В химии рацемизация — это превращение оптически активного соединения под действием тепла или химической реакции в рацемическую ( оптически неактивную) форму. Это создает молярное соотношение энантиомеров 1:1 и называется рацемической смесью (т.е. содержит равное количество форм (+) и (-). Плюсовая и минусовая формы называются праворотацией и леворотацией . [1] Энантиомеры D и L присутствуют в равных количествах, полученный образец описывается как рацемическая смесь или рацемат. Рацемизация может происходить по разным механизмам и имеет особое значение в фармакологии, поскольку разные энантиомеры могут оказывать разное фармацевтическое действие.
Хиральные молекулы имеют две формы (в каждой точке асимметрии), которые различаются своими оптическими характеристиками: левовращающая форма ( (-)-форма ) будет вращаться против часовой стрелки в плоскости поляризации луча света, тогда как правовращающая форма форма ( (+)-форма ) будет вращаться по часовой стрелке в плоскости поляризации луча света. [1] Две формы, которые не совмещаются при вращении в трехмерном пространстве, называются энантиомерами . Эти обозначения не следует путать с обозначениями молекул D и L , которые указывают на сходство структуры с D -глицеральдегидом и L -глицеральдегидом. Кроме того, ( R )- и ( S )- относятся к химической структуре молекулы, основанной на приоритетных правилах именования Кана-Ингольда-Прелога, а не на вращении света. Обозначение R/S сейчас является основным обозначением +/-, поскольку обозначения D и L используются в основном для сахаров и аминокислот. [2]
Рацемизация происходит, когда одна чистая форма энантиомера превращается в равную долю обоих энантиомеров, образуя рацемат . Когда имеется одинаковое количество правовращающих и левовращающих молекул, чистое оптическое вращение рацемата равно нулю. Энантиомеры также следует отличать от диастереомеров , которые представляют собой тип стереоизомеров, которые имеют разные молекулярные структуры вокруг стереоцентра и не являются зеркальными отражениями.
Частичная или полная рацемизация стереохимии в растворах является результатом механизмов SN1 . Однако, когда в реакции замещения происходит полная инверсия стереохимической конфигурации , ответственность за это несет реакция SN2 . [3]
В твердом состоянии рацемические смеси могут иметь физические свойства, отличные от любого из чистых энантиомеров, из-за дифференциальных межмолекулярных взаимодействий (см. раздел «Биологическое значение»). Переход от чистого энантиомера к рацемату может изменить его плотность, температуру плавления, растворимость, теплоту плавления, показатель преломления и его различные спектры. Кристаллизация рацемата может привести к образованию отдельных (+) и (-) форм или к одному рацемическому соединению. Однако в жидком и газообразном состояниях рацемические смеси будут вести себя с физическими свойствами, идентичными или почти идентичными их чистым энантиомерам . [4]
В общем, большинство биохимических реакций стереоселективны, поэтому только один стереоизомер будет давать желаемый продукт, а другой просто не участвует или может вызывать побочные эффекты. Следует отметить, что форма L аминокислот и форма D сахаров (в первую очередь глюкозы) обычно являются биологически реактивной формой. Это связано с тем, что многие биологические молекулы хиральны и, таким образом, реакции между конкретными энантиомерами приводят к образованию чистых стереоизомеров. [5] Также следует отметить тот факт, что все аминокислотные остатки существуют в L- форме. Однако бактерии производят остатки D -аминокислот, которые полимеризуются в короткие полипептиды, которые можно обнаружить в клеточных стенках бактерий. Эти полипептиды менее усваиваются пептидазами и синтезируются бактериальными ферментами вместо трансляции мРНК, которая обычно производит L -аминокислоты. [5]
Стереоселективный характер большинства биохимических реакций означал, что разные энантиомеры химического вещества могут иметь разные свойства и воздействие на человека. Многие психотропные препараты проявляют различную активность или эффективность в зависимости от изомера, например, амфетамин часто отпускают в виде рацемических солей, тогда как более активный декстроамфетамин резервируется для рефрактерных случаев или при более тяжелых показаниях; Другим примером является метадон , один изомер которого действует как опиоидный агонист, а другой – как антагонист NMDA . [6]
Рацемизация фармацевтических препаратов может происходить in vivo . Талидомид в виде ( R )-энантиомера эффективен против утренней тошноты , тогда как ( S )-энантиомер является тератогенным , вызывая врожденные дефекты при приеме в первом триместре беременности. Если человеку вводят только один энантиомер, обе формы позже могут быть обнаружены в сыворотке крови. [7] Таким образом, препарат не считается безопасным для использования женщинами детородного возраста, и, хотя он имеет и другие применения, его использование строго контролируется. [8] [9] Талидомид можно использовать для лечения множественной миеломы . [10]
Другим широко используемым препаратом является ибупрофен , который оказывает противовоспалительное действие только благодаря одному энантиомеру, тогда как другой биологически инертен. Аналогичным образом, стереоизомер ( S ) гораздо более реактивен, чем энантиомер ( R ) в циталопраме (Celexa), антидепрессанте, который ингибирует обратный захват серотонина. [11] [5] [12] Таким образом, конфигурационная стабильность лекарственного средства является областью интересов фармацевтических исследований. [13] Производство и анализ энантиомеров в фармацевтической промышленности изучаются в области хирального органического синтеза.
Рацемизации можно добиться, просто смешивая равные количества двух чистых энантиомеров. Рацемизация также может происходить при химическом взаимопревращении. Например, когда ( R )-3-фенил-2-бутанон растворяется в водном этаноле, содержащем NaOH или HCl , образуется рацемат. Рацемизация происходит посредством промежуточной енольной формы, в которой бывший стереоцентр становится плоским и, следовательно, ахиральным. [14] : 373 Входящая группа может приближаться с любой стороны плоскости, поэтому существует равная вероятность того, что протонирование обратно в хиральный кетон приведет к образованию либо R- , либо S- формы, что приведет к образованию рацемата.
Рацемизация может происходить посредством некоторых из следующих процессов:
Скорость рацемизации (от L -форм до смеси L -форм и D -форм) использовалась как способ датирования биологических образцов в тканях с медленной скоростью оборота, судебно-медицинских образцов и окаменелостей в геологических отложениях. Этот метод известен как аминокислотное датирование .
В 1843 году Луи Пастер обнаружил оптическую активность паравинной, или рацемической, кислоты, содержащейся в виноградном вине. Ему удалось разделить два кристалла энантиомера, которые вращали поляризованный свет в противоположных направлениях. [11]