Промежуточная мезодерма или промежуточная мезенхима — узкий участок мезодермы ( один из трёх первичных зародышевых листков ), расположенный между параксиальной мезодермой и латеральной пластинкой развивающегося зародыша . [1] Промежуточная мезодерма развивается в жизненно важные части мочеполовой системы ( почки , половые железы и соответствующие пути).
Факторы, регулирующие формирование промежуточной мезодермы, до конца не изучены. Полагают, что костные морфогенные белки , или BMPs, определяют области роста вдоль дорсально-вентральной оси мезодермы и играют центральную роль в формировании промежуточной мезодермы. [2] Передача сигналов Vg1/Nodal является идентифицированным регулятором формирования промежуточной мезодермы, действующим через передачу сигналов BMP. [3] Избыточная передача сигналов Vg1/Nodal во время ранних стадий гаструляции приводит к расширению промежуточной мезодермы за счет прилегающей параксиальной мезодермы, тогда как ингибирование передачи сигналов Vg1/Nodal репрессирует образование промежуточной мезодермы. [4] Была установлена связь между передачей сигналов Vg1/Nodal и передачей сигналов BMP, посредством чего передача сигналов Vg1/Nodal регулирует образование промежуточной мезодермы путем модуляции индуцирующих рост эффектов передачи сигналов BMP. [4]
Другие необходимые маркеры индукции промежуточной мезодермы включают родственный ген с нечетным пропуском ( Osr1 ) и ген парного бокса-2 ( Pax2 ), для активации которых требуются промежуточные уровни передачи сигналов BMP [3]. Маркеры раннего формирования промежуточной мезодермы часто не являются исключительными для промежуточная мезодерма. Это можно увидеть на ранних стадиях дифференцировки промежуточной мезодермы, где более высокие уровни BMP стимулируют рост ткани латеральной пластинки, тогда как более низкие концентрации приводят к образованию параксиальной мезодермы и сомитов . [5] Osr1, который кодирует ДНК-связывающий белок «цинковые пальцы» , и экспрессия гомеобоксного гена LIM-типа ( Lhx1 ) перекрывается как в промежуточной мезодерме, так и в латеральной пластинке. Osr1 имеет домены экспрессии, охватывающие всю длину передне-задней (AP) оси от первых сомитов. Только на стадии 4-8 сомитов идентифицируются маркеры с большей специфичностью к промежуточной мезодерме, включая гены Pax2/8 , активируемые из 6-го сомита (Bouchard, 2002). Экспрессия Lhx1 также становится более ограниченной промежуточной мезодермой. [1] Генетический анализ в исследованиях на животных показывает, что передача сигналов Lhx1 , Osr1 и Pax2/8 критически важна для спецификации промежуточной мезодермы в ее ранние производные. [5]
По мере развития промежуточная мезодерма последовательно дифференцируется вдоль передне-задней оси на три последовательные стадии ранней мочеполовой системы млекопитающих и птиц , называемые пронефрос , мезонефрос и метанефрос соответственно ( зародыши анамниот образуют только пронефрос и мезонефрос). [2] Промежуточная мезодерма в конечном итоге разовьется в почку и части мужской и женской репродуктивной системы.
Ранние структуры почек включают пронефрос и мезонефрос, сложность, размер и продолжительность которых могут сильно различаться у разных видов позвоночных . [1] Взрослая почка, также называемая метанефрической почкой , формируется на заднем конце промежуточной мезодермы после дегенерации предыдущих, менее сложных структур почки. [1]
Во время раннего развития (примерно 22-й день у человека ) пронефральный проток формируется из промежуточной мезодермы, вентральнее передних сомитов. Клетки преднефрального протока мигрируют каудально , индуцируя прилежащую мезенхиму с образованием канальцев исходной почечной структуры, называемой пронефрос. [6] Этот процесс регулируется маркерами Pax2/8. [7] Пронефрос активен у взрослых форм некоторых примитивных рыб и действует как основная выделительная система у личинок земноводных и эмбриональных форм более развитых рыб . [8] Однако у млекопитающих канальцы пронефроса и передняя часть протока преднефроса дегенерируют в течение 3,5 недель, на смену которым приходит мезонефрос, эмбриональная почка. [6]
Мезонефрос состоит из набора новых канальцев, образующихся с латеральной и вентральной сторон гонадного гребня, соединяющегося с клоакой . [5] Мезонефрос функционирует между 6-й и 10-й неделями эмбриональной жизни млекопитающих как временная почка, но служит постоянным выделительным органом водных позвоночных. Через 8 недель после зачатия мезонефрос человека достигает максимального размера и начинает регрессировать, причем полная регрессия происходит к 16 неделе . проток), который, в свою очередь, дает начало мочеточниковому зачатку метанефрической почки. [9]
Постоянная почка амниот , метанефрос, развивается в течение 10-й недели у эмбрионов человека и образуется в результате реципрокного взаимодействия метанефрогенной бластемы (или метанефрогенной мезенхимы) и зачатка мочеточника. [6] Нейротрофический фактор гонадного происхождения (GDNF), секретируемый метанефрогенной бластемой, активирует рецептор тирозинкиназу RET через корецептор GFRα1 и запускает рост Ret-положительных клеток из почечных протоков в направлении сигнала GDNF, способствуя росту и инвазии зачатков мочеточника. . [1] Как только зачаток внедряется в метанефрогенную бластему, активируется пермиссивный сигнал в виде белков Wnt , который стимулирует конденсацию метанефрических мезенхимальных клеток вокруг кончиков зачатков мочеточника, начиная поляризацию бластемы с образованием эпителиальных клеток частей Нефрон : проксимальные канальцы , петли Генле и дистальные извитые канальцы . [1] Зачаток мочеточника секретирует FGF2 (фактор роста фибробластов 2) и BMP7 (костный морфогенный белок 7) для предотвращения апоптоза в мезенхиме почки. [2] Затем конденсирующаяся мезенхима секретирует паракринные факторы, которые опосредуют ветвление зачатка мочеточника, дающее начало мочеточнику и собирательным трубочкам взрослой почки. [10]
Опухоль Вильмса (WT), также известная как нефробластома, представляет собой эмбриональную опухоль , происходящую из метанефрических бластемальных клеток, которые неспособны завершить мезенхимально-эпителиальный переход (MET), важнейший процесс дифференцировки почек, включающий переход от мультиполярной веретенообразной структуры. сформированной мезенхимальной клетки в плоскую совокупность поляризованных эпителиальных клеток. [11] Как следствие, WT имеют трехфазную гистологию, состоящую из трех морфогенно различных типов клеток: недифференцированных бластемальных клеток, эпителиальных клеток и стромальных клеток. [11] Сигнальный путь Wnt/ βcatenin имеет решающее значение для инициации MET, где, в частности, белок WNT4 необходим для индукции эпителиальных почечных везикул и перехода от мезенхимальных к эпителиальным клеткам. [12] ДТ часто являются результатом генетических делеций или инактивирующих мутаций в ДТ1 (опухоль Вильмса 1), что впоследствии ингибирует передачу сигналов Wnt/β-катенина и предотвращает прогрессирование МЕТ. [11] [12]
Синдром персистирующего мюллерова протока (СПМДС) — врожденное нарушение мужского полового развития и форма псевдогермафродитизма . Мужчины с ПМДС сохраняют нормальные мужские репродуктивные органы и наружные половые органы , но также обладают внутренними женскими репродуктивными органами, такими как матка и фаллопиевы трубы . [13] ПМДС в первую очередь вызван мутацией гена антимюллерова гормона (АМГ) (ПМДС типа 1) или гена AMHR2 (ПМДС типа 2). При ПМДС типа 1 АМГ либо не вырабатывается, либо вырабатывается в недостаточных количествах, либо дефектен, либо секретируется в неподходящее критическое время для мужской дифференциации. ПМДС типа 2 является результатом нечувствительности рецептора АМГ к молекулам АМГ. [14] В меньшем проценте случаев причина ПМДС не до конца понятна, но связана со сложными пороками развития мочеполовой области и парамезонефральных протоков во время развития мужских половых желез. [13]
