stringtranslate.com

Ралтегравир

Ралтегравир , продаваемый под торговой маркой Isentress , является антиретровирусным препаратом , используемым вместе с другими препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа . [5] Он также может использоваться как часть постконтактной профилактики для предотвращения заражения ВИЧ после потенциального контакта. [6] Он принимается внутрь. [5]

Распространенные побочные эффекты включают проблемы со сном, чувство усталости, тошноту , высокий уровень сахара в крови и головные боли . [6] Тяжелые побочные эффекты могут включать аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона , разрушение мышц и проблемы с печенью . [6] Неясно, безопасно ли использование во время беременности или кормления грудью . [6] Ралтегравир является ингибитором переноса цепи интегразы ВИЧ , который блокирует функционирование интегразы ВИЧ , необходимой для репликации вируса . [6]

Ралтегравир был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2007 году. [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] Также доступен ламивудин/ралтегравир , комбинация с ламивудином . [6]

Медицинское применение

Таблетки Isentress

Первоначально ралтегравир был одобрен только для использования у лиц, чья инфекция оказалась устойчивой к другим препаратам ВААРТ . [8] Однако в июле 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило расширенное одобрение на использование ралтегравира у всех пациентов. [9] Как и любой препарат ВААРТ, ралтегравир вряд ли проявит долговечность при использовании в качестве монотерапии из-за высокомутагенной природы ВИЧ. [ необходима медицинская цитата ]

В декабре 2011 года он был одобрен для использования детьми старше двух лет, принимаемыми в форме таблеток перорально два раза в день по рецепту с двумя другими антиретровирусными препаратами для формирования коктейля (большинство схем лечения ВИЧ-препаратами для взрослых и детей используют эти коктейли). [ необходима цитата ] Ралтегравир доступен в жевательной форме, но поскольку эти две таблетированные формы не являются взаимозаменяемыми, жевательные таблетки одобрены только для использования детьми от двух до 11 лет. [ необходима цитата ] Подростки старшего возраста будут использовать взрослую форму. [10] [ не удалось проверить ]

Эффективность

В исследовании препарата в составе комбинированной терапии ралтегравир продемонстрировал мощную и длительную антиретровирусную активность, аналогичную активности эфавиренза, на 24 и 48 неделях, но достигал уровней РНК ВИЧ-1 ниже уровня обнаружения более быстрыми темпами. [ необходима медицинская ссылка ] После 24 и 48 недель лечения ралтегравир не приводил к повышению уровня общего холестерина , холестерина липопротеинов низкой плотности или триглицеридов в сыворотке . [11] [12]

Побочные эффекты

Ралтегравир, как правило, хорошо переносился при использовании в сочетании с оптимизированными схемами фоновой терапии у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в испытаниях продолжительностью до 48 недель. [13]

Механизм действия

Как ингибитор интегразы , ралтегравир воздействует на интегразу , фермент, общий для ретровирусов, который интегрирует вирусный генетический материал в хромосомы человека , что является критическим этапом в модели ВИЧ-инфекции. [ необходима медицинская ссылка ] Препарат метаболизируется путем глюкуронирования . [14]

Химия

Ралтегравир был синтезирован несколькими способами, которые были рассмотрены. [15] [16]

В одном из методов, используемых для его производства, 2-амино-2-метилпропаннитрил реагирует с хлорангидридом 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновой кислоты с использованием N-метилморфолина в качестве основания . Продукт обрабатывается водным гидроксиламином для образования амидоксима . Затем создается центральное пиримидоновое кольцо препарата, когда амидоксим реагирует с диметилацетилендикарбоксилатом . Синтез завершается преобразованием оставшегося метилового эфира промежуточного соединения в амид с 4- фторбензиламином , с последующим метилированием с использованием иодида триметилсульфоксония . Использование этого реагента обеспечивает необходимую хемоселективность, так что метилирование происходит по атому азота пиримидона. [17]

История

Ралтегравир был первым ингибитором интегразы , получившим одобрение в Соединенных Штатах в октябре 2007 года. [18] [8] [19] Он был разработан компанией Merck и описан Сумма и др. в журнале Journal of Medicinal Chemistry. [20]

В июле 2024 года Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов здравоохранения Великобритании одобрило первые дженерики ралтегравира для взрослых и детей с ВИЧ, вес которых составляет не менее 40 кг. Разрешение было предоставлено компаниям Lupin Healthcare (UK) Limited и Zentiva Pharma UK Limited. [21]

Исследовать

Ралтегравир значительно изменяет динамику и распад вируса ВИЧ, и в этой области продолжаются дальнейшие исследования. В клинических испытаниях пациенты, принимающие ралтегравир, достигли вирусной нагрузки менее 50 копий на миллиметр раньше, чем те, кто принимал столь же мощные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы . Эта статистически значимая разница в снижении вирусной нагрузки заставила некоторых исследователей ВИЧ начать подвергать сомнению давно устоявшиеся парадигмы о динамике и распаде вируса ВИЧ. [22] В настоящее время продолжаются исследования способности ралтегравира влиять на латентные вирусные резервуары и, возможно, способствовать искоренению ВИЧ. [23]

Результаты исследования были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine 24 июля 2008 г. Авторы пришли к выводу, что «ралтегравир плюс оптимизированная фоновая терапия обеспечивали лучшее подавление вируса, чем оптимизированная фоновая терапия в отдельности в течение как минимум 48 недель» [24] .

Исследования белков терминазы человеческого цитомегаловируса (ЦМВ) показали, что ралтегравир может блокировать репликацию вирусов герпеса . [ 25]

В январе 2013 года было начато исследование II фазы для оценки терапевтической пользы ралтегравира при лечении рассеянного склероза (РС). [26] Препарат активен против эндогенных ретровирусов человека (HERV) и, возможно, вируса Эпштейна-Барр , которые, как предполагается, участвуют в патогенезе рецидивирующе-ремиттирующего РС. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ "Обновления безопасности бренда монографии продукта". Health Canada . 7 июля 2016 г. Получено 1 апреля 2024 г.
  2. ^ "Isentress 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . Получено 11 июля 2021 г. .
  3. ^ «Таблетка Изентресс-ралтегравир, таблетка Изентресс-ралтегравир, покрытая пленочной оболочкой, жевательные гранулы Изентресс-ралтегравир, для суспензии» . ДейлиМед . Проверено 11 июля 2021 г.
  4. ^ "Isentress EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 12 июля 2021 г.
  5. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 429. ISBN 978-0-85711-156-2.
  6. ^ abcdefg "Ралтегравир калия". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 8 декабря 2017 г.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ ab "Пакет одобрения препарата Isentress". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 февраля 2008 г. Получено 15 ноября 2009 г.
  9. ^ "ОБНОВЛЕНИЕ 2-FDA одобрило расширенное использование препарата Isentress компании Merck для лечения ВИЧ". Reuters . 2009-07-10.
  10. ^ «FDA одобряет ралтегравир для детей и подростков с ВИЧ».
  11. ^ Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, Mendo F, Ratanasuwan W, Kovacs C и др. (октябрь 2007 г.). «Быстрый и длительный антиретровирусный эффект ингибитора интегразы ВИЧ-1 ралтегравира как части комбинированной терапии у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, не получавших лечения: результаты 48-недельного контролируемого исследования». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 46 (2): 125–133. doi : 10.1097/QAI.0b013e318157131c . PMID  17721395. S2CID  6130143.
  12. ^ Stephenson J (апрель 2007 г.). «Исследователи, воодушевленные новыми препаратами против ВИЧ: расширят арсенал лекарств против резистентного вируса». JAMA . 297 (14): 1535–1536. doi :10.1001/jama.297.14.1535. PMID  17426263.
  13. ^ Croxtall JD, Keam SJ (май 2009). «Ралтегравир: обзор его использования при лечении ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее проходивших лечение». Drugs . 69 (8): 1059–1075. doi :10.2165/00003495-200969080-00007. PMID  19496631. S2CID  195685470.
  14. ^ "Разработка антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ". www.thebody.com . 30 марта 2006 г.
  15. ^ Hunt JA (2010). «Ралтегравир (Изентресс): первый в своем классе ингибитор интегразы ВИЧ-1». Modern Drug Synthesis . стр. 1–15. doi :10.1002/9780470768594.ch1. ISBN 978-0-470-76859-4.
  16. ^ Варданян Р., Грубый В. (2016). "34: Противовирусные препараты". Синтез бестселлеров . С. 719–720. doi : 10.1016/B978-0-12-411492-0.00034-1 . ISBN 978-0-12-411492-0. S2CID  75449475.
  17. ^ Патент WO 2013098854, Гурджар М.К., Сонаване С.П., Майкап Г.С., Патил Г.Д., Шинде С.Б., Патил П.С. Мехта С.С., «Синтез ралтегравира», опубликовано 4 июля 2013 г., передано Emcure Pharmaceuticals Ltd. 
  18. ^ "Одобрение FDA препарата Исентресс (ралтегравир)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 25 июня 2009 г. Архивировано из оригинала 10 июля 2009 г. Получено 15 ноября 2009 г.
  19. ^ Durrant JD, McCammon JA (октябрь 2011 г.). «Моделирование молекулярной динамики и открытие лекарств». BMC Biology . 9 (1): 71. doi : 10.1186/1741-7007-9-71 . PMC 3203851. PMID  22035460 . 
  20. ^ Summa V, Petrocchi A, Bonelli F, Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M и др. (сентябрь 2008 г.). «Открытие ралтегравира, мощного селективного перорально биодоступного ингибитора ВИЧ-интегразы для лечения инфекции ВИЧ-СПИД». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5843–5855. doi :10.1021/jm800245z. PMID  18763751.
  21. ^ "Одобрены генерические препараты ралтегравира для лечения ВИЧ". European Pharmaceutical Review . Получено 29 июля 2024 г.
  22. ^ «Более быстрое разрушение вируса с помощью ралтегравира». www.thebodypro.com . 24 июля 2007 г.
  23. ^ Номер клинического исследования NCT00554398 для «Влияния усиления MK-0518 (ралтегравир) на вирусную латентность ВИЧ-1 у пациентов с предыдущим полным подавлением вируса» на ClinicalTrials.gov
  24. ^ Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, Eron JE, Schechter M, Markowitz M и др. (Июль 2008 г.). «Ралтегравир с оптимизированной фоновой терапией для резистентной инфекции ВИЧ-1». The New England Journal of Medicine . 359 (4): 339–354. doi : 10.1056/NEJMoa0708975 . PMID  18650512.
  25. ^ «Лекарство от СПИДа может быть эффективным против вируса герпеса». ScienceDaily .
  26. ^ Джованнони Г. (24 мая 2017 г.). «Пилотное исследование ралтегравира (исентресс) при рецидивирующем рассеянном склерозе — полный текстовый просмотр — ClinicalTrials.gov». clinicaltrials.gov .

Внешние ссылки