Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия ( ПМЛ ) — редкое и часто фатальное вирусное заболевание, характеризующееся прогрессирующим повреждением ( -патия ) или воспалением белого вещества ( лейко- ) мозга ( -энцефало- ) в нескольких местах ( мультифокальное ). Его вызывает вирус JC , который обычно присутствует и контролируется иммунной системой. Вирус JC безвреден, за исключением случаев ослабленной иммунной системы. В целом, ПМЛ имеет уровень смертности 30–50% в течение первых нескольких месяцев, и те, кто выживает, могут остаться с различной степенью неврологических нарушений.
ПМЛ встречается почти исключительно у пациентов с тяжелым иммунодефицитом , чаще всего среди пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), но люди, принимающие хронические иммунодепрессанты , включая химиотерапию, также подвержены повышенному риску развития ПМЛ, например, пациенты с трансплантацией, лимфомой Ходжкина , рассеянным склерозом , псориазом , ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями.
Симптомы могут развиваться в течение нескольких недель или месяцев, и они зависят от места повреждения в мозге и степени повреждения. Наиболее выраженными симптомами являются «неуклюжесть, прогрессирующая слабость, а также визуальные, речевые и иногда личностные изменения». [1] Поражения, затрагивающие теменные и затылочные доли мозга, могут привести к явлению, известному как синдром чужой руки . [2]
Причиной ПМЛ является тип полиомавируса , называемый вирусом JC (JCV), по инициалам человека (Джон Каннингем), из ткани которого вирус был впервые успешно выращен. Публикации указывают, что от 39 [3] до 58% [4] общей популяции серопозитивны по антителам к JCV, что указывает на текущее или предыдущее инфицирование вирусом. Другие публикации указывают на процент от 70 до 90% общей популяции. [5] JCV вызывает постоянную бессимптомную инфекцию примерно у одной трети взрослого населения, основываясь на выделении вируса в мочу из места бессимптомной инфекции в почке. Вирус вызывает заболевание только тогда, когда иммунная система сильно ослаблена. [6]
ПМЛ чаще всего встречается у людей с инфекцией ВИЧ1; до появления эффективной антиретровирусной терапии у 5% людей со СПИДом в конечном итоге развивалась ПМЛ. [1] Неясно, почему ПМЛ встречается чаще у людей со СПИДом, чем при других иммунодепрессивных состояниях; некоторые исследования предполагают, что воздействие ВИЧ на мозговую ткань или на сам вирус JCV повышает вероятность того, что вирус JCV станет активным в мозге и усилит его разрушительное воспалительное действие. [7]
ПМЛ может по-прежнему возникать у людей, принимающих иммуносупрессивную терапию, такую как эфализумаб , белатацепт и различные препараты для трансплантации, которые призваны ослабить иммунную систему. [8]
Натализумаб (Тисабри) был одобрен FDA в 2004 году для лечения рассеянного склероза (РС). Предположительно, он работает, предотвращая попадание лейкоцитов в мозг. Впоследствии он был отозван с рынка его производителем после того, как он был связан с тремя случаями ПМЛ. [8] Все три первоначальных случая принимали натализумаб в сочетании с интерфероном бета-1а . [8] После проверки безопасности препарат был возвращен на рынок в 2006 году в качестве монотерапии для РС в рамках специальной программы рецептурного отпуска. [8] По состоянию на май 2011 года было зарегистрировано более 130 случаев ПМЛ у пациентов с РС, все у пациентов, которые принимали натализумаб более года. [8] Хотя никто из них не принимал препарат в сочетании с другими методами лечения, изменяющими течение заболевания, предыдущее использование методов лечения РС увеличивает риск ПМЛ в три-четыре раза. [8] Оценочная распространенность ПМЛ при РС составляет 1,5 случая на тысячу пользователей натализумаба. [8] Около 20% пациентов с рассеянным склерозом и прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией умирают, а большинство остальных остаются инвалидами. [8] В одном исследовании описывается пациент с рассеянным склерозом, у которого во время 4-летнего курса лечения диметилфумаратом развилась прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, и он умер. [9]
Fingolimod (Gilenya) был одобрен FDA для лечения рассеянного склероза в 2010 году. В 2015 году первый случай ПМЛ и случай «вероятной ПМЛ» были зарегистрированы двумя пользователями Gilenya, которые не могли быть связаны с предыдущей терапией иммунодепрессантами. Эти новые случаи теперь добавляются в информационный листок о препарате, прилагаемый к каждому рецепту (т. е. «этикетка препарата»). [10]
PML — это демиелинизирующее заболевание , при котором миелиновая оболочка, покрывающая аксоны нервных клеток, постепенно разрушается, что нарушает передачу нервных импульсов. Оно поражает подкорковое белое вещество, особенно теменную и затылочную доли. PML разрушает олигодендроциты и производит внутриядерные включения. Оно похоже на другое демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, но прогрессирует гораздо быстрее. Разрушение миелина пропорционально степени иммунодефицита. [11]
ПМЛ диагностируется у пациента с прогрессирующим течением заболевания, при этом в спинномозговой жидкости обнаруживается ДНК вируса JC , а также обнаруживаются стойкие поражения белого вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; в качестве альтернативы диагностической мерой является биопсия мозга [1], когда присутствует типичная гистопатология демиелинизации, астроциты необычной формы и увеличенные олигодендроглиальные ядра, а также методы, показывающие наличие вируса JC. [12]
Характерным признаком ПМЛ на снимках КТ головного мозга являются мультифокальные, неконтрастные гиподенсные поражения без эффекта массы , но МРТ гораздо чувствительнее КТ. [12] Наиболее распространенной областью поражения является корковое белое вещество лобных и теменно- затылочных долей , но поражения могут возникать в любой части мозга, например, в базальных ганглиях , наружной капсуле и структурах задней черепной ямки , таких как ствол мозга и мозжечок. [12] Хотя типично мультифокальная, связанная с натализумабом ПМЛ часто бывает монофокальной, преимущественно в лобной доле. [12]
Ни одно лекарство не подавляет и не лечит вирусную инфекцию эффективно, не вызывая токсичности. Поэтому лечение направлено на устранение иммунодефицита, чтобы замедлить или остановить прогрессирование заболевания. У пациентов, находящихся на иммуносупрессии, это означает прекращение приема лекарств или использование плазмафереза для ускорения удаления биологического агента, который подвергает человека риску ПМЛ. [1]
У ВИЧ-инфицированных это может означать начало высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Пациенты со СПИДом, начавшие ВААРТ после постановки диагноза ПМЛ, как правило, имеют немного более продолжительное время выживания, чем пациенты, которые уже принимали ВААРТ, а затем у них развилась ПМЛ. [13] Некоторые пациенты со СПИДом и ПМЛ смогли прожить несколько лет с помощью ВААРТ. [14] Редким осложнением эффективной ВААРТ является воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ), при котором повышенная активность иммунной системы фактически увеличивает ущерб, наносимый инфекцией JCV; хотя ВСВИ часто можно контролировать с помощью лекарств, при ПМЛ он чрезвычайно опасен. [15]
Цидофовир изучался в качестве возможного средства лечения ПМЛ [16] и применялся в каждом конкретном случае, оказывая эффективность в некоторых случаях, но не в других.
Цитарабин (также известный как ARA-C), химиотерапевтический препарат, используемый для лечения некоторых видов рака, был назначен на экспериментальной основе небольшому числу пациентов с ПМЛ, не страдающих СПИДом, и стабилизировал неврологическое состояние меньшинства этих пациентов. [17] У одного пациента восстановилась некоторая когнитивная функция, утраченная в результате ПМЛ. [18]
В июне 2010 года появился первый отчет о случае успешного лечения пациента с ПМЛ противомалярийным препаратом мефлохином , действующим против вируса JC. Пациент избавился от вируса и не имел дальнейшего неврологического ухудшения. [19] Были опубликованы два отчета о случаях успешного использования интерлейкина-2 . [20] Некоторый успех был зарегистрирован при использовании миртазапина , но он не был продемонстрирован в клинических испытаниях. [21] Ряд препаратов действуют против вируса JC в культуре клеток , но не известно ни одной доказанной эффективной терапии для людей. [22] Например, бринцидофовир (1-O-гексадецилоксипропил-цидофовир / CMX001), доступный как Тембекса, подавляет JC, [23] но было обнаружено, что он обладает токсичностью в терапевтической дозировке. [24] Инфузия донорских Т-клеток, специфичных к родственному полиомавирусу BK, показала возможный эффект при лечении ПМЛ в одном небольшом исследовании группы Кэти Резвани, но требует дальнейшего изучения. [25] В декабре 2021 года компания Cellevolve объявила о запуске клинического испытания для лечения ПМЛ с использованием Т-клеток, специфичных к вирусу BK (VST). [26]
От трети до половины людей с ПМЛ умирают в течение первых нескольких месяцев после постановки диагноза, в зависимости от тяжести основного заболевания. Выжившие могут остаться с различной степенью неврологической инвалидности. [1]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )