stringtranslate.com

Пропионил-КоА

Пропионил-КоА представляет собой производное кофермента А пропионовой кислоты . Он состоит из 24 углеродных цепей (без кофермента это 3-углеродная структура), и его производство и метаболическая судьба зависят от того, в каком организме он присутствует. [1] К его производству могут привести несколько различных путей, например: путем катаболизма определенных аминокислот или окисления жирных кислот с нечетной цепью . [2] Позже он может расщепляться пропионил-КоА-карбоксилазой или посредством метилцитратного цикла. [3] Однако в различных организмах пропионил-КоА может быть изолирован в контролируемых областях, чтобы снизить его потенциальную токсичность за счет накопления. [4] Генетические недостатки, связанные с выработкой и распадом пропионил-КоА, также имеют большое клиническое и человеческое значение. [5]

Производство

Существует несколько различных путей производства пропионил-КоА:

Метаболическая судьба

Окисление жирных кислот с нечетной цепью с образованием пропионил-КоА и последующий метаболизм пропионил-КоА-карбоксилазой

Метаболическая (катаболическая судьба) пропионил-КоА зависит от того , в какой среде он синтезируется. Следовательно, пропионил-КоА в анаэробной среде может иметь другую судьбу, чем в аэробном организме . Множественные пути, либо катаболизм пропионил-КоА-карбоксилазы, либо метилцитратсинтазы, также зависят от присутствия различных генов. [7]

Реакция с пропионил-КоА-карбоксилазой

В цикле лимонной кислоты у человека пропионил-КоА, который взаимодействует с оксалоацетатом с образованием метилцитрата, также может катализироваться с образованием метилмалонил-КоА посредством карбоксилирования пропионил -КоА-карбоксилазой (PCC). Метилмалонил-КоА позже трансформируется в сукцинил-КоА для дальнейшего использования в цикле трикарбоновых кислот . PCC не только катализирует карбоксилирование пропионил-КоА в метилмалонил-КоА, но также действует на несколько различных ацил-КоА. Тем не менее, его наибольшая аффинность связывания наблюдается с пропионил-КоА. Далее было показано, что трансформация пропионил-КоА ингибируется отсутствием нескольких маркеров ТСА , таких как глутамат . Механизм показан на рисунке слева. [2]

Механизм

У млекопитающих пропионил-КоА превращается в ( S ) -метилмалонил-КоА под действием пропионил-КоА-карбоксилазы , биотин -зависимого фермента, также требующего бикарбоната и АТФ .

Этот продукт превращается в ( R )-метилмалонил-КоА под действием метилмалонил-КоА рацемазы .

( R )-Метилмалонил-КоА превращается в сукцинил-КоА , промежуточное соединение в цикле трикарбоновых кислот , под действием метилмалонил-КоА-мутазы , фермента, требующего

Химерная структура пропионил-КоА-карбоксилазы

кобаламин катализирует миграцию углерод-углеродных связей.

Механизм мутазы метилмалонил -КоА начинается с разрыва связи между 5'- СН
2- 5'-дезоксиаденозила и кобальта, находящегося в степени окисления 3+ (III), который дает 5'- дезоксиаденозильный радикал и кобаламин в восстановленной степени окисления Co(II).

Затем этот радикал отрывает атом водорода от метильной группы метилмалонил-КоА, в результате чего образуется радикал метилмалонил-КоА. Считается, что этот радикал образует углерод-кобальтовую связь с коферментом, за которой затем следует перестройка углеродного скелета субстрата, образуя радикал сукцинил-КоА. Затем этот радикал отрывает водород от ранее полученного 5'-дезоксиаденозина, снова создавая дезоксиаденозильный радикал, который атакует кофермент, реформируя исходный комплекс.

Дефект фермента мутазы метилмалонил-КоА приводит к метилмалоновой ацидурии — опасному заболеванию, которое вызывает снижение pH крови. [8]

Путь метилцитратного цикла, показывающий превращение пропионата в пропионил-КоА в различные промежуточные соединения в метилцитратном цикле с высвобождением 4 чистых атомов водорода. [9] [10] (Ферменты в кружках, промежуточные продукты в квадратах)

Метилцитратный цикл

Накопление пропионил-КоА может оказаться токсичным для различных организмов. Поскольку были предложены различные циклы превращения пропионил-КоА в пируват, одним из изученных механизмов является метилцитратный цикл . Начальной реакцией является бета-окисление с образованием пропионил-КоА, который далее расщепляется в ходе цикла. В этом пути участвуют ферменты, связанные как с циклом метилцитрата, так и с циклом лимонной кислоты . Все это способствует общей реакции по детоксикации бактерий от вредного пропионил-КоА. Его также считают результатом катаболизма жирных кислот в микобактериях. [3] Чтобы продолжить, ген prpC кодирует метилцитратсинтазу, и если он отсутствует, метилцитратный цикл не произойдет. Вместо этого катаболизм протекает через пропионил-КоА-карбоксилазу. [7] Этот механизм показан ниже слева вместе с участвующими реагентами, продуктами, промежуточными соединениями и ферментами.

Бактериальный метаболизм

Метаболизм микобактерий туберкулеза

На окисление пропионил-КоА с образованием пирувата влияет его необходимость в микобактериях туберкулеза . Накопление пропионил-КоА может привести к токсическим эффектам. Было высказано предположение, что у Mycobacterium Tuberculosis метаболизм пропионил-КоА участвует в биогенезе клеточной стенки . Таким образом , отсутствие такого катаболизма может повысить восприимчивость клетки к различным токсинам, особенно к антимикробным механизмам макрофагов . Другая гипотеза относительно судьбы пропионил-КоА в M. Tuberculosis заключается в том, что, поскольку пропионил-КоА образуется в результате катаболизма жирных кислот с нечетной цепью бета, впоследствии активируется метилцитратный цикл, чтобы свести на нет любую потенциальную токсичность, действуя как буферный механизм. [11]

Возможная секвестрация у R. sphaeroides

Пропионил-КоА может оказывать множество неблагоприятных и токсических воздействий на различные виды, включая бактерии . Например, ингибирование пируватдегидрогеназы накоплением пропионил-КоА у Rhodobacter sphaeroides может оказаться смертельным. Кроме того, как и в случае с E. coli , приток пропионил-КоА у миобактерий может привести к токсичности, если не принять меры немедленно. Эта токсичность вызвана действием липидов, образующих клеточную стенку бактерий . Используя этерификацию длинноцепочечных жирных кислот, избыток пропионил-КоА может быть изолирован и сохранен в липиде триацилглицерине (ТАГ), что приводит к регулированию повышенных уровней пропионил-КоА. Такой процесс метильного разветвления жирных кислот заставляет их действовать как стоки для накопления пропиона [4].

Метаболизм кишечной палочки

В исследовании, проведенном Луо и др., штаммы Escherichia coli использовались для изучения того, как метаболизм пропионил-КоА потенциально может привести к выработке 3-гидроксипропионовой кислоты (3-HP). Было показано, что мутация ключевого гена, участвующего в этом пути, сукцинат-КоА-трансферазы, приводит к значительному увеличению 3-HP. [7] Однако эта область все еще находится в стадии развития, и информация по этой теме ограничена. [12]

Структура 3-гидроксипропионовой кислоты, продукта бактериального метаболизма E. coli .

Метаболизм растений

Метаболизм аминокислот в растениях считается спорным вопросом из-за отсутствия конкретных доказательств существования какого-либо конкретного пути. Однако было высказано предположение, что в этом участвуют ферменты, связанные с производством и использованием пропионил-КоА. С этим связан метаболизм изобутирил-КоА . Эти две молекулы считаются промежуточными продуктами метаболизма валина . Поскольку пропионат состоит в форме пропионил-КоА, было обнаружено, что пропионил-КоА превращается в β-гидроксипропионат посредством пероксисомального ферментативного пути β-окисления . Тем не менее, у растения Arabidopsis не наблюдалось ключевых ферментов превращения валина в пропионил-КоА. В ходе различных экспериментов, проведенных Лукасом и др., было высказано предположение, что у растений посредством пероксисомальных ферментов пропионил-КоА (и изобутирил-КоА ) участвуют в метаболизме многих различных субстратов (идентичность в настоящее время оценивается), а не просто валин . [13]

Aspergillus nidulans в грибной среде. Эти грибы использовали для анализа метаболизма пропионил-КоА и синтеза поликетидов.

Метаболизм грибов

Производство пропионил-КоА посредством катаболизма жирных кислот также связано с тиоэтерификацией . В исследовании, касающемся Aspergillus nidulans , было обнаружено, что при ингибировании гена метилцитратсинтазы mcsA описанного выше пути также ингибируется продукция отдельных поликетидов . Следовательно, утилизация пропионил-КоА через метилцитратный цикл снижает его концентрацию, одновременно увеличивая концентрацию поликетидов. Поликетид — это структура, обычно встречающаяся у грибов, состоящая из ацетил- и малонил -КоА, образующая продукт с чередующимися карбонильными и метиленовыми группами . Поликетиды и производные поликетидов часто имеют очень сложную структуру, а некоторые из них очень токсичны. Это привело к исследованиям по ограничению токсичности поликетидов для сельскохозяйственных культур через фитопатогенные грибы . [14]

Пропионилирование белков

Пропионил-КоА также является субстратом для посттрансляционной модификации белков путем реакции с остатками лизина на белках, реакция, называемая пропионилированием белка . [15] [16] Из-за структурного сходства ацетил-КоА и пропионил-КоА считается, что в реакции пропионилирования используются многие из тех же ферментов, которые используются для ацетилирования белков. [16] Хотя функциональные последствия пропионилирования белка в настоящее время до конца не изучены, пропионилирование in vitro фермента пропионил-КоА-синтетазы контролирует его активность. [17]

Человеческое и клиническое значение

Пропиоил-КоА взаимодействует с активным каталитическим центром Gen5. Gen5 показан с использованием модельных шариков, заполняющих пространство, а пропионил-КоА показан в виде модели-палочки, расположенной в середине комплекса.

Gen5

Подобно тому, как пероксисомальные ферменты растений связывают пропионил-КоА и изобутирил-КоА, Gen5, ацетилтрансфераза у человека, связывается с пропионил-КоА и бутирил-КоА . Они специфически связываются с каталитическим доменом Gen5L2 . Эта консервативная ацетилтрансфераза отвечает за регуляцию транскрипции путем ацетилирования лизина N-концевых хвостов гистонов . Эта функция ацетилирования имеет гораздо более высокую скорость реакции, чем пропионилирование или бутирилирование. Из-за структуры пропионил-КоА Gen5 различает разные молекулы ацил-КоА . Фактически было обнаружено, что пропильная группа бутирл-КоА не может связываться из-за отсутствия стереоспецифичности с активным сайтом связывания Gen5 из-за ненасыщенных ацильных цепей . С другой стороны, третий углерод пропионил-КоА может вписаться в активный центр Gen5 с правильной ориентацией. [18]

Пропионовая ацидемия

На этапах развития новорожденного пропионовая ацидемия , которая представляет собой медицинскую проблему, определяемую как недостаток пропионил-КоА-карбоксилазы, может вызывать нарушения, умственную отсталость и множество других проблем. Это вызвано накоплением пропионил-КоА, поскольку он не может быть преобразован в метилмалонил-КоА . Новорожденных проверяют на повышенный уровень пропионилкарнитина. Дальнейшие способы диагностики этого заболевания включают анализ мочи. Используемые лекарства помогают обратить вспять и предотвратить повторение симптомов, включая использование добавок для снижения выработки пропионата . [5]

Рекомендации

  1. ^ аб Дасгупта А (01 января 2019 г.). «Глава 2 - Биотин: фармакология, патофизиология и оценка статуса биотина». В Дасгупте А (ред.). Биотин и другие помехи в иммуноанализах . Эльзевир. стр. 17–35. дои : 10.1016/B978-0-12-816429-7.00002-2. ISBN 9780128164297.
  2. ^ abc Wongkitticchote P, Ah Mew N, Chapman KA (декабрь 2017 г.). «Пропионил-КоА-карбоксилаза - обзор». Молекулярная генетика и обмен веществ . 122 (4): 145–152. дои : 10.1016/j.ymgme.2017.10.002. ПМЦ 5725275 . ПМИД  29033250. 
  3. ^ ab Upton AM, McKinney JD (декабрь 2007 г.). «Роль метилцитратного цикла в метаболизме пропионата и детоксикации у Mycobacterium smegmatis». Микробиология . 153 (Часть 12): 3973–82. дои : 10.1099/mic.0.2007/011726-0 . ПМИД  18048912.
  4. ^ аб Долан С.К., Виджая А., Геддис С.М., Спринг Д.Р., Сильва-Роча Р., Уэлч М. (март 2018 г.). «Любить яд: цикл метилцитрата и бактериальный патогенез». Микробиология . 164 (3): 251–259. дои : 10.1099/mic.0.000604 . ПМИД  29458664.
  5. ^ ab Щелочков О.А., Каррильо Н., Вендитти С (1993). «Пропионовая ацидемия». Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  22593918 . Проверено 13 июня 2019 г.
  6. ^ Suld HM, Staple E, Gurin S (февраль 1962 г.). «Механизм образования желчных кислот из холестерина: окисление 5бита-холестана-3альфа,7альфа,12альфа-триола и образование пропионовой кислоты из боковой цепи митохондриями печени крысы» (PDF) . Журнал биологической химии . 237 (2): 338–44. дои : 10.1016/S0021-9258(18)93925-6 . ПМИД  13918291.
  7. ^ abc Ло Х, Чжоу Д, Лю Х, Не З, Кирога-Санчес ДЛ, Чанг Ю (26 мая 2016 г.). «Производство 3-гидроксипропионовой кислоты по пути пропионил-КоА с использованием рекомбинантных штаммов Escherichia coli». ПЛОС ОДИН . 11 (5): e0156286. Бибкод : 2016PLoSO..1156286L. дои : 10.1371/journal.pone.0156286 . ПМК 4882031 . ПМИД  27227837. 
  8. ^ Халарнкар П.П., Бломквист Г.Дж. (1 января 1989 г.). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. Б. Сравнительная биохимия . 92 (2): 227–31. дои : 10.1016/0305-0491(89)90270-8. ПМИД  2647392.
  9. ^ Лю ВБ, Лю XX, Шен MJ, Ше GL, Е BC (апрель 2019 г.). «Регулятор азота GlnR напрямую контролирует транскрипцию оперона prpDBC, участвующего в метилцитратном цикле у Mycobacterium smegmatis». Журнал бактериологии . 201 (8). дои : 10.1128/JB.00099-19. ПМК 6436344 . ПМИД  30745367. 
  10. ^ Райан Д.Г., Мерфи, член парламента, Фрецца С., Праг Х.А., Чучани Э.Т., О'Нил Л.А., Миллс Э.Л. (январь 2019 г.). «Связь метаболитов цикла Кребса с передачей сигналов в иммунитете и раке». Природный метаболизм . 1 (1): 16–33. дои : 10.1038/s42255-018-0014-7. ПМЦ 6485344 . ПМИД  31032474. 
  11. ^ Муньос-Элиас Э.Дж., Аптон А.М., Чериан Дж., МакКинни Дж.Д. (июнь 2006 г.). «Роль метилцитратного цикла в метаболизме, внутриклеточном росте и вирулентности микобактерий туберкулеза». Молекулярная микробиология . 60 (5): 1109–22. дои : 10.1111/j.1365-2958.2006.05155.x. ПМИД  16689789.
  12. ^ Хан Дж., Хоу Дж., Чжан Ф., Ай Г., Ли М., Цай С. и др. (Май 2013). «Множественные пути снабжения пропионил-коэнзима А для производства биопластического поли(3-гидроксибутират-ко-3-гидроксивалерата) в Haloferax mediterranei». Прикладная и экологическая микробиология . 79 (9): 2922–31. Бибкод : 2013ApEnM..79.2922H. дои : 10.1128/AEM.03915-12. ПМЦ 3623125 . ПМИД  23435886. 
  13. ^ Лукас К.А., Филли-младший, Эрб Дж.М., Грейбилл Э.Р., Хоуз Дж.В. (август 2007 г.). «Пероксисомальный метаболизм пропионовой кислоты и изомасляной кислоты в растениях». Журнал биологической химии . 282 (34): 24980–9. дои : 10.1074/jbc.M701028200 . ПМИД  17580301.
  14. ^ Чжан Ю.К., Брок М., Келлер Н.П. (октябрь 2004 г.). «Связь метаболизма пропионил-КоА с биосинтезом поликетидов у Aspergillus nidulans». Генетика . 168 (2): 785–94. doi : 10.1534/genetics.104.027540. ПМЦ 1448837 . ПМИД  15514053. 
  15. ^ Чен Ю, Спрунг Р., Тан Ю, Болл Х, Санграс Б, Ким С.К. и др. (май 2007 г.). «Пропионилирование и бутирилирование лизина являются новыми посттрансляционными модификациями гистонов». Молекулярная и клеточная протеомика . 6 (5): 812–9. дои : 10.1074/mcp.M700021-MCP200 . ПМК 2911958 . ПМИД  17267393. 
  16. ^ Аб Ченг З, Тан Ю, Чен Ю, Ким С, Лю Х, Ли СС и др. (январь 2009 г.). «Молекулярная характеристика пропионилизинов в негистоновых белках». Молекулярная и клеточная протеомика . 8 (1): 45–52. дои : 10.1074/mcp.M800224-MCP200 . ПМК 2621001 . ПМИД  18753126. 
  17. ^ Гаррити Дж., Гарднер Дж.Г., Хоуз В., Вольбергер С., Эскаланте-Семерена Дж.К. (октябрь 2007 г.). «Пропионилирование N-лизина контролирует активность пропионил-КоА-синтетазы». Журнал биологической химии . 282 (41): 30239–45. дои : 10.1074/jbc.m704409200 . ПМИД  17684016.
  18. ^ Рингель А.Э., Вольбергер С. (июль 2016 г.). «Структурная основа дискриминации ацильной группы человеческим Gcn5L2». Acta Crystallographica Раздел D. 72 (Часть 7): 841–8. Бибкод : 2016AcCrD..72..841R. дои : 10.1107/S2059798316007907. ПМЦ 4932917 . ПМИД  27377381.