Прокаинамид ( ППА ) – препарат антиаритмического класса , используемый для лечения сердечных аритмий . Это блокатор натриевых каналов кардиомиоцитов ; таким образом, по системе классификации Воана Уильямса он классифицируется как класс Ia. Помимо блокировки тока I Na , он подавляет ток I Kr выпрямителя K+. [1] Также известно, что прокаинамид индуцирует зависимую от напряжения блокировку открытых каналов на активируемых батрахотоксином (BTX) натриевых каналах в кардиомиоцитах. [2]
Прокаинамид применяют для лечения желудочковых аритмий : желудочковой эктопии и тахикардии , а также наджелудочковых аритмий: фибрилляции предсердий , а также возвратной и автоматической наджелудочковой тахикардии. [3] Например, его можно использовать для купирования впервые возникшей фибрилляции предсердий , и хотя первоначально считалось, что он неоптимален для этой цели, растет количество литературы, подтверждающей именно эту причину. [4] [5]
Его вводят перорально, внутримышечно или внутривенно. [6] [7]
Его также использовали в качестве смолы для хроматографии , поскольку он в некоторой степени связывает белок. [8] [9] [10] [11]
После индукции прокаинамида возникает множество побочных эффектов. Этими побочными эффектами являются желудочковая аритмия , брадикардия , гипотензия и шок . Побочные эффекты возникают еще чаще при увеличении суточной дозы. Прокаинамид также может вызывать лекарственную лихорадку и другие аллергические реакции . Также существует вероятность возникновения лекарственно-индуцированной красной волчанки , которая одновременно приводит к артралгиям , миалгиям и плевритам . Большинство этих побочных эффектов могут возникать вследствие ацетилирования новокаинамида. [12]
Существует тесная связь между плазменными концентрациями терапевтического и токсического эффекта, поэтому высок риск токсичности. [12] Многие симптомы напоминают системную красную волчанку, поскольку прокаинамид реактивирует гидроксиламин и нитрозометаболиты , которые связываются с гистоновыми белками и токсичны для лимфоцитов . Метаболиты гидроксиламина и нитрозо также токсичны для клеток костного мозга и могут вызывать агранулоцитоз . Эти метаболиты образуются вследствие активации полиморфно-ядерных лейкоцитов . Эти лейкоциты выделяют миелопероксидазу и перекись водорода , которые окисляют первичный ароматический амин прокаинамида с образованием прокаинамидгидроксиламина. Выброс перекиси водорода также называют респираторным взрывом , который происходит при прокаинамиде в моноцитах , но не в лимфоцитах . Кроме того, метаболиты могут образовываться активированными нейтрофилами . Эти метаболиты могут затем связываться с клеточными мембранами и вызывать высвобождение аутоантител , которые вступают в реакцию с нейтрофилами. [13] Прокаинамид-гидроксиламин обладает большей цитотоксичностью , препятствуя реакции лимфоцитов на митогены Т- и В-клеток . Гидроксиламин также может генерировать метгемоглобин — белок, который может препятствовать дальнейшему обмену кислорода. [14]
Также было обнаружено, что антиаритмический препарат прокаинамид влияет на кардиостимуляторы. Токсический уровень прокаинамида приводит к снижению скорости желудочковой проводимости и увеличению желудочкового рефрактерного периода. Это приводит к нарушению искусственного мембранного потенциала и приводит к наджелудочковой тахикардии , которая приводит к отказу кардиостимулятора и смерти. [15] Таким образом, он удлиняет интервал QT потенциала действия и увеличивает риск трепетания-мерцания-мерцания . [1]
Прокаинамид может инициировать лейкопению и/или агранулоцитоз , которые являются серьезными гематологическими нарушениями, а также известен тем, что вызывает желудочно-кишечные расстройства и усугубляет ранее существовавшие нарушения в инициации и распространении импульсов. [3]
Прокаинамид действует как антиаритмическое средство и используется для лечения сердечной аритмии . Он вызывает быструю блокаду активированных батрахотоксином (БТХ) натриевых каналов сердечной мышцы и действует как антагонист длительного закрытия ворот. Блокировка является напряжениезависимой и может возникнуть с обеих сторон; либо с внутриклеточной, либо с внеклеточной стороны. Блокирование с внеклеточной стороны слабее, чем с внутриклеточной, поскольку происходит по гидрофобному пути. Прокаинамид присутствует в заряженной форме и, вероятно, требует прямого гидрофобного доступа к месту связывания для блокирования канала. Кроме того, блокировка канала приводит к снижению чувствительности по напряжению, что может быть результатом потери зависимости скорости блокировки от напряжения. Благодаря своей заряженной и гидрофильной форме прокаинамид действует с внутренней стороны, вызывая закупорку потенциалзависимых открытых каналов. С увеличением концентрации прокаинамида частота длительной блокады уменьшается, при этом продолжительность блокады не меняется. Скорость быстрого блокирования определяется деполяризацией мембраны. Деполяризация мембраны приводит к усилению блокировки и уменьшению разблокировки каналов. Прокаинамид замедляет скорость проводимости и увеличивает рефрактерный период , так что максимальная скорость деполяризации снижается. [2]
Прокаинамид метаболизируется разными путями. Наиболее распространенным из них является ацетилирование прокаинамида до менее токсичного N-ацетилпрокаинамида . [16] Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Есть два фенотипа, которые возникают в результате процесса ацетилирования, а именно медленный и быстрый ацетилятор. Прокаинамид также может быть окислен цитохромом Р-450 до реактивного оксидного метаболита. Но похоже, что ацетилирование азотистой группы прокаинамида уменьшает количество химического вещества, доступного для окислительного пути. [17] Другие метаболиты прокаинамида включают дезэтил-N-ацетилпрокаинамид, дезэтилпрокаинамид, п-аминобензойную кислоту, которые выводятся с мочой. Метаболитами новокаинамида также являются N-ацетил-4-аминобензойная кислота, а также N-ацетил-3-гидроксипрокаинамид, N-ацетилпрокаинамид-N-оксид и N-ацетил-4-аминогиппуровая кислота. [17]
4 - амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид (также известный как пара-амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид, поскольку аминозаместитель присоединен к пара-положению, модели аренового замещения бензола кольцо ) — синтетическое органическое соединение с химической формулой C13-H21-N3-O. [18]
Прокаинамид структурно подобен прокаину , но вместо сложноэфирной группы прокаинамид содержит амидную группу. Эта замена является причиной того, что прокаинамид имеет более длительный период полураспада, чем прокаин. [19] [20]
Прокаинамид относится к аминобензамидам . Это производные ароматических карбоновых кислот , состоящие из амида с бензамидным фрагментом и триэтиламина, присоединенного к амидному азоту . [18] [21] [22]
В некоторых линиях пара -аминогруппа может стать местом-мишенью для прикрепления дополнительных принадлежностей, например, ссылка. Ex18 в патенте США 7 115 750 .
Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой «Пронестил». [23] Он был запущен компанией Bristol-Myers Squibb в 1951 году. [24] Из-за потери Индонезии во Второй мировой войне , источник алкалоидов хинного дерева , предшественника хинидина , был сокращен. Это привело к исследованию нового антиаритмического препарата . В результате был открыт прокаин , который оказывает такое же сердечное действие, как и хинидин. [25] В 1936 году Маутц обнаружил, что при нанесении препарата непосредственно на миокард желудочковый порог электрической стимуляции повышается. [24] Этот механизм отвечает за антиаритмический эффект. Однако из-за кратковременности действия, вызванной быстрым ферментативным гидролизом, его терапевтическое применение было ограничено. [26] Кроме того, прокаин также вызывал тремор и угнетение дыхания . [26] [27] Все эти неблагоприятные особенности стимулировали поиск альтернативы прокаину. Были проведены исследования различных конгенеров и метаболитов, что в конечном итоге привело к открытию прокаинамида Марком и др . Было обнаружено, что прокаинамид эффективен при лечении желудочковых аритмий , но имеет тот же профиль токсичности, что и хинидин, и может вызывать синдром, подобный системной красной волчанке . [25] [27] Эти отрицательные характеристики замедлили поиск новых антиаритмических средств на основе химической структуры прокаинамида. В 1970 году сообщалось только о пяти препаратах. Это были сердечные гликозиды , хинидин , пропранолол , лидокаин и дифенилгидантоин . В январе 1996 года FDA одобрило прокаинамид гидрохлорид пролонгированного действия (таблетки проканбида с пролонгированным высвобождением). [28]