stringtranslate.com

прокаинамид

Прокаинамид ( ППА ) – препарат антиаритмического класса , используемый для лечения сердечных аритмий . Это блокатор натриевых каналов кардиомиоцитов ; таким образом, по системе классификации Воана Уильямса он классифицируется как класс Ia. Помимо блокировки тока I Na , он подавляет ток I Kr выпрямителя K+. [1] Также известно, что прокаинамид индуцирует зависимую от напряжения блокировку открытых каналов на активируемых батрахотоксином (BTX) натриевых каналах в кардиомиоцитах. [2]

Использование

Медицинский

Прокаинамид применяют для лечения желудочковых аритмий : желудочковой эктопии и тахикардии , а также наджелудочковых аритмий: фибрилляции предсердий , а также возвратной и автоматической наджелудочковой тахикардии. [3] Например, его можно использовать для купирования впервые возникшей фибрилляции предсердий , и хотя первоначально считалось, что он неоптимален для этой цели, растет количество литературы, подтверждающей именно эту причину. [4] [5]

Его вводят перорально, внутримышечно или внутривенно. [6] [7]

Другие

Его также использовали в качестве смолы для хроматографии , поскольку он в некоторой степени связывает белок. [8] [9] [10] [11]

Побочные эффекты

После индукции прокаинамида возникает множество побочных эффектов. Этими побочными эффектами являются желудочковая аритмия , брадикардия , гипотензия и шок . Побочные эффекты возникают еще чаще при увеличении суточной дозы. Прокаинамид также может вызывать лекарственную лихорадку и другие аллергические реакции . Также существует вероятность возникновения лекарственно-индуцированной красной волчанки , которая одновременно приводит к артралгиям , миалгиям и плевритам . Большинство этих побочных эффектов могут возникать вследствие ацетилирования новокаинамида. [12]

Токсичность

Существует тесная связь между плазменными концентрациями терапевтического и токсического эффекта, поэтому высок риск токсичности. [12] Многие симптомы напоминают системную красную волчанку, поскольку прокаинамид реактивирует гидроксиламин и нитрозометаболиты , которые связываются с гистоновыми белками и токсичны для лимфоцитов . Метаболиты гидроксиламина и нитрозо также токсичны для клеток костного мозга и могут вызывать агранулоцитоз . Эти метаболиты образуются вследствие активации полиморфно-ядерных лейкоцитов . Эти лейкоциты выделяют миелопероксидазу и перекись водорода , которые окисляют первичный ароматический амин прокаинамида с образованием прокаинамидгидроксиламина. Выброс перекиси водорода также называют респираторным взрывом , который происходит при прокаинамиде в моноцитах , но не в лимфоцитах . Кроме того, метаболиты могут образовываться активированными нейтрофилами . Эти метаболиты могут затем связываться с клеточными мембранами и вызывать высвобождение аутоантител , которые вступают в реакцию с нейтрофилами. [13] Прокаинамид-гидроксиламин обладает большей цитотоксичностью , препятствуя реакции лимфоцитов на митогены Т- и В-клеток . Гидроксиламин также может генерировать метгемоглобин — белок, который может препятствовать дальнейшему обмену кислорода. [14]

Также было обнаружено, что антиаритмический препарат прокаинамид влияет на кардиостимуляторы. Токсический уровень прокаинамида приводит к снижению скорости желудочковой проводимости и увеличению желудочкового рефрактерного периода. Это приводит к нарушению искусственного мембранного потенциала и приводит к наджелудочковой тахикардии , которая приводит к отказу кардиостимулятора и смерти. [15] Таким образом, он удлиняет интервал QT потенциала действия и увеличивает риск трепетания-мерцания-мерцания . [1]

Прокаинамид может инициировать лейкопению и/или агранулоцитоз , которые являются серьезными гематологическими нарушениями, а также известен тем, что вызывает желудочно-кишечные расстройства и усугубляет ранее существовавшие нарушения в инициации и распространении импульсов. [3]

Фармакология

Механизм действия

Прокаинамид действует как антиаритмическое средство и используется для лечения сердечной аритмии . Он вызывает быструю блокаду активированных батрахотоксином (БТХ) натриевых каналов сердечной мышцы и действует как антагонист длительного закрытия ворот. Блокировка является напряжениезависимой и может возникнуть с обеих сторон; либо с внутриклеточной, либо с внеклеточной стороны. Блокирование с внеклеточной стороны слабее, чем с внутриклеточной, поскольку происходит по гидрофобному пути. Прокаинамид присутствует в заряженной форме и, вероятно, требует прямого гидрофобного доступа к месту связывания для блокирования канала. Кроме того, блокировка канала приводит к снижению чувствительности по напряжению, что может быть результатом потери зависимости скорости блокировки от напряжения. Благодаря своей заряженной и гидрофильной форме прокаинамид действует с внутренней стороны, вызывая закупорку потенциалзависимых открытых каналов. С увеличением концентрации прокаинамида частота длительной блокады уменьшается, при этом продолжительность блокады не меняется. Скорость быстрого блокирования определяется деполяризацией мембраны. Деполяризация мембраны приводит к усилению блокировки и уменьшению разблокировки каналов. Прокаинамид замедляет скорость проводимости и увеличивает рефрактерный период , так что максимальная скорость деполяризации снижается. [2]

Метаболизм

Прокаинамид метаболизируется разными путями. Наиболее распространенным из них является ацетилирование прокаинамида до менее токсичного N-ацетилпрокаинамида . [16] Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Есть два фенотипа, которые возникают в результате процесса ацетилирования, а именно медленный и быстрый ацетилятор. Прокаинамид также может быть окислен цитохромом Р-450 до реактивного оксидного метаболита. Но похоже, что ацетилирование азотистой группы прокаинамида уменьшает количество химического вещества, доступного для окислительного пути. [17] Другие метаболиты прокаинамида включают дезэтил-N-ацетилпрокаинамид, дезэтилпрокаинамид, п-аминобензойную кислоту, которые выводятся с мочой. Метаболитами новокаинамида также являются N-ацетил-4-аминобензойная кислота, а также N-ацетил-3-гидроксипрокаинамид, N-ацетилпрокаинамид-N-оксид и N-ацетил-4-аминогиппуровая кислота. [17]

Химия

4 - амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид (также известный как пара-амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид, поскольку аминозаместитель присоединен к пара-положению, модели аренового замещения бензола кольцо ) — синтетическое органическое соединение с химической формулой C13-H21-N3-O. [18]

Прокаинамид структурно подобен прокаину , но вместо сложноэфирной группы прокаинамид содержит амидную группу. Эта замена является причиной того, что прокаинамид имеет более длительный период полураспада, чем прокаин. [19] [20]

Прокаинамид относится к аминобензамидам . Это производные ароматических карбоновых кислот , состоящие из амида с бензамидным фрагментом и триэтиламина, присоединенного к амидному азоту . [18] [21] [22]

В некоторых линиях пара -аминогруппа может стать местом-мишенью для прикрепления дополнительных принадлежностей, например, ссылка. Ex18 в патенте США 7 115 750 .

История

Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой «Пронестил». [23] Он был запущен компанией Bristol-Myers Squibb в 1951 году. [24] Из-за потери Индонезии во Второй мировой войне , источник алкалоидов хинного дерева , предшественника хинидина , был сокращен. Это привело к исследованию нового антиаритмического препарата . В результате был открыт прокаин , который оказывает такое же сердечное действие, как и хинидин. [25] В 1936 году Маутц обнаружил, что при нанесении препарата непосредственно на миокард желудочковый порог электрической стимуляции повышается. [24] Этот механизм отвечает за антиаритмический эффект. Однако из-за кратковременности действия, вызванной быстрым ферментативным гидролизом, его терапевтическое применение было ограничено. [26] Кроме того, прокаин также вызывал тремор и угнетение дыхания . [26] [27] Все эти неблагоприятные особенности стимулировали поиск альтернативы прокаину. Были проведены исследования различных конгенеров и метаболитов, что в конечном итоге привело к открытию прокаинамида Марком и др . Было обнаружено, что прокаинамид эффективен при лечении желудочковых аритмий , но имеет тот же профиль токсичности, что и хинидин, и может вызывать синдром, подобный системной красной волчанке . [25] [27] Эти отрицательные характеристики замедлили поиск новых антиаритмических средств на основе химической структуры прокаинамида. В 1970 году сообщалось только о пяти препаратах. Это были сердечные гликозиды , хинидин , пропранолол , лидокаин и дифенилгидантоин . В январе 1996 года FDA одобрило прокаинамид гидрохлорид пролонгированного действия (таблетки проканбида с пролонгированным высвобождением). [28]

Рекомендации

  1. ^ аб Осадчий О.Э. (август 2014 г.). «Прокаинамид и лидокаин вызывают разные изменения реполяризации желудочков и аритмогенности у морских свинок». Фундаментальная и клиническая фармакология . 28 (4): 382–393. дои : 10.1111/fcp.12046. PMID  23952942. S2CID  5086017.
  2. ^ ab Zamponi GW, Sui X, Codding PW, French RJ (декабрь 1993 г.). «Двойное действие прокаинамида на натриевые каналы, активируемые батрахотоксином: блокировка открытых каналов и предотвращение инактивации». Биофизический журнал . 65 (6): 2324–2334. Бибкод : 1993BpJ....65.2324Z. дои : 10.1016/S0006-3495(93)81291-8. ПМЦ 1225974 . ПМИД  8312472. 
  3. ^ аб Гулд Л.А., изд. (1983). Медикаментозное лечение сердечной аритмии . Маунт Киско: Издательская компания Futura. стр. 73–74. ISBN 0879931906.
  4. ^ Стилл И.Г., Сивилотти М.Л., Талджаард М., Бирни Д., Вадебонкёр А., Холь С.М., Макрей А.Д., Роу Б.Х., Брайсон Р.Дж., Тируганасамбандамурти В., Макл Л., Боргундвааг Б., Моррис Дж., Мерсье Э., Клемент С.М., Бринкхерст Дж., Шихан С, Браун Э, Немном М.Дж., Уэллс Г.А., Перри Дж.Дж. (февраль 2020 г.). «Электрическая и фармакологическая кардиоверсия для пациентов отделений неотложной помощи с острой фибрилляцией предсердий (RAFF2): частичное факторное рандомизированное исследование». Ланцет . 395 (10221): 339–349. дои : 10.1016/S0140-6736(19)32994-0. PMID  32007169. S2CID  210978499.
  5. ^ Фенстер П.Е., Комесс К.А., Марш Р., Катценберг С., Хагер В.Д. (сентябрь 1983 г.). «Преобразование мерцательной аритмии в синусовый ритм путем острой внутривенной инфузии прокаинамида». Американский кардиологический журнал . 106 (3): 501–504. дои : 10.1016/0002-8703(83)90692-0. ПМИД  6881022.
  6. ^ Кох-Везер Дж., Кляйн С.В. (март 1971 г.). «Схемы дозирования прокаинамида, концентрации в плазме и клинические эффекты». ДЖАМА . 215 (9): 1454–1460. дои : 10.1001/jama.1971.03180220036006. ПМИД  5107621.
  7. ^ Антман Э.М., Сабатин М.С., ред. (2013). Сердечно-сосудистая терапия: спутник болезни сердца Браунвальда (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир/Сондерс. п. 410. ИСБН 978-1-4557-0101-8.
  8. ^ «Прокаинамид-сефароза 4, быстрый поток» . GE Healthcare Life Sciences . Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Проверено 24 июля 2017 г.
  9. ^ Де ла Ос Д., Доктор Б.П., Ралстон Дж.С., Раш Р.С., Вулф А.Д. (июль 1986 г.). «Упрощенная процедура очистки больших количеств ацетилхолинэстеразы фетальной бычьей сыворотки». Естественные науки . 39 (3): 195–199. дои : 10.1016/0024-3205(86)90530-8. ПМИД  3736320.
  10. ^ Ралстон Дж.С., Главный АР, Килпатрик Б.Ф., Чассон А.Л. (апрель 1983 г.). «Использование прокаинамидных гелей для очистки холинэстеразы сыворотки человека и лошадей». Биохимический журнал . 211 (1): 243–250. дои : 10.1042/bj2110243. ПМЦ 1154348 . ПМИД  6870822. 
  11. ^ Саксена А., Луо С., доктор Б.П. (октябрь 2008 г.). «Разработка методов крупномасштабной очистки бутирилхолинэстеразы сыворотки человека». Экспрессия и очистка белков . 61 (2): 191–196. дои : 10.1016/j.pep.2008.05.021. ПМИД  18602477.
  12. ^ аб Лоусон Д.Х., Джик Х. (октябрь 1977 г.). «Побочные реакции на прокаинамид». Британский журнал клинической фармакологии . 4 (5): 507–511. doi :10.1111/j.1365-2125.1977.tb00777.x. ПМЦ 1429167 . ПМИД  911600. 
  13. ^ Утрехт Дж., Захид Н., Рубин Р. (январь 1988 г.). «Метаболизм прокаинамида до гидроксиламина нейтрофилами человека и мононуклеарными лейкоцитами». Химические исследования в токсикологии . 1 (1): 74–78. дои : 10.1021/tx00001a013. ПМИД  2979715.
  14. ^ Робертс С.М., Адамс Л.Е., Донован-Брэнд Р., Будинский Р., Скулис Н.П., Циммер Х., Хесс Э.В. (1989). «Токсичность прокаинамида гидроксиламина для лимфоцитов - I. Доказательства участия гемоглобина». Международный журнал иммунофармакологии . 11 (4): 419–427. дои : 10.1016/0192-0561(89)90089-1. ПМИД  2476407.
  15. ^ Гей Р.Дж., Браун Д.Ф. (ноябрь 1974 г.). «Отказ кардиостимулятора из-за токсичности прокаинамида». Американский журнал кардиологии . 34 (6): 728–732. дои : 10.1016/0002-9149(74)90164-7. ПМИД  4422040.
  16. ^ Роден Д.М., Рил С.Б., Хиггинс С.Б., Уилкинсон Г.Р., Смит Р.Ф., Оутс Дж.А., Вусли Р.Л. (сентябрь 1980 г.). «Антиаритмическая эффективность, фармакокинетика и безопасность N-ацетилпрокаинамида у людей: сравнение с прокаинамидом». Американский журнал кардиологии . 46 (3): 463–468. дои : 10.1016/0002-9149(80)90016-8. ПМИД  6158263.
  17. ^ ab Uetrecht JP, Freeman RW, Woosley RL (август 1981 г.). «Влияние метаболизма прокаинамида на индукцию волчанки». Артрит и ревматизм . 24 (8): 994–1003. дои :10.1002/арт.1780240803. ПМИД  6169352.
  18. ^ аб «Прокаинамид». www.drugbank.ca . 27 июня 2018 г. Проверено 28 июня 2018 г.
  19. ^ Адамс HR (1995). Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Ветеринарная фармакология и терапия (7-е изд.). стр. 451–500.
  20. ^ Пламб, округ Колумбия (1999). Справочник ветеринарных препаратов . Уайт-Беар-Лейк, США: Издательство PharmaVet.
  21. ^ Веб-команда EBI. «CHEBI:8428 — прокаинамид». www.ebi.ac.uk. _ Проверено 28 июня 2018 г.
  22. ^ ДеРуитер Дж (2005). «Амиды и родственные им функциональные группы». Принципы действия лекарств . п. 1.
  23. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . «Лекарства в FDA: лекарственные препараты, одобренные FDA». США: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Проверено 13 августа 2012 г.
  24. ^ аб Холлман А (февраль 1992 г.). «Прокаин и новокаинамид». Британский кардиологический журнал . 67 (2): 143. doi :10.1136/hrt.67.2.143. ПМЦ 1024743 . ПМИД  18610401. 
  25. ^ Ab Walker MJ (январь 2006 г.). «Исследование антиаритмических препаратов». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С222–С231. дои : 10.1038/sj.bjp.0706500. ПМК 1760742 . ПМИД  16402108. 
  26. ^ аб Мо ГК, Абильдсков А (1965). «Антиаритмические препараты». В Гудман Л.С., Гилман А. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (3-е изд.). Нью-Йорк: Макмиллан. стр. 699–715.
  27. ^ ab Людериц Б.Б., изд. (2002). «Историческое развитие антиаритмической лекарственной терапии». История нарушений сердечного ритма (3-е изд.). Нью-Йорк: Уайли-Блэквелл. стр. 87–114.
  28. ^ Мишина Е, Маррум П (2002). «Пакет Центра оценки лекарственных средств и одобрения исследований для: номер заявки NDA 20-545/S007» (PDF) . Обзор клинической фармакологии и биофармацевтики .