stringtranslate.com

Делеция (генетика)

Делеция в хромосоме

В генетике делеция (также называемая делецией гена , дефицитом или делеционной мутацией ) (знак: Δ ) — это мутация ( генетическая аберрация), при которой часть хромосомы или последовательность ДНК исключается во время репликации ДНК. Удалить можно любое количество нуклеотидов : от одного основания до целого участка хромосомы. [1] Некоторые хромосомы имеют хрупкие участки, где происходят разрывы, которые приводят к удалению части хромосомы. Разрывы могут быть вызваны воздействием тепла, вирусов, радиации или химических реакций. Когда хромосома ломается, если часть ее удаляется или теряется, недостающий участок хромосомы называется делецией или дефицитом. [2]

Чтобы синапсис возник между хромосомой с большим дефицитом вставок и нормальным полным гомологом, непарная область нормального гомолога должна выйти из линейной структуры в петлю делеции или компенсации .

Наименьшие мутации с делецией одного основания происходят в результате переворота одного основания в матричной ДНК с последующим проскальзыванием цепи матричной ДНК в активном сайте ДНК-полимеразы. [3] [4] [5]

Делеции могут быть вызваны ошибками хромосомного скрещивания во время мейоза , что вызывает ряд серьезных генетических заболеваний . Делеции, которые не происходят в кратных трем основаниям, могут вызвать сдвиг рамки считывания за счет изменения рамки считывания трехнуклеотидного белка генетической последовательности. Делеции характерны для эукариотических организмов, включая человека, но не для прокариотических организмов, таких как бактерии.

Причины

Причины включают следующее:

Типы

Типы удаления включают в себя следующее:

Микроделеции обычно обнаруживаются у детей с физическими отклонениями. Большое количество делеций приведет к немедленному аборту (выкидышу).

Номенклатура

Три хромосомные аномалии по номенклатуре ISCN, с возрастающей сложностью: (A) Кариотип опухоли у мужчины с потерей Y-хромосомы, (B) Синдром Прадера-Вилли, т.е. делеция в области 15q11-q12, и (C) произвольный кариотип, который включает ряд аутосомных и аллосомных аномалий. [6]
Кариотип человека с аннотированными полосами и подполосами, используемыми для номенклатуры хромосомных аномалий. На нем показаны темные и белые области, как видно на полосах G. Каждый ряд вертикально выровнен на уровне центромеры . На нем показаны 22 гомологичные пары аутосомных хромосом, как женская (XX), так и мужская (XY) версии двух половых хромосом , а также митохондриальный геном (внизу слева).

Международная система цитогеномной номенклатуры человека (ISCN) — это международный стандарт номенклатуры хромосом человека , который включает названия полос, символы и сокращенные термины, используемые при описании хромосом человека и хромосомных аномалий. Сокращения включают знак минус (-) для делеций хромосом и del для делеций частей хромосомы. [7]

Последствия

Небольшие делеции с меньшей вероятностью будут фатальными; большие делеции обычно фатальны – всегда существуют вариации, зависящие от того, какие гены потеряны. Некоторые делеции среднего размера приводят к распознаваемым заболеваниям человека, например синдрому Вильямса .

Удаление ряда пар, которое не делится без остатка на три, приведет к мутации сдвига рамки считывания , в результате чего все кодоны , возникающие после делеции, будут считываться неправильно во время трансляции , создавая сильно измененный и потенциально нефункциональный белок . Напротив, делеция, которая делится без остатка на три, называется делецией внутри кадра . [8]

Делеции ответственны за ряд генетических нарушений, включая некоторые случаи мужского бесплодия , две трети случаев мышечной дистрофии Дюшенна [1] и две трети случаев муковисцидоза (вызванного ΔF508 ). [9] Удаление части короткого плеча хромосомы 5 приводит к синдрому крика дю чата . [1] Делеции в гене, кодирующем SMN , вызывают спинальную мышечную атрофию , наиболее распространенную генетическую причину детской смертности.

Микроделеции связаны со многими различными состояниями, включая синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли и синдром ДиДжорджа. [10] Некоторые синдромы, в том числе синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли, связаны как с микроделециями, так и с геномным импринтингом, а это означает, что одна и та же микроделеция может вызывать два разных синдрома в зависимости от того, от какого родителя произошла делеция. [11]

Недавние работы показывают, что некоторые делеции высококонсервативных последовательностей (CONDEL) могут быть ответственны за эволюционные различия, существующие между близкородственными видами. Такие делеции у людей, называемые hCONDELs , могут быть ответственны за анатомические и поведенческие различия между людьми, шимпанзе и другими видами млекопитающих, таких как человекообразные обезьяны или мартышки. [12]

Недавняя комплексная классификация на уровне пациентов и количественная оценка драйверных событий в когортах TCGA показали, что в среднем на одну опухоль приходится 12 драйверных событий, из которых 2,1 являются делециями опухолевых супрессоров . [13]

Обнаружение

Внедрение молекулярных методов в сочетании с классическими цитогенетическими методами в последние годы значительно улучшило диагностический потенциал хромосомных аномалий. В частности, сравнительная геномная гибридизация на микрочипах (CGH), основанная на использовании клонов BAC, обещает чувствительную стратегию обнаружения изменений числа копий ДНК в масштабе всего генома. Разрешение обнаружения может достигать> 30 000 «полос», а размер обнаруженной хромосомной делеции может составлять всего 5–20 КБ в длину. [14] Для обнаружения ошибок делеции секвенирования ДНК были выбраны другие методы вычислений, такие как профилирование конечной последовательности . [15] [16]

Делеции митохондриальной ДНК

У дрожжей Saccharomyces cerevisiae ядерные гены Rad51 p, Rad52 p и Rad59p кодируют белки, необходимые для рекомбинационной репарации и используемые для восстановления двухцепочечных разрывов в митохондриальной ДНК . [17] Потеря этих белков снижает частоту спонтанных делеций ДНК в митохондриях. [17] Это открытие означает, что восстановление двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации является шагом в формировании делеций митохондриальной ДНК.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Льюис, Р. (2004). Генетика человека: концепции и приложения (6-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN 978-0072951745.
  2. ^ Клуг, Уильям С. (2015). Понятия генетики. Майкл Р. Каммингс, Шарлотта А. Спенсер, Майкл Анджело Палладино (Одиннадцатое изд.). Бостон. ISBN 978-0-321-94891-5. ОСЛК  880404074.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  3. ^ Банавали, Нилеш К. (2013). «Частичное переворачивание оснований достаточно для проскальзывания цепи вблизи концов дуплекса ДНК». Журнал Американского химического общества . 135 (22): 8274–8282. дои : 10.1021/ja401573j. ПМИД  23692220.
  4. ^ Банавали, Нилеш К. (2013). «Анализ взаимосвязи между переворотом одного основания и проскальзыванием цепи вблизи концов дуплекса ДНК». Журнал физической химии Б. 117 (46): 14320–14328. дои : 10.1021/jp408957c. ПМИД  24206351.
  5. ^ Манджари, Свати Р.; Пата, Дженис Д.; Банавали, Нилеш К. (2014). «Раскладывание цитозина и проскальзывание цепи в последовательности мутаций вставки-делеции в дуплексе ДНК, содержащем выступающий конец». Биохимия . 53 (23): 3807–3816. дои : 10.1021/bi500189g. ПМК 4063443 . ПМИД  24854722. 
  6. ^ Уоррендер Дж. Д., Мурман А. В., Лорд П. (2019). «Полностью вычислительное и разумное представление кариотипов». Биоинформатика . 35 (24): 5264–5270. doi : 10.1093/биоинформатика/btz440. ПМК 6954653 . ПМИД  31228194. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    - «Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)»
  7. ^ «Символы ISCN и сокращенные термины» . Институт медицинских исследований Кориелла . Проверено 27 октября 2022 г.
  8. ^ LSDB — Термины контролируемого словаря. Архивировано 6 октября 2011 г. в Wayback Machine в Центре знаний GEN2PHEN. Размещено в пятницу, 01.08.2010.
  9. ^ Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Роббинс, Стэнли Л.; Аббас, Абул К.; Фаусто, Нельсон (2007). Основная патология Роббинса . Сондерс/Эльзевир. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  10. ^ Срур, Мириам; Шевелл, Майкл (01 января 2015 г.), Розенберг, Роджер Н.; Паскуаль, Хуан М. (ред.), «Глава 14 - Глобальная задержка развития и умственная отсталость», Молекулярные и генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний Розенберга (пятое издание) , Бостон: Academic Press, стр. 151–161, ISBN 978-0-12-410529-4, получено 7 января 2022 г.
  11. ^ Калснер, Луиза; Чемберлен, Сторми Дж. (22 апреля 2015 г.). «Синдромы дупликации Прадера-Вилли, Ангельмана и 15q11-q13». Детские клиники Северной Америки . 62 (3): 587–606. doi :10.1016/j.pcl.2015.03.004. ISSN  0031-3955. ПМЦ 4449422 . ПМИД  26022164. 
  12. ^ Маклин С.И., Рено П.Л., Поллен А.А., Бассан А.И., Капеллини Т.Д., Гюнтер С., Инджеян В.Б., Лим Х, Менке Д.Б., Шаар Б.Т., Венгер AM, Беджерано Г., Кингсли Д.М. (март 2011 г.). «Специфическая для человека потеря регуляторной ДНК и эволюция специфичных для человека черт». Природа . 471 (7337): 216–9. Бибкод : 2011Natur.471..216M. дои : 10.1038/nature09774. ПМК 3071156 . ПМИД  21390129. 
  13. ^ Вяткин, Алексей Д.; Отнюков Данила Владимирович; Леонов Сергей В.; Беликов, Алексей В. (14 января 2022 г.). «Комплексная классификация на уровне пациентов и количественная оценка драйверных событий в когортах TCGA PanCanAtlas». ПЛОС Генетика . 18 (1): e1009996. дои : 10.1371/journal.pgen.1009996 . ПМЦ 8759692 . ПМИД  35030162. 
  14. ^ Рен, Х. (май 2005 г.). «Микрочип ПЦР-фрагментов на основе BAC: обнаружение хромосомных делеций и точек останова дупликации с высоким разрешением». Человеческая мутация . 25 (5): 476–482. дои : 10.1002/humu.20164 . PMID  15832308. S2CID  28030180.
  15. ^ Шмиловичи, А.; Бен-Гал, И. (2007). «Использование модели VOM для реконструкции потенциальных областей кодирования в последовательностях EST» (PDF) . Журнал вычислительной статистики . 22 (1): 49–69. дои : 10.1007/s00180-007-0021-8. S2CID  2737235. Архивировано из оригинала (PDF) 31 мая 2020 г. Проверено 10 января 2014 г.
  16. ^ Волик, С.; Чжао, С.; Чин, К.; Бребнер, Дж. Х.; Херндон, ДР; Тао, К.; Ковбель, Д.; Хуанг, Г.; Лапук, А.; Куо, В.-Л.; Магран, Г.; де Йонг, П.; Грей, Дж.В.; Коллинз, К. (4 июня 2003 г.). «Профилирование конечных последовательностей: анализ аберрантных геномов на основе последовательностей». Труды Национальной академии наук . 100 (13): 7696–7701. Бибкод : 2003PNAS..100.7696V. дои : 10.1073/pnas.1232418100 . ПМК 164650 . ПМИД  12788976. 
  17. ^ аб Иванетич, К.М.; Лукас, С.; Марш, Дж.А.; Зиман, MR; Кац, И.Д.; Брэдшоу, Джей-Джей (1978). «Органические соединения. Их взаимодействие и деградация микросомальных ферментов печени, метаболизирующих лекарства, in vitro». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ . 6 (3): 218–225. ПМИД  26540.
Викискладе есть медиафайлы, связанные с удалением (генетикой) .