stringtranslate.com

Псевдогипоксия

Псевдогипоксия относится к состоянию, которое имитирует гипоксию, имея достаточное количество кислорода, но при этом нарушая митохондриальное дыхание из -за дефицита необходимых коферментов , таких как НАД + и ТФП . [1] [2] [3] Повышенное цитозольное соотношение свободного НАДН/НАД + в клетках (больше НАДН, чем НАД + ) может быть вызвано диабетической гипергликемией и чрезмерным употреблением алкоголя. [2] [3] Низкий уровень ТФП является результатом дефицита тиамина . [1] [4]

Недостаток доступных НАД + или ТФП вызывает симптомы, похожие на гипоксию (недостаток кислорода), поскольку они необходимы в первую очередь циклу Кребса для окислительного фосфорилирования , а НАД + — в меньшей степени для анаэробного гликолиза. [3] Окислительное фосфорилирование и гликолиз жизненно важны, поскольку эти метаболические пути производят АТФ , молекулу, которая высвобождает энергию, необходимую для функционирования клеток.

Поскольку не хватает NAD + или TPP для аэробного гликолиза или окисления жирных кислот, чрезмерно используется анаэробный гликолиз , который превращает гликоген и глюкозу в пируват, а затем пируват в лактат ( ферментация ). Ферментация также генерирует небольшое количество NAD + из NADH, но только достаточное для поддержания анаэробного гликолиза. Чрезмерное использование анаэробного гликолиза нарушает соотношение лактат/пируват, вызывая лактатацидоз . Уменьшение пирувата ингибирует глюконеогенез и увеличивает высвобождение жирных кислот из жировой ткани. В печени увеличение свободных жирных кислот в плазме приводит к увеличению продукции кетонов (что в избытке вызывает кетоацидоз ). Увеличение свободных жирных кислот в плазме, увеличение ацетил-КоА (накапливающегося из-за снижения функции цикла Кребса) и увеличение NADH способствуют увеличению синтеза жирных кислот в печени (что в избытке вызывает жировую болезнь печени ). [3]

Псевдогипоксия также приводит к гиперурикемии , поскольку повышенный уровень молочной кислоты подавляет секрецию мочевой кислоты почками; а дефицит энергии из-за ингибирования окислительного фосфорилирования приводит к увеличению оборота аденозиновых нуклеотидов посредством реакции миокиназы и цикла пуриновых нуклеотидов . [3]

Исследования показали, что снижение уровня NAD + во время старения вызывает псевдогипоксию, а повышение уровня ядерного NAD + у старых мышей устраняет псевдогипоксию и метаболическую дисфункцию, тем самым обращая вспять процесс старения. [5] Ожидается, что испытания NAD на людях начнутся в 2014 году. [6]

Псевдогипоксия — это особенность, часто наблюдаемая при плохо контролируемом диабете . [2]

Реакции

При плохо контролируемом диабете, поскольку инсулина недостаточно, глюкоза не может проникнуть в клетку и остается высокой в ​​крови (гипергликемия). Полиоловый путь преобразует глюкозу во фруктозу, которая затем может проникать в клетку без необходимости в инсулине. [7] [8] Окислительное повреждение, наносимое клеткам при диабете, повреждает ДНК и вызывает активацию поли (АДФ рибозы) полимераз или PARP, таких как PARP1 . Оба процесса снижают доступный NAD + . [7]

При катаболизме этанола этанол превращается в ацетат, потребляя NAD + . [3] Когда алкоголь потребляется в небольших количествах, соотношение NADH/NAD + остается в достаточном равновесии для того, чтобы ацетил-КоА (преобразованный из ацетата) использовался для окислительного фосфорилирования. Однако даже умеренное количество алкоголя (1-2 порции) приводит к большему количеству NADH, чем NAD + , что ингибирует окислительное фосфорилирование. При хроническом чрезмерном потреблении алкоголя в дополнение к алкогольдегидрогеназе используется микросомальная система окисления этанола (MEOS) . [3]

Диабет

Полиоловый путь

D-глюкоза + НАДФН → Сорбитол + НАДФ + (катализируется альдозоредуктазой)

Сорбитол + НАД + → D-фруктоза + НАДН (катализируется сорбитолдегидрогеназой)

Поли (АДФ-рибоза) полимераза-1

Белок + НАД + → Белок + АДФ-рибоза + никотинамид (катализируется PARP1)

Катаболизм этанола

Алкогольдегидрогеназа

Этанол + НАД + → Ацетальдегид + НАДН + Н + (катализируется алкогольдегидрогеназой)

Ацетальдегид + НАД + → Ацетат + НАДН + Н + (катализируется альдегиддегидрогеназой)

МЭОС

Этанол + НАДФН + H + + O 2 → Ацетальдегид + НАДФ + + 2H 2 O (катализируется CYP2E1)

Ацетальдегид + НАД + → Ацетат + НАДН + Н + (катализируется альдегиддегидрогеназой)

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab C, Marrs; D, Lonsdale (2021-09-29). «Скрываясь на виду: современный дефицит тиамина». Cells . 10 (10): 2595. doi : 10.3390/cells10102595 . ISSN  2073-4409. PMC  8533683 . PMID  34685573.
  2. ^ abc Уильямсон, Джозеф Р.; Чанг, Кэтрин; Франгос, Мирто; Хасан, Халид С.; Идо, Ясуо; Кавамура, Такахико; Ньенгаард, Йенс Р.; Ден Энден, Мария ван; Кило, Чарльз; Тилтон, Рональд Г. (1993). «Гипергликемическая псевдогипоксия и диабетические осложнения». Диабет . 42 (6): 801–813. дои : 10.2337/diab.42.6.801. PMID  8495803. S2CID  21503889.
  3. ^ abcdefg Кофе, Кэрол Дж. (1999). Быстрый взгляд на медицину: метаболизм . Hayes Barton Press. С. 176–177. ISBN 1-59377-192-4.
  4. ^ Rl, Sweet; Ja, Zastre (2013). «HIF1-α-опосредованная экспрессия генов, вызванная дефицитом витамина B1». Международный журнал исследований витаминов и питания . 83 (3): 188–197. doi :10.1024/0300-9831/a000159. ISSN  0300-9831. PMID  24846908.
  5. ^ Гомес, Ана П.; Прайс, Натан Л.; Линг, Элвин Дж. Ю.; Мослехи, Джавид Дж.; Монтгомери, Магдалина К.; Раджман, Луис; Уайт, Джеймс П.; Теодоро, Жоао С.; Вранн, Кристиан Д.; Хаббард, Бэзил П.; Меркен, Эви М.; Палмейра, Карлос М.; Де Кабо, Рафаэль; Роло, Анабела П.; Тернер, Найджел; Белл, Эрик Л.; Синклер, Дэвид А. (2013). «Снижение НАД+ вызывает псевдогипоксическое состояние, нарушающее ядерно-митохондриальную связь во время старения». Клетка . 155 (7): 1624–1638. дои : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . PMC 4076149. PMID  24360282 . 
  6. ^ Милман, Оливер (20 декабря 2013 г.). «Соединение против старения готово к испытаниям на людях после того, как время для мышей было возвращено вспять». The Guardian .
  7. ^ ab Song, Jing; Yang, Xiaojuan; Yan, Liang-Jun (2019). «Роль псевдогипоксии в патогенезе диабета 2 типа». Гипоксия . 7 : 33–40. doi : 10.2147/HP.S202775 . ISSN  2324-1128. PMC 6560198. PMID  31240235 . 
  8. ^ Бантл, Джон П. (июнь 2009 г.). «Диетическая фруктоза, метаболический синдром и диабет». Журнал питания . 139 (6): 1263S–1268S. doi :10.3945/jn.108.098020. ISSN  1541-6100. PMC 2714385. PMID 19403723  .