stringtranslate.com

Эффект Варбурга (онкология)

В онкологии эффект Варбурга ( / ˈ v ɑːr b ʊər ɡ / ) — это наблюдение, что большинство раковых клеток используют аэробный гликолиз для выработки энергии, а не механизмы, используемые нераковыми клетками. [1] Это наблюдение было впервые опубликовано Отто Генрихом Варбургом , [2] который был удостоен Нобелевской премии по физиологии в 1931 году за «открытие природы и способа действия дыхательного фермента». [3] Существование эффекта Варбурга подпитывало популярные заблуждения о том, что рак можно лечить, сокращая потребление сахара и углеводов в рационе. [1]

При ферментации последний продукт гликолиза, пируват, преобразуется в лактат ( молочнокислое брожение ) или этанол ( спиртовое брожение ). Хотя ферментация производит аденозинтрифосфат (АТФ) только с низким выходом по сравнению с циклом лимонной кислоты и окислительным фосфорилированием аэробного дыхания, она позволяет пролиферирующим клеткам более эффективно преобразовывать питательные вещества, такие как глюкоза и глутамин, в биомассу , избегая ненужного катаболического окисления таких питательных веществ в углекислый газ , сохраняя углерод-углеродные связи и способствуя анаболизму . [4] [ неудачная проверка ]

С диагностической точки зрения повышенное потребление глюкозы раковыми клетками в результате эффекта Варбурга является основой для обнаружения опухолей с помощью ПЭТ-сканирования , при котором введенный радиоактивный аналог глюкозы обнаруживается в более высоких концентрациях в злокачественных опухолях, чем в других тканях. [5]

Исследования Варбурга

Около 1920-х годов Отто Генрих Варбург и его группа пришли к выводу, что лишение глюкозы и кислорода в опухолевых клетках приводит к недостатку энергии, что приводит к гибели клеток. Биохимик Герберт Грейс Крэбтри еще больше расширил исследования Варбурга, обнаружив экологические или генетические влияния. Крэбтри заметил, что дрожжи Saccharomyces cerevisiae предпочитают брожение , приводящее к производству этанола, аэробному дыханию в аэробных условиях и при наличии высокой концентрации глюкозы — эффект Крэбтри . Варбург наблюдал похожее явление в опухолях — раковые клетки склонны использовать брожение для получения энергии даже в аэробных условиях — введя термин « аэробный гликолиз ». Позже это явление было названо эффектом Варбурга в честь его первооткрывателя. [6] Варбург выдвинул гипотезу , что дисфункциональные митохондрии могут быть причиной более высокой скорости гликолиза, наблюдаемой в опухолевых клетках, а также основной причиной развития рака. [7]

Основа

Нормальные клетки в основном высвобождают энергию посредством гликолиза, за которым следует митохондриальный цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование . Однако большинство раковых клеток преимущественно высвобождают энергию посредством высокой скорости гликолиза, за которым следует ферментация молочной кислоты даже в присутствии большого количества кислорода. Анаэробный гликолиз менее эффективен, чем окислительное фосфорилирование, для производства аденозинтрифосфата и приводит к увеличению образования дополнительных метаболитов, которые могут особенно принести пользу пролиферирующим клеткам. [6] Эффект Варбурга был хорошо изучен, но его точная природа остается неясной, что затрудняет начало любой работы, которая бы исследовала его терапевтический потенциал. [7]

Отто Варбург предположил, что это изменение метаболизма является фундаментальной причиной рака, [8] утверждение, теперь известное как гипотеза Варбурга . Сегодня считается, что мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей ответственны за злокачественную трансформацию , а эффект Варбурга считается результатом этих мутаций, а не причиной. [9] [10]

Движущие силы

Более старые гипотезы, такие как гипотеза Варбурга , предполагают, что эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрий при раке. Это также может быть адаптацией к низкокислородной среде внутри опухолей или результатом того, что гены рака отключают митохондрии, которые участвуют в программе апоптоза клетки , убивающей раковые клетки.

Ферментация способствует пролиферации клеток

Поскольку гликолиз обеспечивает большую часть строительных блоков, необходимых для пролиферации клеток, было предложено, что и раковые клетки, и нормальные пролиферирующие клетки должны активировать гликолиз, несмотря на присутствие кислорода, чтобы пролиферировать. [11] Неэффективное производство АТФ является проблемой только при дефиците питательных веществ, но анаэробный гликолиз благоприятствует, когда питательных веществ много. Анаэробный гликолиз благоприятствует анаболизму и избегает окисления драгоценных углерод-углеродных связей в углекислый газ . Напротив, окислительное фосфорилирование связано с метаболизмом голодания и благоприятствует, когда питательных веществ мало, и клетки должны максимизировать извлечение свободной энергии, чтобы выжить. [4] Такие компромиссы теоретически могут быть связаны с поведением Гиффена в экономике. [12]

Доказательства приписывают некоторые из высоких анаэробных гликолитических скоростей сверхэкспрессированной форме митохондриально-связанной гексокиназы [13], ответственной за высокую гликолитическую активность. При раке почки этот эффект может быть обусловлен наличием мутаций в гене- супрессоре опухолей фон Гиппеля-Линдау , повышающем регуляцию гликолитических ферментов, включая изоформу сплайсинга M2 пируваткиназы. [14] Мутация TP53 поражает энергетический метаболизм и усиливает гликолиз при раке молочной железы.

Эффект Варбурга связан с поглощением и использованием глюкозы, поскольку это связано с тем, как регулируется активность митохондрий. Проблема заключается не столько в повреждении митохондрий, сколько в изменении активности. С другой стороны, опухолевые клетки демонстрируют повышенную скорость гликолиза, что можно объяснить повреждением митохондрий. [15]

Утилизация избыточных электронов

В раковых клетках значительные изменения в экспрессии генов увеличивают поглощение глюкозы для поддержки их быстрого роста. В отличие от нормальных клеток, которые производят лактат только при низком уровне кислорода, раковые клетки преобразуют большую часть глюкозы в лактат даже при наличии достаточного количества кислорода. Это известно как «эффект Варбурга». Точные причины этого не полностью поняты, но была выдвинута гипотеза, что раковые клетки создают лактат для управления избыточными цитозольными электронами, которые митохондрии не могут обработать. [16] Ферменты, участвующие в метаболизме пирувата, отдают приоритет: 1) эффективному производству АТФ посредством митохондриального окислительного фосфорилирования , 2) утилизации избыточных цитозольных электронов в виде лактата и 3) биосинтезу для роста. По сути, секреция лактата действует как механизм утилизации избыточных электронов, поддерживая клеточный баланс. [16]

Молекулярные мишени

По состоянию на 2013 год ученые изучали возможность терапевтической ценности эффекта Варбурга. Увеличение поглощения питательных веществ раковыми клетками рассматривалось как возможная целевая цель лечения путем использования критического инструмента пролиферации при раке, но остается неясным, может ли это привести к разработке препаратов, имеющих терапевтическую пользу. [17] Было разработано много веществ, которые ингибируют гликолиз и поэтому имеют потенциал в качестве противораковых агентов, [18] включая SB-204990, 2-дезокси-D-глюкозу (2DG), 3-бромпируват (3-BrPA, бромпировиноградная кислота или бромпируват), 3-бром-2-оксопропионат-1-пропиловый эфир (3-BrOP), 5-тиоглюкозу и дихлоруксусную кислоту (DCA).

Клиническое исследование 2-DG [2008] показало медленное накопление и было прекращено. [19] По состоянию на 2017 год пока нет доказательств, подтверждающих использование DCA для лечения рака. [20]

Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (ACCA; CHC), низкомолекулярный ингибитор монокарбоксилатных транспортеров (MCT; которые предотвращают накопление молочной кислоты в опухолях), успешно использовалась в качестве метаболической мишени в доклинических исследованиях опухолей мозга. [21] [22] [23] [24] Были разработаны ингибиторы MCT с более высоким сродством, которые в настоящее время проходят клинические испытания компанией Astra-Zeneca. [25]

Дихлоруксусная кислота (DCA), низкомолекулярный ингибитор митохондриальной пируватдегидрогеназной киназы , «снижает» гликолиз in vitro и in vivo . Исследователи из Университета Альберты в 2007 году предположили, что DCA может иметь терапевтические преимущества против многих типов рака. [26] [27]

Пируватдегидрогеназа катализирует этап ограничения скорости аэробного окисления глюкозы и пирувата и связывает гликолиз с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК). ДКА действует как структурный аналог пирувата и активирует комплекс пируватдегидрогеназы (ПДК) для ингибирования пируватдегидрогеназных киназ, чтобы сохранить комплекс в его нефосфорилированной форме. ДКА снижает экспрессию киназ, предотвращая инактивацию ПДК и позволяя пирувату превращаться в ацетил-КоА, а не в лактат через анаэробное дыхание, тем самым позволяя клеточному дыханию продолжаться. Благодаря этому механизму действия ДКА противодействует повышенной продукции лактата, проявляемой опухолевыми клетками, позволяя циклу ТКА метаболизировать его путем окислительного фосфорилирования . [28] DCA пока не оценивался как единственное лечение рака, поскольку исследования клинической активности препарата все еще продолжаются, но было показано, что он эффективен при использовании с другими методами лечения рака. Нейротоксичность и фармакокинетика препарата все еще должны контролироваться, но если его оценки будут удовлетворительными, он может быть очень полезен, поскольку это недорогая малая молекула. ​​[29]

Льюис К. Кэнтли и коллеги обнаружили, что M2-PK опухоли , форма фермента пируваткиназы , способствует эффекту Варбурга. M2-PK опухоли вырабатывается во всех быстро делящихся клетках и отвечает за то, чтобы раковые клетки могли потреблять глюкозу с ускоренной скоростью; при принудительном переключении клеток на альтернативную форму пируваткиназы путем ингибирования продукции M2-PK опухоли их рост был ограничен. Исследователи признали тот факт, что точная химия метаболизма глюкозы, вероятно, будет различаться в зависимости от различных форм рака; однако PKM2 была идентифицирована во всех раковых клетках, которые они протестировали. Эта форма фермента обычно не обнаруживается в покоящейся ткани, хотя она, по-видимому, необходима, когда клеткам нужно быстро размножаться, например, при заживлении ран или кроветворении . [30] [31]

Альтернативные модели

Обратный эффект Варбурга

Модель, называемая «обратным эффектом Варбурга», описывает клетки, высвобождающие энергию посредством гликолиза, но которые являются не опухолевыми клетками, а стромальными фибробластами . [32] В этом сценарии строма повреждается раковыми клетками и превращается в фабрики по синтезу богатых энергией питательных веществ. Затем клетки берут эти богатые энергией питательные вещества и используют их для цикла TCA, который используется для окислительного фосфорилирования. Это приводит к образованию богатой энергией среды, которая позволяет раковым клеткам реплицироваться. Это по-прежнему подтверждает первоначальное наблюдение Варбурга о том, что опухоли демонстрируют тенденцию к созданию энергии посредством аэробного гликолиза. [33]

Обратный эффект Варбурга

Другая модель была описана в опухолевых клетках в модели ожирения, называемой инверсией эффекта Варбурга . В то время как в обратной модели строма микросреды производит богатые энергией питательные вещества, в контексте ожирения эти питательные вещества уже существуют в кровотоке и во внеклеточной жидкости (ECF). Таким образом, высокоэнергетические питательные вещества поступают непосредственно в TCA и затем в окислительное фосфорилирование, в то время как лактат и гликогенные аминокислоты идут по противоположному пути, предложенному Варбургом, который представляет собой производство глюкозы посредством потребления лактата. [34]

Метаболизм рака и эпигенетика

Использование питательных веществ резко изменяется, когда клетки получают сигналы к пролиферации. Характерные метаболические изменения позволяют клеткам удовлетворять большие биосинтетические потребности, связанные с ростом и делением клеток. Изменения в гликолитических ферментах, ограничивающих скорость, перенаправляют метаболизм на поддержку роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование при раке в значительной степени обусловлено онкогенной активацией путей передачи сигнала и факторов транскрипции. Хотя эпигенетические механизмы менее изучены, они также способствуют регуляции экспрессии метаболических генов при раке. В свою очередь, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метаболические изменения могут влиять на эпигеном. Понимание взаимосвязи между метаболизмом и эпигенетикой в ​​раковых клетках может открыть новые пути для противораковых стратегий. [35]

Эффект Варбурга в нераковых клетках

Быстрое увеличение метаболизма необходимо во время активации Т-лимфоцитов, которые находятся в периферической крови, содержащей стабильные концентрации глюкозы. Поскольку глюкозы много, Т-клетки способны переключаться на быстрое использование глюкозы с помощью корецептора CD28 . [36] Эта передача сигналов CD3/CD28 параллельна передаче сигналов инсулина , поскольку обе приводят к более высокой экспрессии транспортера глюкозы 1 ( Glut-1 ) на поверхности клетки через активацию киназы Akt . Передача сигнала CD28 приводит не только к более высокому усвоению глюкозы, но и к увеличению скорости гликолиза. Большая часть глюкозы, поглощенной активированными Т-лимфоцитами, метаболизируется в лактат и выбрасывается из клеток. [37]

Общество и культура

Эффект Варбурга стал источником популярных заблуждений о том, что рак можно лечить, сокращая потребление пищи и углеводов, чтобы якобы «морить» опухоли голодом. На самом деле, здоровье людей, больных раком, лучше всего поддерживается за счет поддержания здоровой диеты . [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Grimes DR, O'Riordan E (ноябрь 2023 г.). «Голодный рак и другие опасные заблуждения о питании». Lancet Oncol . 24 (11): 1177–1178. doi :10.1016/S1470-2045(23)00483-7. PMID  37922928.
  2. ^ Альфарук КО (декабрь 2016 г.). «Опухолевый метаболизм, переносчики раковых клеток и устойчивость микроокружения». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 31 (6): 859–66. doi : 10.3109/14756366.2016.1140753 . PMID  26864256.
  3. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1931 года". Нобелевский фонд . Получено 20 апреля 2007 г.
  4. ^ ab Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования пролиферации клеток». Science . 324 (5930): 1029–1033. Bibcode :2009Sci...324.1029V. doi :10.1126/science.1160809. PMC 2849637 . PMID  19460998. 
  5. ^ Batra S, Adekola KU, Rosen ST, Shanmugam M (май 2013 г.). «Раковый метаболизм как терапевтическая цель». Oncology . 27 (5). Williston Park, NY: 460–467. PMID  25184270.
  6. ^ ab Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования пролиферации клеток». Science . 324 (5930): 1029–33. Bibcode :2009Sci...324.1029V. doi :10.1126/science.1160809. PMC 2849637 . PMID  19460998. 
  7. ^ ab Liberti MV, Locasale JW (март 2016 г.). «Эффект Варбурга: как он приносит пользу раковым клеткам?». Trends in Biochemical Sciences (обзор). 41 (3): 211–218. doi :10.1016/j.tibs.2015.12.001. PMC 4783224 . PMID  26778478. 
  8. ↑ Warburg O (февраль 1956 г.). «О происхождении раковых клеток». Science . 123 (3191): 309–14. Bibcode :1956Sci...123..309W. doi :10.1126/science.123.3191.309. PMID  13298683.
  9. ^ Bertram JS (декабрь 2000 г.). «Молекулярная биология рака». Молекулярные аспекты медицины . 21 (6): 167–223. doi :10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID  11173079. S2CID  24155688.
  10. ^ Grandér D (апрель 1998 г.). «Как мутировавшие онкогены и гены-супрессоры опухолей вызывают рак?». Medical Oncology . 15 (1): 20–6. doi :10.1007/BF02787340. PMID  9643526. S2CID  12467031.
  11. ^ Лопес-Лазаро М (апрель 2008 г.). «Эффект Варбурга: почему и как раковые клетки активируют гликолиз в присутствии кислорода?». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (3): 305–12. doi :10.2174/187152008783961932. PMID  18393789.
  12. ^ Ямагиши Дж. Ф., Хатакеяма ТС (ноябрь 2021 г.). «Микроэкономика метаболизма: эффект Варбурга как поведение Гиффена». Бюллетень математической биологии . 83 (12): 120. doi : 10.1007/s11538-021-00952-x . PMC 8558188. PMID  34718881 . 
  13. ^ Bustamante E, Pedersen PL (сентябрь 1977 г.). «Высокоаэробный гликолиз клеток гепатомы крысы в ​​культуре: роль митохондриальной гексокиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (9): 3735–9. Bibcode : 1977PNAS...74.3735B. doi : 10.1073/pnas.74.9.3735 . PMC 431708. PMID  198801 . 
  14. ^ Unwin RD, Craven RA, Harnden P, Hanrahan S, Totty N, Knowles M и др. (август 2003 г.). «Протеомные изменения при раке почек и координированная демонстрация как гликолитических, так и митохондриальных аспектов эффекта Варбурга». Proteomics . 3 (8): 1620–32. doi :10.1002/pmic.200300464. PMID  12923786. S2CID  8885599.
  15. ^ Гогвадзе В, Животовский Б, Оррениус С (февраль 2010). «Эффект Варбурга и стабильность митохондрий в раковых клетках». Молекулярные аспекты медицины . 31 (1): 60–74. doi :10.1016/j.mam.2009.12.004. PMID  19995572.
  16. ^ ab Niepmann M (июнь 2024 г.). «Значение констант Михаэлиса для окислительно-восстановительного баланса раковых клеток и секреции лактата — пересмотр эффекта Варбурга». Cancers . 16 (13): 2290. doi : 10.3390/cancers16132290 . PMC 11240417 . PMID  39001354. 
  17. ^ Vander Heiden MG (сентябрь 2013 г.). «Использование метаболизма опухоли: проблемы клинического перевода». Журнал клинических исследований . 123 (9): 3648–51. doi :10.1172/JCI72391. PMC 3754281. PMID  23999437 . 
  18. ^ Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (август 2006 г.). «Ингибирование гликолиза для лечения рака». Oncogene . 25 (34): 4633–46. doi :10.1038/sj.onc.1209597. PMID  16892078. S2CID  22155169.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT00633087 для "Испытания фазы I/II 2-дезоксиглюкозы (2DG) для лечения запущенного рака и гормонорезистентного рака предстательной железы (2-дезоксиглюкоза)" на ClinicalTrials.gov
  20. ^ "Комплементарная и альтернативная медицина | Американское онкологическое общество". www.cancer.org . Получено 18 октября 2017 г. .
  21. ^ Colen CB (2005). Генная терапия и облучение злокачественной глиомы путем воздействия на специфический для глиомы транспортер лактата (PhD). Университет штата Уэйн.
  22. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (декабрь 2006 г.). «Метаболическое ремоделирование злокачественных глиом для повышения сенсибилизации во время радиотерапии: исследование in vitro». Neurosurgery . 59 (6): 1313–23, обсуждение 1323–4. doi :10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC 3385862 . PMID  17277695. 
  23. ^ Колен CB, Шен Ю, Годдусси Ф, Ю П, Фрэнсис ТБ, Кох БДж и др. (июль 2011 г.). «Метаболическое воздействие на отток лактата злокачественной глиомой подавляет инвазивность и вызывает некроз: исследование in vivo». Неоплазия . 13 (7): 620–32. дои : 10.1593/neo.11134. ПМК 3132848 . ПМИД  21750656. 
  24. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (февраль 2007 г.). «Лактат и злокачественные опухоли: терапевтическая цель на конечном этапе гликолиза». Журнал биоэнергетики и биомембран . 39 (1): 73–7. doi :10.1007/s10863-006-9062-x. PMC 3385854. PMID  17354062 . 
  25. ^ Номер клинического исследования NCT01791595 для «Испытания AZD3965 фазы I у пациентов с прогрессирующим раком» на ClinicalTrials.gov
  26. ^ Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R и др. (январь 2007 г.). «Ось митохондриального канала K+ подавляется при раке, а ее нормализация способствует апоптозу и подавляет рост рака». Cancer Cell . 11 (1): 37–51. doi : 10.1016/j.ccr.2006.10.020 . PMID  17222789.
  27. ^ Pan JG, Mak TW (апрель 2007 г.). «Метаболическое нацеливание как стратегия борьбы с раком: рассвет новой эры?». Science's STKE . 2007 (381): pe14. doi :10.1126/stke.3812007pe14. PMID  17426345. S2CID  37022600.
  28. ^ Tran Q, Lee H, Park J, Kim SH, Park J (июль 2016 г.). «Нацеливание на метаболизм рака — пересмотр эффектов Варбурга». Toxicological Research . 32 (3): 177–93. doi :10.5487/TR.2016.32.3.177. PMC 4946416. PMID  27437085 . 
  29. ^ Michelakis ED, Webster L, Mackey JR (октябрь 2008 г.). «Дихлорацетат (DCA) как потенциальная метаболически-таргетная терапия рака». British Journal of Cancer . 99 (7): 989–94. doi :10.1038/sj.bjc.6604554. PMC 2567082. PMID  18766181 . 
  30. ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R и др. (март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Nature . 452 (7184): 230–3. Bibcode :2008Natur.452..230C. doi :10.1038/nature06734. PMID  18337823. S2CID  16111842.
  31. ^ Pedersen PL (июнь 2007 г.). «Варбург, я и гексокиназа 2: множественные открытия ключевых молекулярных событий, лежащих в основе одного из наиболее распространенных фенотипов рака, «эффекта Варбурга», т. е. повышенного гликолиза в присутствии кислорода». Журнал биоэнергетики и биомембран . 39 (3): 211–22. doi :10.1007/s10863-007-9094-x. PMID  17879147. S2CID  43490722.
  32. ^ Lee M, Yoon JH (август 2015 г.). «Метаболическое взаимодействие между гликолизом и митохондриальным окислением: обратный эффект Варбурга и его терапевтическое значение». World Journal of Biological Chemistry (обзор). 6 (3): 148–61. doi : 10.4331/wjbc.v6.i3.148 . PMC 4549759 . PMID  26322173. 
  33. ^ Павлидес С., Уитакер-Менезес Д., Кастелло-Крос Р., Фломенберг Н., Виткевич АК., Франк ПГ. и др. (декабрь 2009 г.). «Обратный эффект Варбурга: аэробный гликолиз в фибробластах, ассоциированных с раком, и строме опухоли». Cell Cycle . 8 (23): 3984–4001. doi : 10.4161/cc.8.23.10238 . PMID  19923890.
  34. ^ Luis C, Duarte F, Faria I, Jarak I, Oliveira PF, Alves MG и др. (апрель 2019 г.). «Инверсия эффекта Варбурга: ожирение сдвигает центральный первичный метаболизм в клетках рака груди MCF-7». Life Sciences . 223 : 38–46. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.016. hdl : 10400.22/14163 . PMID  30862570. S2CID  76665891.
  35. ^ Gupta V, Gopinath P, Iqbal MA, Mazurek S, Wellen KE, Bamezai RN (2013). «Взаимодействие между эпигенетикой и метаболизмом рака». Current Pharmaceutical Design . 20 (11): 1706–14. doi :10.2174/13816128113199990536. PMID  23888952.
  36. ^ Меджитов Р. (октябрь 2015 г.). «Приведение Варбурга к лимфоцитам». Nature Reviews. Иммунология . 15 (10): 598. doi : 10.1038/nri3918 . PMID  26403193. S2CID  13252418.
  37. ^ Frauwirth KA, Riley JL, Harris MH, Parry RV, Rathmell JC, Plas DR и др. (июнь 2002 г.). «Сигнальный путь CD28 регулирует метаболизм глюкозы». Immunity . 16 (6): 769–77. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00323-0 . PMID  12121659.