stringtranslate.com

Разработка лекарств

Разработка лекарств — это процесс вывода нового фармацевтического препарата на рынок после того, как в процессе открытия лекарств было идентифицировано ведущее соединение . Он включает доклинические исследования на микроорганизмах и животных, подачу заявки на получение нормативного статуса, например, через Управление по контролю за продуктами и лекарствами США для исследуемого нового препарата для начала клинических испытаний на людях, и может включать этап получения нормативного одобрения с новой заявкой на лекарство для его вывода на рынок. [1] [2] Весь процесс — от концепции через доклинические испытания в лаборатории до разработки клинических испытаний, включая испытания фазы I–III, — до одобренной вакцины или препарата обычно занимает более десятилетия. [3] [1] [2] [4]

Разработка нового химического соединения

В целом процесс разработки лекарственных препаратов можно разделить на доклиническую и клиническую работу.

Хронология, показывающая различные пути одобрения лекарственных препаратов и фазы исследований [5]

Доклинические

Новые химические сущности (NCE, также известные как новые молекулярные сущности или NME) — это соединения, которые появляются в процессе открытия лекарств . Они обладают многообещающей активностью против определенной биологической цели, которая важна при заболевании. Однако мало что известно о безопасности, токсичности , фармакокинетике и метаболизме этого NCE у людей. Функция разработки лекарств — оценить все эти параметры до клинических испытаний на людях. Еще одной важной целью разработки лекарств является рекомендация дозы и графика для первого использования в клинических испытаниях на людях (« первый на человеке » [FIH] или первая доза для человека [FHD], ранее также известная как «первая на человеке» [FIM]). [ необходима цитата ]

Кроме того, разработка лекарств должна установить физико-химические свойства NCE: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс, который они используют для изготовления химиката, чтобы они могли масштабироваться от медицинского химика, производящего миллиграммы, до производства в масштабах килограммов и тонн . Они также проверяют продукт на пригодность для упаковки в виде капсул , таблеток , аэрозолей, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных составов . Вместе эти процессы известны в доклинической и клинической разработке как химия, производство и контроль (CMC). [ необходима цитата ]

Многие аспекты разработки лекарств сосредоточены на удовлетворении нормативных требований для нового применения лекарств . Они, как правило, представляют собой ряд тестов, разработанных для определения основных токсичностей нового соединения перед первым использованием на людях. Юридическим требованием является проведение оценки токсичности для основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействие на другие части тела, на которые может повлиять лекарство (например, кожа, если новое лекарство должно быть доставлено на кожу или через кожу). Такие предварительные тесты проводятся с использованием методов in vitro (например, с изолированными клетками), но многие тесты могут использовать только подопытных животных для демонстрации сложного взаимодействия метаболизма и воздействия лекарств на токсичность. [6]

Информация собирается из этого доклинического тестирования, а также информация о CMC, и подается в регулирующие органы (в США в FDA ) в качестве заявки на исследовательский новый препарат (IND). Если IND одобрен, разработка переходит в клиническую фазу.

Клиническая фаза

Клинические испытания включают четыре этапа: [7]

Процесс определения характеристик препарата не останавливается после того, как NCE переходит в клинические испытания на людях. В дополнение к тестам, необходимым для первого внедрения новой вакцины или противовирусного препарата в клинику, производители должны гарантировать, что любые долгосрочные или хронические токсичности четко определены, включая воздействие на ранее не отслеживаемые системы (фертильность, репродукция, иммунная система и т. д.). [8] [9]

Если вакцина-кандидат или противовирусное соединение покажет в ходе этих испытаний приемлемый профиль токсичности и безопасности, а производитель сможет дополнительно продемонстрировать, что оно оказывает желаемый эффект в клинических испытаниях, то портфель доказательств NCE может быть представлен для одобрения маркетинга в различных странах, где производитель планирует его продавать. [4] В Соединенных Штатах этот процесс называется « заявка на новый препарат » или NDA. [4] [8]

Большинство новых кандидатов на лекарственные препараты (NCE) терпят неудачу в процессе разработки лекарств либо из-за неприемлемой токсичности, либо из-за того, что они просто не доказали свою эффективность в отношении целевого заболевания, как показано в клинических испытаниях фазы II–III. [4] [8] Критические обзоры программ разработки лекарств показывают, что клинические испытания фазы II–III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсических побочных эффектов (50% неудач кардиологических испытаний фазы II ), а также из-за недостаточного финансирования, недостатков дизайна испытаний или плохого проведения испытаний. [10] [11]

Исследование, охватывающее клинические исследования в 1980–1990-х годах, показало, что только 21,5% кандидатов на лекарственные препараты, которые начали испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для маркетинга. [12] В 2006–2015 годах процент успешных попыток получения одобрения от фазы I до успешных испытаний фазы III составлял в среднем менее 10%, а для вакцин — 16%. [13] Высокие показатели неудач, связанные с фармацевтической разработкой, называются «показателем отсева», требующим принятия решений на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов, чтобы «убить» проекты на ранних стадиях, чтобы избежать дорогостоящих неудач. [13] [14]

Расходы

Существует ряд исследований, которые были проведены для определения затрат на исследования и разработки: в частности, недавние исследования DiMasi [15] и Wouters [16] предлагают предварительные оценки капитализированных затрат в размере 2,6 млрд. долл. США и 1,1 млрд. долл. США соответственно. Цифры значительно различаются в зависимости от методологий, выборки и рассмотренных временных рамок. Несколько других исследований, изучающих конкретные терапевтические области или типы заболеваний, предлагают всего 291 млн. долл. США [17] для лекарств от орфанных заболеваний, 648 млн. долл . США [18] для лекарств от рака или до 1,8 млрд. долл. США для клеточной и генной терапии. [19]

Средняя стоимость (в долларах 2013 года) каждого этапа клинического исследования составила 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для основного испытания фазы III для демонстрации его эквивалентности или превосходства над существующим одобренным препаратом [20] , возможно, до 345 миллионов долларов США [21] . Средняя стоимость проведения основного испытания фазы III в 2015–2016 годах для кандидата на лекарство от инфекционных заболеваний составила 22 миллиона долларов США [21 ].

Полная стоимость вывода нового препарата (т. е. нового химического соединения ) на рынок — от открытия через клинические испытания до одобрения — является сложной и противоречивой. [8] [22] [21] [23] В обзоре 106 кандидатов на препараты, оцененных в ходе клинических испытаний, проведенном в 2016 году, общие капитальные затраты для производителя, получившего одобрение препарата в ходе успешных испытаний III фазы, составили 2,6 млрд долларов США (в долларах 2013 года), что составляет сумму, ежегодно увеличивающуюся на 8,5%. [20] В течение 2003–2013 годов для компаний, одобривших 8–13 препаратов, стоимость одного препарата могла вырасти до 5,5 млрд долларов США, в основном за счет международного географического расширения для маркетинга и текущих расходов на испытания IV фазы для непрерывного наблюдения за безопасностью . [24]

Альтернативы традиционной разработке лекарств направлены на сотрудничество университетов, правительств и фармацевтической промышленности и оптимизацию ресурсов. [25] Примером совместной инициативы по разработке лекарств является COVID Moonshot , международный проект открытой науки , начатый в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2 . [26] [27]

Оценка

Природа проекта по разработке лекарств характеризуется высокими показателями отсева , большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки — это чистая текущая стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений , реальные опционы или сопоставимые данные . [ требуется цитата ]

Наиболее важными драйверами стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы , такие как продолжительность, показатели успешности и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров и расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков . [28] [29]

Процент успеха

Кандидаты на новый препарат для лечения заболевания теоретически могут включать от 5000 до 10000 химических соединений. В среднем около 250 из них показывают достаточные перспективы для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Как правило, около десяти из них подходят для испытаний на людях. [30] Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарств, охватывающее 1980-е и 1990-е годы, показало, что только 21,5 процента препаратов, которые начали испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи. [31] В период с 2006 по 2015 год показатель успешности составил 9,6%. [32] Высокие показатели неудач, связанные с фармацевтической разработкой, называются проблемой «уровня отсева». Тщательное принятие решений во время разработки лекарств имеет важное значение для предотвращения дорогостоящих неудач. [33] Во многих случаях разумная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты. Хорошо продуманные исследования по определению дозировки и сравнения с плацебо и золотым стандартом лечения играют важную роль в получении надежных данных. [34]

Инициативы в области вычислений

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива по инновационным лекарственным средствам . [35] Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США создало «Инициативу критического пути» для повышения инновационности разработки лекарственных средств, [36] а также статус прорывной терапии для ускорения разработки и нормативного рассмотрения лекарственных препаратов-кандидатов, для которых предварительные клинические данные показывают, что препарат-кандидат может существенно улучшить терапию серьезного расстройства. [37]

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , NASA , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и Google для разработки лекарств. [38] [39] Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии от COVID-19. [38] [39] [40] В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics – COVID-19 между Scripps Research и World Community Grid IBM . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит имитированный эксперимент в фоновом режиме [подключенных домашних ПК], который поможет предсказать эффективность определенного химического соединения в качестве возможного лечения COVID-19». [41]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A и др. (1 июля 2016 г.). «Руководство по раннему открытию и разработке лекарственных препаратов: для научных исследователей, соавторов и стартап-компаний». Руководство по проведению анализов . Eli Lilly & Company и Национальный центр по развитию трансляционных наук. PMID  22553881.
  2. ^ ab Taylor D (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Вопросы экологической науки и технологий . Королевское химическое общество: 1–33. doi :10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  3. ^ Эвертс М., Цихлар Т., Боствик Дж. Р., Уитли Р. Дж. (январь 2017 г.). «Ускорение разработки лекарств: противовирусная терапия для новых вирусов как модель». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 (1): 155–169. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533. PMID  27483339.
  4. ^ abcd "Процесс разработки лекарств". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 4 января 2018 г. Получено 21 марта 2020 г.
  5. ^ Kessler DA, Feiden KL (март 1995). "Быстрая оценка жизненно важных лекарств". Scientific American . 272 ​​(3): 48–54. Bibcode : 1995SciAm.272c..48K. doi : 10.1038/scientificamerican0395-48. PMID  7871409.
  6. ^ Madorran E, Stožer A, Bevc S, Maver U (2020). «Модель токсичности in vitro: обновления для преодоления разрыва между доклиническими и клиническими исследованиями». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 20 (2): 157–68. doi :10.17305/bjbms.2019.4378. PMC 7202182. PMID  31621554 . 
  7. ^ Ciociola AA, Cohen LB, Kulkarni P (май 2014). «Как лекарства разрабатываются и одобряются FDA: текущий процесс и будущие направления». Американский журнал гастроэнтерологии . 109 (5): 620–3. doi :10.1038/ajg.2013.407. PMID  24796999. S2CID  205100166.
  8. ^ abcd Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A и др. (1 июля 2016 г.). «Руководство по раннему открытию и разработке лекарственных препаратов: для научных исследователей, соавторов и стартап-компаний». Руководство по проведению анализов . Eli Lilly & Company и Национальный центр по развитию трансляционных наук. PMID  22553881.
  9. ^ "Процесс одобрения вакцинного продукта". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 30 января 2018 г. Получено 21 марта 2020 г.
  10. ^ Van Norman GA (июнь 2019 г.). «Испытания II фазы в разработке лекарств и адаптивный дизайн испытаний». JACC. От фундаментальной к трансляционной науке . 4 (3): 428–437. doi :10.1016/j.jacbts.2019.02.005. PMC 6609997. PMID  31312766 . 
  11. ^ Fogel DB (сентябрь 2018 г.). «Факторы, связанные с неудавшимися клиническими испытаниями, и возможности повышения вероятности успеха: обзор». Contemporary Clinical Trials Communications . 11 : 156–164. doi : 10.1016/j.conctc.2018.08.001. PMC 6092479. PMID  30112460 . 
  12. ^ «Расходы на НИОКР растут». Medical Marketing and Media . 38 (6): 14. 1 июня 2003 г. Архивировано из оригинала 18 октября 2016 г.
  13. ^ ab "Уровни успешности клинических разработок: 2006–2015" (PDF) . Анализ отрасли BIO. Июнь 2016 г.
  14. ^ Ван И (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ развития». Фармацевтическая медицина . 26 (2): 91–96. doi :10.1007/BF03256897. S2CID  17171991.
  15. ^ DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (май 2016 г.). «Инновации в фармацевтической промышленности: новые оценки затрат на НИОКР». Журнал экономики здравоохранения . 47 : 20–33. doi : 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012. PMID  26928437.
  16. ^ Wouters OJ, McKee M, Luyten J (март 2020 г.). «Оценка инвестиций в исследования и разработки, необходимых для вывода нового лекарства на рынок, 2009–2018 гг.». JAMA . 323 (9): 844–853. doi :10.1001/jama.2020.1166. PMC 7054832 . PMID  32125404. 
  17. ^ Джаясундара К., Холлис А., Кран М., Мамдани М., Хох Дж.С., Гроотендорст П. (январь 2019 г.). «Оценка клинической стоимости разработки лекарств-сирот по сравнению с лекарствами-сиротами». Сиротский журнал редких заболеваний . 14 (1): 12. дои : 10.1186/s13023-018-0990-4 . ПМК 6327525 . ПМИД  30630499. 
  18. ^ Прасад В., Майланкоди С. (ноябрь 2017 г.). «Расходы на исследования и разработки для вывода на рынок одного препарата от рака и доходы после одобрения». JAMA Internal Medicine . 177 (11): 1569–1575. doi :10.1001/jamainternmed.2017.3601. PMC 5710275. PMID  28892524 . 
  19. ^ Sabatini MT, Chalmers M (сентябрь 2023 г.). «Стоимость биотехнологических инноваций: изучение затрат на исследования и разработки клеточной и генной терапии». Фармацевтическая медицина . 37 (5): 365–375. doi :10.1007/s40290-023-00480-0. PMID  37286928.
  20. ^ ab DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (май 2016 г.). «Инновации в фармацевтической промышленности: новые оценки затрат на НИОКР». Журнал экономики здравоохранения . 47 : 20–33. doi : 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012. hdl : 10161/12742 . PMID  26928437.
  21. ^ abc Moore TJ, Zhang H, Anderson G, Alexander GC (ноябрь 2018 г.). «Предполагаемая стоимость основных испытаний новых терапевтических агентов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, 2015–2016 гг.». JAMA Internal Medicine . 178 (11): 1451–1457. doi :10.1001/jamainternmed.2018.3931. PMC 6248200. PMID  30264133 . 
  22. ^ Тейлор Д. (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Вопросы экологической науки и технологий . Королевское химическое общество: 1–33. doi : 10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  23. ^ Sertkaya A, Wong HH, Jessup A, Beleche T (апрель 2016 г.). «Ключевые факторы стоимости фармацевтических клинических испытаний в Соединенных Штатах». Клинические испытания . 13 (2): 117–26. doi : 10.1177/1740774515625964 . PMID  26908540. S2CID  24308679.
  24. ^ Herper M (11 августа 2013 г.). «Стоимость создания нового препарата теперь составляет 5 миллиардов долларов, что подталкивает крупные фармацевтические компании к переменам». Forbes . Получено 17 июля 2016 г.
  25. ^ Maxmen A (август 2016 г.). «Разрушение мифа о миллиардах долларов: как сократить стоимость разработки лекарств». Nature . 536 (7617): 388–90. Bibcode :2016Natur.536..388M. doi : 10.1038/536388a . PMID  27558048.
  26. ^ Whipple T (23 октября 2021 г.). «Moonshot — это ключ в работе по борьбе с Covid-19, которая нужна стране». The Times . Получено 5 ноября 2021 г.
  27. ^ Ли А., Чодера Дж., фон Делфт Ф. (27 сентября 2021 г.). «Почему мы разрабатываем безпатентную противовирусную терапию COVID». Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-092721-1 . S2CID  244170138 . Получено 1 ноября 2021 г. .
  28. ↑ Борис Богдан и Ральф Виллигер, «Оценка в науках о жизни. Практическое руководство», 2008, 2-е издание, Springer Verlag.
  29. ^ Nielsen NH (2010). "Методы финансовой оценки для биотехнологии" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2012-03-05 . Получено 2014-11-25 .
  30. ^ Stratmann HG (сентябрь 2010 г.). «Плохая медицина: когда медицинские исследования идут не так». Analog Science Fiction and Fact . CXXX (9): 20.
  31. ^ «Расходы на НИОКР растут». Medical Marketing and Media . 38 (6): 14. 1 июня 2003 г. Архивировано из оригинала 18 октября 2016 г.
  32. ^ "Уровни успешности клинических разработок 2006-2015" (PDF) . Анализ отрасли BIO . Июнь 2016 г.
  33. ^ Ван И (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ развития». Pharm Med . 26 (2): 91–96. doi :10.1007/BF03256897. S2CID  17171991.
  34. ^ Herschel M (2012). «Портфельные решения в раннем развитии: не выплескивайте ребенка вместе с водой». Pharm Med . 26 (2): 77–84. doi :10.1007/BF03256895. S2CID  15782597. Архивировано из оригинала 2012-06-16 . Получено 2012-06-12 .
  35. ^ "Об Инициативе по инновационным лекарствам". Европейская инициатива по инновационным лекарствам. 2020. Получено 24 января 2020 г.
  36. ^ "Critical Path Initiative". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 23 апреля 2018 г. Получено 24 января 2020 г.
  37. ^ "Breakthrough Therapy". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 г. Получено 24 января 2020 г.
  38. ^ ab Shankland S (2020-03-23). ​​«Шестнадцать суперкомпьютеров занимаются разработкой лекарств от коронавируса в США». CNET . ViacomCBS . Получено 27 апреля 2020 г. .
  39. ^ ab "Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19". Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19. 2020. Получено 27.04.2020 .
  40. ^ Маршалл С., Мадабуши Р., Манолис Э., Крудис К., Стааб А., Дайкстра К. и др. (февраль 2019 г.). «Обнаружение и разработка лекарственных средств на основе моделей: текущая надлежащая практика в отрасли, ожидания регуляторов и будущие перспективы». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 8 (2): 87–96. doi : 10.1002 /psp4.12372 . PMC 6389350. PMID  30411538. 
  41. ^ "OpenPandemics – COVID-19". IBM. 2020. Получено 18 мая 2020 г.

Внешние ссылки