулов умирают и никогда не завершают развитие. Некоторые развиваются полностью, чтобы произвести вторичный ооцит, который высвобождается путем разрыва фолликула в процессе, называемом овуляцией .
Растущий фолликул проходит следующие отдельные стадии, которые определяются определенными структурными характеристиками:
В более широкой перспективе весь фолликулогенез, от примордиального до преовуляторного фолликула, относится к стадии оотидогенеза оогенеза .
Кроме того, фолликулы, которые сформировали антрум, называются антральными фолликулами или граафовыми пузырьками. Определения различаются в зависимости от того, где происходит этот сдвиг в приведенной выше стадии, некоторые утверждают, что это происходит при переходе во вторичную стадию, [2] а другие утверждают, что это происходит при переходе в третичную стадию. [3]
До преовуляторной стадии фолликул содержит первичный ооцит, который задерживается в профазе мейоза I. Во время поздней преовуляторной стадии ооцит продолжает мейоз и становится вторичным ооцитом, задерживающимся в метафазе II .
На 18–22 неделе после зачатия кора женского яичника (плодный женский яичник) содержит пиковое количество фолликулов (в среднем около 4–5 миллионов, но индивидуальные пиковые популяции варьируются от 6 до 7 миллионов). [4] Эти примордиальные фолликулы содержат незрелые ооциты, окруженные плоскими, плоскоклеточными гранулезными клетками (поддерживающие клетки), которые отделены от среды ооцита базальной пластинкой. Они находятся в состоянии покоя, проявляя небольшую биологическую активность или вообще не проявляя ее . Поскольку примордиальные фолликулы могут находиться в состоянии покоя до 50 лет у людей, продолжительность овариального цикла не включает это время.
Количество фолликулов немного уменьшается перед рождением и в среднем достигает 500 000 к половому созреванию (популяция в период полового созревания составляет от 25 000 до 1,5 миллиона). [4] В силу «неэффективной» природы фолликулогенеза (обсуждается ниже) только 400–500 из этих фолликулов когда-либо достигнут преовуляторной стадии. В менопаузе остается только 1000 фолликулов. Кажется вероятным, что ранняя менопауза наступает у женщин с низкой популяцией при рождении, а поздняя менопауза наступает у женщин с высокой популяцией при рождении, но пока нет клинических доказательств этого. [4]
Процесс, посредством которого первичные клетки «просыпаются», известен как начальное рекрутирование. Исследования показали, что начальное рекрутирование опосредовано противовесом различных стимулирующих и ингибирующих гормонов и локально вырабатываемых факторов роста. [5]
Во время активации фолликула яичника гранулезные клетки примордиальных фолликулов изменяют свою форму с плоской на кубовидную, что знаменует начало первичного фолликула . Геном ооцита активируется, и гены транскрибируются . Образуются рудиментарные паракринные сигнальные пути, которые жизненно важны для связи между фолликулом и ооцитом. И ооцит, и фолликул резко растут, увеличиваясь почти до 0,1 мм в диаметре. [ необходима цитата ]
Первичные фолликулы в это время развивают рецепторы к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), но они не зависят от гонадотропина до антральной стадии. Однако исследования показали, что присутствие ФСГ ускоряет рост фолликулов in vitro .
Вокруг ооцита образуется капсула из гликопротеинового полимера, называемая блестящей оболочкой (zona pellucida) , которая отделяет его от окружающих гранулезных клеток. Блестящая оболочка (zona pellucida), которая остается с ооцитом после овуляции, содержит ферменты, которые катализируют проникновение спермы.
Стромоподобные клетки теки рекрутируются сигналами, выделяемыми ооцитом. Они окружают самый внешний слой фолликула, базальную пластинку , и подвергаются цитодифференцировке, становясь наружной и внутренней текой . Между этими двумя слоями теки образуется сложная сеть капиллярных сосудов, которая начинает циркулировать кровь к фолликулу и от него.
Поздний вторичный фолликул гистологически и структурно отмечен полностью выросшим ооцитом, окруженным zona pellucida, приблизительно девятью слоями гранулезных клеток, базальной пластинкой, theca interna, капиллярной сетью и theca externa. Развитие антрума также начинается на стадии вторичного фолликула
Образование заполненной жидкостью полости рядом с ооцитом, называемой антрумом, определяет фолликул как антральный фолликул , в отличие от так называемого преантрального фолликула , у которого еще нет антрума. Антральный фолликул также называют Граафовым пузырьком .
Определения различаются относительно того, на какой стадии происходит этот сдвиг: некоторые обозначают фолликулы на вторичной стадии как антральные [2] , а другие обозначают их как преантральные [3] .
В третичном фолликуле базовая структура зрелого фолликула сформирована, и никаких новых клеток не обнаружено. Клетки гранулезы и теки продолжают подвергаться митозу, сопутствующему увеличению объема антрального отдела. Третичные фолликулы могут достигать огромных размеров, что сдерживается только доступностью ФСГ, от которого они теперь зависят.
Под действием морфогенетического градиента, выделяемого ооцитом, гранулезные клетки третичного фолликула подвергаются дифференциации на четыре различных подтипа: corona radiata , окружающие zona pellucida; membrana , расположенные внутри базальной пластинки; periantral , прилегающие к antrum и cumulus oophorus , которые соединяют membrana и corona radiata granulosa cells вместе. Каждый тип клеток ведет себя по-разному в ответ на ФСГ.
Клетки Theca interna экспрессируют рецепторы лютеинизирующего гормона ( ЛГ ). ЛГ индуцирует выработку андрогенов клетками theca, в первую очередь андростендиона , которые ароматизируются гранулезными клетками с образованием эстрогенов , в первую очередь эстрадиола . В результате уровень эстрогена начинает расти.
На этом этапе большая часть группы фолликулов, которые начали расти, погибла. Этот процесс гибели фолликула известен как атрезия и характеризуется радикальным апоптозом всех составляющих клеток и ооцита. Хотя неизвестно, что вызывает атрезию, было показано, что наличие высоких концентраций ФСГ предотвращает ее.
Повышение уровня ФСГ в гипофизе, вызванное распадом желтого тела в конце менструального цикла, ускоряет набор от пяти до семи фолликулов класса 5 для участия в следующем цикле. Эти фолликулы входят в конец предыдущего менструального цикла и переходят в фолликулярную фазу следующего. Выбранные фолликулы, называемые антральными фолликулами, конкурируют друг с другом за ФСГ, индуцирующий рост.
Модель этого появления когорты из пяти-семи антральных фолликулов является предметом споров. Существуют теории непрерывного набора антральных фолликулов, теории одного эпизода набора в конце лютеиновой фазы, а совсем недавно появились доказательства модели набора, отмеченной 2-3 волнами набора и развития фолликулов в течение менструального цикла (только одна из которых на самом деле является овуляторной волной). [6]
В ответ на повышение ФСГ антральные фолликулы начинают секретировать эстроген и ингибин , которые оказывают отрицательное обратное влияние на ФСГ. [7] Фолликулы, которые имеют меньше рецепторов ФСГ , не смогут развиваться дальше; они покажут замедление темпов своего роста и станут атретическими. В конце концов, только один фолликул будет жизнеспособным. Этот оставшийся фолликул, называемый доминантным фолликулом , будет быстро и резко расти — до 20 мм в диаметре — чтобы стать преовуляторным фолликулом .
Примечание: Многие источники неверно представляют темпы роста фолликулов, некоторые даже предполагают, что требуется всего четырнадцать дней, чтобы примордиальный фолликул стал преовуляторным. На самом деле, фолликулярная фаза менструального цикла означает время между выбором третичного фолликула и его последующим ростом в преовуляторный фолликул. Фактическое время развития фолликула варьируется.
Рост доминантного фолликула во время фолликулярной фазы составляет около 1,5 мм в день (±0,1 мм) как в естественных циклах, так и для любого доминантного фолликула, развивающегося во время приема комбинированных оральных контрацептивов . [8] Проведение контролируемой гиперстимуляции яичников приводит к большему набору фолликулов, растущих примерно на 1,6 мм в день. [8]
К концу фолликулярной (или пролиферативной) фазы тринадцатого дня менструального цикла слой кумулюса оофоруса преовуляторного фолликула образует отверстие, или стигму , и выделяет ооцит с дополнением клеток кумулюса в процессе, называемом овуляцией . В естественных циклах овуляция может происходить в фолликулах, которые имеют размер не менее 14 мм. [9]
Ооцит технически все еще является вторичным ооцитом, подвешенным в метафазе II мейоза. Он разовьется в оотиду, а затем быстро в яйцеклетку (через завершение мейоза II) только после оплодотворения. Теперь ооцит будет перемещаться по одной из фаллопиевых труб , чтобы в конечном итоге выйти через менструацию в случае, если он не оплодотворен или если он не был успешно имплантирован в матку (если ранее был оплодотворен ).
Эстрадиол увеличивается и запускает овуляторный пик ЛГ (и ФСГ). Этот пик (через AMPc) активирует провоспалительные гены, которые вызывают разрыв стенки фолликула и выход ооцита. Разорванный фолликул подвергнется драматической трансформации в желтое тело , стероидогенный кластер клеток, который поддерживает эндометрий матки путем секреции большого количества прогестерона и небольшого количества эстрогена .
Эти два шага, хотя и не являются частью фолликулогенеза, включены для полноты. Они обсуждаются в полном объеме в соответствующих статьях и рассматриваются в перспективе в статье о менструальном цикле . Рекомендуется рассмотреть эти три темы.
Как и большинство вещей, связанных с репродуктивной системой, фолликулогенез контролируется эндокринной системой . Пять гормонов участвуют в сложном процессе положительной и отрицательной обратной связи для регулирования фолликулогенеза. Это:
ГнРГ стимулирует высвобождение ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза, что впоследствии окажет стимулирующее действие на рост фолликулов (однако не сразу, поскольку только антральные фолликулы зависят от ФСГ и ЛГ). Когда в третичном фолликуле образуются клетки теки, количество эстрогена резко увеличивается (андроген, полученный из теки, ароматизируется в эстроген гранулезными клетками).
При низкой концентрации эстроген подавляет гонадотропины, но высокая концентрация эстрогена стимулирует их. Кроме того, по мере того, как больше эстрогена секретируется, больше рецепторов ЛГ вырабатывается клетками теки, побуждая клетки теки вырабатывать больше андрогена, который станет эстрогеном ниже по течению. Эта положительная обратная связь вызывает резкий скачок ЛГ, и именно этот скачок вызывает овуляцию.
После овуляции ЛГ стимулирует образование желтого тела. Эстроген с тех пор упал до отрицательных стимулирующих уровней после овуляции и, следовательно, служит для поддержания концентрации ФСГ и ЛГ. Ингибин, который также секретируется желтым телом, способствует ингибированию ФСГ. Прогестерон, секретируемый желтым телом, ингибирует рост фолликулов и сохраняет беременность.
Эндокринная система совпадает с менструальным циклом и проходит через тринадцать циклов (и, следовательно, тринадцать пиков ЛГ) в ходе нормального фолликулогенеза. Однако координированная ферментная сигнализация и специфическая по времени экспрессия гормональных рецепторов гарантируют, что рост фолликулов не будет нарушен во время этих преждевременных пиков.
Недавно две публикации поставили под сомнение идею о том, что конечное число фолликулов устанавливается около времени рождения. [11] [12] Обновление фолликулов яичников из стволовых клеток зародышевой линии (происходящих из костного мозга и периферической крови) было сообщено в постнатальном яичнике мыши. Исследования, пытающиеся воспроизвести эти результаты, ведутся, но исследование популяций в 325 яичниках человека не нашло никаких подтверждающих доказательств фолликулярного пополнения. [4]
В 2010 году исследователи из Эдинбургского университета определили, что к 30 годам у женщин остается только 10% нерастущих фолликулов (NGF). [10] При рождении у женщин все фолликулы готовы к фолликулогенезу, и они неуклонно сокращаются до наступления менопаузы .
По мере того как женщины (и мыши) стареют, двухцепочечные разрывы накапливаются в их примордиальном фолликулярном резерве. Эти фолликулы содержат первичные ооциты, которые останавливаются в профазе первого клеточного деления мейоза. Двухцепочечные разрывы точно восстанавливаются во время мейоза путем поиска и построения соответствующей цепи (называемой «гомологичной рекомбинационной репарацией»). Титус и др. [13] (2013) обнаружили, что по мере старения людей (и мышей) экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, необходимых для гомологичной рекомбинационной репарации, снижается в ооцитах. Они выдвинули гипотезу, что репарация двухцепочечных разрывов ДНК жизненно важна для поддержания резерва ооцитов и что снижение эффективности репарации с возрастом играет ключевую роль в истощении овариального резерва (старение яичников).
.jpg/1280px-Primary_follicle_(transition).jpg)
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка )