stringtranslate.com

Аксональный транспорт

Аксональный транспорт , также называемый аксоплазматическим транспортом или аксоплазматическим потоком , представляет собой клеточный процесс, ответственный за перемещение митохондрий , липидов , синаптических пузырьков , белков и других органелл к телу клетки нейрона и обратно через цитоплазму его аксона , называемую аксоплазмой. . [1] Поскольку длина некоторых аксонов составляет порядка нескольких метров, нейроны не могут полагаться на диффузию для переноса продуктов ядра и органелл к концам своих аксонов. Аксональный транспорт также отвечает за перемещение молекул, предназначенных для деградации, из аксона обратно в тело клетки, где они расщепляются лизосомами . [2]

Динеин , моторный белок, ответственный за ретроградный аксональный транспорт, переносит везикулы и другие клеточные продукты к телам клеток нейронов. Его легкие цепи связывают груз, а шаровидные головные области связывают микротрубочку , «ползая» вдоль нее.

Движение к телу клетки называется ретроградным транспортом , а движение к синапсу — антероградным транспортом . [3] [4]

Механизм

Кинезин ходит по микротрубочкам . Это молекулярно- биологическая машина , которая использует динамику белковых доменов на наномасштабах .

Подавляющее большинство аксональных белков синтезируется в теле нейрональных клеток и транспортируется по аксонам. Некоторая трансляция мРНК была продемонстрирована внутри аксонов. [5] [6] Аксональный транспорт происходит на протяжении всей жизни нейрона и необходим для его роста и выживания. Микротрубочки (состоящие из тубулина ) проходят по длине аксона и обеспечивают основные цитоскелетные «дорожки» для транспортировки. Кинезин и динеин — это моторные белки , которые перемещают грузы в антероградном (вперед от сомы к кончику аксона) и ретроградном (назад к соме (телу клетки) направлениях соответственно. Моторные белки связывают и транспортируют несколько различных грузов, включая митохондрии , цитоскелетные полимеры. , аутофагосомы и синаптические пузырьки , содержащие нейромедиаторы .

Аксональный транспорт может быть быстрым или медленным, антероградным (от тела клетки) или ретроградным (переносит материалы от аксона к телу клетки).

Быстрый и медленный транспорт

Везикулярные грузы перемещаются относительно быстро (50–400 мм/день), тогда как транспорт растворимых (цитозольных) и цитоскелетных белков занимает гораздо больше времени (перемещение менее 8 мм/день). [7] Основной механизм быстрого аксонального транспорта был понятен на протяжении десятилетий, но механизм медленного аксонального транспорта стал ясен только недавно, благодаря передовым методам визуализации . [8] Методы флуоресцентной маркировки (например, флуоресцентная микроскопия ) позволили напрямую визуализировать транспорт в живых нейронах.

Недавние исследования показали, что движение цитоскелетных «медленных» грузов на самом деле происходит быстро, но, в отличие от быстрых грузов, они часто останавливаются, что значительно замедляет общую скорость транзита. Этот механизм известен как модель медленного аксонального транспорта «Stop and Go» и был тщательно проверен на транспорте цитоскелетных белковых нейрофиламентов. [9] Перемещение растворимых (цитозальных) грузов более сложное, но, по-видимому, имеет аналогичную основу: растворимые белки организуются в мультибелковые комплексы, которые затем передаются посредством временных взаимодействий с более быстро движущимися грузами, движущимися в быстром аксональном транспорте. [10] [11] [12] Аналогией является разница в тарифах на проезд между пригородными и экспресс-поездами метро. Хотя оба типа поездов движутся между станциями с одинаковой скоростью, пригородному поезду требуется гораздо больше времени, чтобы добраться до конца линии, поскольку он останавливается на каждой станции, тогда как экспресс делает лишь несколько остановок в пути.

Антероградный транспорт

Антероградный (также называемый «ортоградным») транспорт — это перемещение молекул/органелл наружу, от тела клетки (также называемой сомой ) к синапсу или клеточной мембране .

Антероградное перемещение отдельных грузов (в транспортных везикулах ) как быстрых, так и медленных компонентов по микротрубочкам [4] опосредовано кинезинами . [2] Некоторые кинезины участвуют в медленном транспорте, [8] хотя механизм создания «пауз» при транспортировке медленных компонентов груза до сих пор неизвестен.

Выделяют два класса медленного антероградного транспорта: медленный компонент а (SCa), переносящий преимущественно микротрубочки и нейрофиламенты со скоростью 0,1-1 миллиметра в день, и медленный компонент b (SCb), переносящий более 200 разнообразных белков и актин со скоростью до 6 миллиметров в день. [8] Медленный компонент b, который также несет актин, транспортируется со скоростью 2-3 миллиметра в день по аксонам клеток сетчатки.

Во время реактивации из латентного периода вирус простого герпеса (ВПГ) вступает в свой литический цикл и использует механизмы антероградного транспорта для миграции из нейронов дорсальных корешков ганглиев в кожу или слизистую оболочку, на которые он впоследствии влияет. [13]

Груз-рецептор для моторов антероградного транспорта, кинезины, был идентифицирован как белок-предшественник амилоида (APP), родительский белок, который производит сенильные бляшки, обнаруженные при болезни Альцгеймера. [14] Пептид из 15 аминокислот на карбоксильном конце цитоплазмы АРР связывается с высоким сродством к обычному кинезину-1 и опосредует транспорт экзогенного груза в гигантский аксон кальмара. [15]

Марганец, контрастный агент для Т 1 -взвешенной МРТ, после стереотаксической инъекции перемещается в мозг экспериментальных животных путем антероградного транспорта и тем самым выявляет схемы при МРТ всего мозга у живых животных, как это впервые сделали Робия Паутлер, Элейн Бирер и Расс Джейкобс. Исследования на мышах с нокаутом легкой цепи кинезина-1 показали, что Mn 2+ перемещается посредством транспорта на основе кинезина в зрительный нерв и в мозг. Транспорт как в проекциях гиппокампа, так и в зрительном нерве также зависит от АРР. [16] Транспортировка из гиппокампа в передний мозг снижается с возрастом, а место назначения меняется из-за наличия бляшек болезни Альцгеймера. [17]

Ретроградный транспорт

Ретроградный транспорт переносит молекулы/органеллы от концов аксона к телу клетки . Ретроградный аксональный транспорт опосредован цитоплазматическим динеином и используется, например, для отправки химических сообщений и продуктов эндоцитоза , направляющихся к эндолизосомам из аксона обратно в клетку. [2] При средней скорости in vivo примерно 2 мкм/сек, [18] [19] быстрый ретроградный транспорт может преодолевать 10-20 сантиметров в день. [2]

Быстрый ретроградный транспорт возвращает использованные синаптические пузырьки и другие материалы в сому и информирует сому о состоянии окончаний аксонов. Ретроградный транспорт переносит сигналы выживания из синапса обратно в тело клетки, такие как TRK, рецептор фактора роста нервов. [20] Некоторые патогены используют этот процесс для проникновения в нервную систему. Они входят в дистальные кончики аксона и перемещаются в сому ретроградным транспортом. Примеры включают столбнячный токсин и вирусы простого герпеса, бешенства и полиомиелита. При таких инфекциях задержка между заражением и появлением симптомов соответствует времени, необходимому возбудителям для достижения соматических клеток. [21] Вирус простого герпеса перемещается по аксонам в обоих направлениях в зависимости от его жизненного цикла, при этом ретроградный транспорт доминирует в полярности поступающих капсидов. [22]

Последствия прерывания

Всякий раз, когда аксональный транспорт ингибируется или прерывается, нормальная физиология становится патофизиологией, что может привести к накоплению аксоплазмы, называемой аксональным сфероидом . Поскольку транспорт аксонов может быть нарушен множеством способов, аксональные сфероиды можно наблюдать при многих различных классах заболеваний, включая генетические, травматические, ишемические, инфекционные, токсические, дегенеративные и специфические заболевания белого вещества, называемые лейкоэнцефалопатиями . Некоторые редкие нейродегенеративные заболевания связаны с генетическими мутациями моторных белков, кинезина и динеина , и в этих случаях вполне вероятно, что аксональный транспорт является ключевым игроком в опосредовании патологии. [23] [24] Дисфункциональный аксональный транспорт также связан со спорадическими (распространенными) формами нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . [8] В основном это связано с многочисленными наблюдениями о том, что большие скопления аксонов неизменно наблюдаются в пораженных нейронах, и что гены, которые, как известно, играют роль в семейных формах этих заболеваний, также играют предполагаемую роль в нормальном аксональном транспорте. Однако прямых доказательств участия аксонального транспорта в последних заболеваниях мало, и другие механизмы (такие как прямая синаптотоксичность) могут иметь большее значение.

Остановка аксоплазматического потока на краю ишемизированных участков при сосудистых ретинопатиях приводит к набуханию нервных волокон, в результате чего образуются мягкие экссудаты или ватные пятна.

Поскольку аксон зависит от аксоплазматического транспорта жизненно важных белков и материалов, повреждение, такое как диффузное повреждение аксона , которое прерывает транспорт, приведет к дегенерации дистального аксона в процессе, называемом валлеровской дегенерацией . Противораковые препараты , которые препятствуют росту рака путем изменения микротрубочек (которые необходимы для деления клеток ), повреждают нервы, поскольку микротрубочки необходимы для аксонального транспорта.

Инфекционное заболевание

Вирус бешенства достигает центральной нервной системы ретроградным аксоплазматическим потоком. [25] Столбнячный нейротоксин интернализуется в нервно-мышечных соединениях путем связывания белков -нидогенов и ретроградно транспортируется к соме в сигнальных эндосомах. [26] Нейротропные вирусы, такие как вирусы герпеса, перемещаются внутри аксонов с помощью механизмов клеточного транспорта, как было показано в работе группы Элейн Бирер. [27] [28] Другие инфекционные агенты также подозреваются в использовании аксонального транспорта. [29] Сейчас считается, что такие инфекции способствуют развитию болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных неврологических расстройств. [30] [31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Сабри Дж., О'Коннор Т.П., Киршнер М.В. (июнь 1995 г.). «Аксональный транспорт тубулина в пионерских нейронах Ti1 in situ». Нейрон . 14 (6): 1247–56. дои : 10.1016/0896-6273(95)90271-6 . ПМИД  7541635.
  2. ^ abcd Озтас Э (2003). «Трассировка нейронов» (PDF) . Нейроанатомия . 2 : 2–5. Архивировано (PDF) из оригинала 25 октября 2005 г.
  3. ^ Карп Г., ван дер Гир П. (2005). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (4-е изд.). Джон Уайли. п. 344. ИСБН 978-0-471-46580-5.
  4. ^ ab Bear MF, Коннорс BW, Парадсо MA (2007). Нейронаука: исследование мозга (3-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 41. ИСБН 978-0-7817-6003-4.
  5. ^ Джустетто М., Хегде А.Н., Си К., Касадио А., Инокучи К., Пей В., Кандель Э.Р., Шварц Дж.Х. (ноябрь 2003 г.). «Аксональный транспорт эукариотической мРНК фактора элонгации трансляции 1альфа связывает транскрипцию в ядре с долгосрочным облегчением в синапсе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (23): 13680–5. Бибкод : 2003PNAS..10013680G. дои : 10.1073/pnas.1835674100 . ПМЦ 263873 . ПМИД  14578450. 
  6. ^ Си К, Джустетто Си К, Джустетто М, Эткин А, Сюй Р, Янисевич AM, Миниачи MC, Ким Дж. Х., Чжу Х, Кандель Э. Р. (декабрь 2003 г.). «Нейрональная изоформа CPEB регулирует локальный синтез белка и стабилизирует долгосрочное облегчение, специфичное для синапсов, при аплизии». Клетка . 115 (7): 893–904. дои : 10.1016/s0092-8674(03)01021-3 . PMID  14697206. S2CID  15552012.
  7. ^ Мадей, Сандра; Двенадцать деревьев, Элисон Э.; Мугамян, Армен Дж.; Хольцбаур, Эрика Л.Ф. (октябрь 2014 г.). «Аксональный транспорт: специфичные для груза механизмы подвижности и регуляции». Нейрон . 84 (2): 292–309. дои : 10.1016/j.neuron.2014.10.019. ПМК 4269290 . ПМИД  25374356. 
  8. ^ abcd Рой С., Чжан Б., Ли В.М., Трояновский JQ (январь 2005 г.). «Дефекты аксонального транспорта: общая тема нейродегенеративных заболеваний». Акта Нейропатологика . 109 (1): 5–13. doi : 10.1007/s00401-004-0952-x. PMID  15645263. S2CID  11635065.
  9. ^ Браун А (март 2003 г.). «Аксональный транспорт мембранных и немембранозных грузов: единый взгляд». Журнал клеточной биологии . 160 (6): 817–21. дои : 10.1083/jcb.200212017. ПМК 2173776 . ПМИД  12642609. 
  10. ^ Скотт Д.А., Дас Ю, Тан Ю, Рой С. (май 2011 г.). «Механистическая логика, лежащая в основе аксонального транспорта цитозольных белков». Нейрон . 70 (3): 441–54. doi : 10.1016/j.neuron.2011.03.022. ПМК 3096075 . ПМИД  21555071. 
  11. ^ Рой С., Уинтон М.Дж., Блэк М.М., Трояновский JQ, Ли В.М. (март 2007 г.). «Быстрый и прерывистый котранспорт медленных белков компонента b». Журнал неврологии . 27 (12): 3131–8. doi :10.1523/JNEUROSCI.4999-06.2007. ПМК 6672457 . ПМИД  17376974. 
  12. ^ Кузнецов А.В. (2011). «Аналитическое решение уравнений, описывающих медленный аксональный транспорт, на основе гипотезы остановки и движения». Центральноевропейский физический журнал . 9 (3): 662–673. Бибкод : 2011CEJPh...9..662K. дои : 10.2478/s11534-010-0066-0 .
  13. ^ Holland DJ, Миранда-Саксена М, Боадл Р.А., Армати П., Каннингем А.Л. (октябрь 1999 г.). «Антероградный транспорт белков вируса простого герпеса в аксонах периферических нейронов плода человека: исследование с помощью иммуноэлектронной микроскопии». Журнал вирусологии . 73 (10): 8503–11. doi :10.1128/JVI.73.10.8503-8511.1999. ПМК 112870 . ПМИД  10482603. 
  14. ^ Сатпуте-Кришнан П., ДеДжоргис Дж.А., член парламента Конли, Джанг М., Бирер Э.Л. (октябрь 2006 г.). «Почтовый индекс пептида, достаточный для антероградного транспорта внутри белка-предшественника амилоида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (44): 16532–7. Бибкод : 2006PNAS..10316532S. дои : 10.1073/pnas.0607527103 . ПМК 1621108 . ПМИД  17062754. 
  15. ^ Симстер П.Е., Левенберг М., Паскаль Дж., Шовьер А., Гонсалес А., Кристини В., Бирер Э.Л. (октябрь 2012 г.). «Количественные измерения и моделирование грузово-моторных взаимодействий при быстром транспорте в живом аксоне». Физическая биология . 9 (5): 055005. Бибкод : 2012PhBio...9e5005S. дои : 10.1088/1478-3975/9/5/055005. ПМЦ 3625656 . ПМИД  23011729. 
  16. ^ Галлахер Дж. Дж., Чжан X, Зиомек Г. Дж., Джейкобс Р. Э., Бирер Э. Л. (апрель 2012 г.). «Дефицит аксонального транспорта в схемах гиппокампа и зрительных путях у животных с нокаутом APP, подтвержденный МРТ с усилением марганца». НейроИмидж . 60 (3): 1856–66. doi :10.1016/j.neuroimage.2012.01.132. ПМЦ 3328142 . ПМИД  22500926. 
  17. ^ Bearer EL, Manifold-Wheeler BC, Medina CS, Gonzales AG, Chaves FL, Jacobs RE (октябрь 2018 г.). «Изменения функциональных схем стареющего мозга и влияние мутированной экспрессии APP». Нейробиология старения . 70 : 276–290. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.018. ПМК 6159914 . ПМИД  30055413. 
  18. ^ Гиббс К.Л., Кальмар Б., Сани Дж.Н., Гринсмит Л., Скьяво Г. (январь 2016 г.). «Визуализация аксонального транспорта in vivo в моторных и сенсорных нейронах мышей». Журнал методов нейробиологии . 257 : 26–33. doi :10.1016/j.jneumeth.2015.09.018. ПМК 4666412 . ПМИД  26424507. 
  19. ^ Сани Дж., Скьяво Дж. (2016). «Старее, но не медленнее: старение не меняет динамику аксонального транспорта сигнальных эндосом in vivo». Имеет значение . 2 (6). дои : 10.19185/matters.201605000018 .
  20. ^ Цуй Б, Ву С, Чен Л, Рамирес А, Бирер Э.Л., Ли В.П., Мобли В.К. , Чу С. (август 2007 г.). «Поочередное отслеживание аксонального транспорта NGF в реальном времени с использованием квантовых точек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13666–71. Бибкод : 2007PNAS..10413666C. дои : 10.1073/pnas.0706192104 . ЧВК 1959439 . ПМИД  17698956. 
  21. ^ Саладин, Кеннет. Анатомия и физиология: единство формы и функции. Шестое. Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2010. 445. Печать.
  22. ^ Бирер Э.Л., Брейкфилд XO, Шубак Д., Риз Т.С., ЛаВейл Дж.Х. (июль 2000 г.). «Ретроградный аксональный транспорт вируса простого герпеса: доказательства единого механизма и роли тегумента». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 8146–50. Бибкод : 2000PNAS...97.8146B. дои : 10.1073/pnas.97.14.8146 . ПМК 16684 . ПМИД  10884436. 
  23. ^ Мадай С., Twelvetrees AE, Мугамян AJ, Хольцбаур EL (октябрь 2014 г.). «Аксональный транспорт: специфичные для груза механизмы подвижности и регуляции». Нейрон . 84 (2): 292–309. дои : 10.1016/j.neuron.2014.10.019. ПМК 4269290 . ПМИД  25374356. 
  24. ^ Сани Дж. Н., Россор А. М., Товарищи А. Д., Тосолини А. П., Скьяво Дж. (декабрь 2019 г.). «Аксональный транспорт и неврологические заболевания». Нат преподобный Нейрол . 15 (12): 691–703. дои : 10.1038/s41582-019-0257-2. PMID  31558780. S2CID  203437348.
  25. ^ Митрабхакди Э., Шуангшоти С., Ваннакрайрот П., Льюис Р.А., Сусуки К., Лаотаматас Дж., Хемачуда Т. (ноябрь 2005 г.). «Различия нейропатогенетических механизмов при бешенстве человека и паралитическом бешенстве». Журнал неврологических наук . 238 (1–2): 3–10. дои : 10.1016/j.jns.2005.05.004. PMID  16226769. S2CID  25509462.
  26. ^ Берцени К., Шмиг Н., Брайсон Дж. Б., Уоллес М., Каччин П., Голдинг М., Занотти Г., Гринсмит Л., Ништ Р., Скьяво Г. (ноябрь 2014 г.). «Вхождение столбнячного токсина. Нидогены являются терапевтическими мишенями для профилактики столбняка» (PDF) . Наука . 346 (6213): 1118–23. дои : 10.1126/science.1258138. PMID  25430769. S2CID  206560426.
  27. ^ Сатпуте-Кришнан П., ДеДжоргис Дж.А., Бирер Э.Л. (декабрь 2003 г.). «Быстрый антероградный транспорт вируса простого герпеса: роль белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера». Стареющая клетка . 2 (6): 305–18. дои : 10.1046/j.1474-9728.2003.00069.x. ПМЦ 3622731 . ПМИД  14677633. 
  28. ^ Ченг С.Б., Ферланд П., Вебстер П., Бирер Э.Л. (март 2011 г.). «Вирус простого герпеса танцует с белком-предшественником амилоида при выходе из клетки». ПЛОС ОДИН . 6 (3): e17966. Бибкод : 2011PLoSO...617966C. дои : 10.1371/journal.pone.0017966 . ПМК 3069030 . ПМИД  21483850. 
  29. ^ Носитель Э.Л., Сатпуте-Кришнан П. (сентябрь 2002 г.). «Роль цитоскелета в жизненном цикле вирусов и внутриклеточных бактерий: треки, моторы и машины полимеризации». Текущие цели по борьбе с наркотиками. Инфекционные заболевания . 2 (3): 247–64. дои : 10.2174/1568005023342407. ПМЦ 3616324 . ПМИД  12462128. 
  30. ^ Ицхаки Р.Ф., Токарный Р., Балин Б.Дж., Болл М.Дж., Бирер Э.Л., Браак Х. и др. (2016). «Микробы и болезнь Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 51 (4): 979–84. дои : 10.3233/JAD-160152. ПМЦ 5457904 . ПМИД  26967229. 
  31. ^ «Нет места лучше асфальта для этих выносливых микробов» . Новый учёный . 206 (2757): 15. 2010. doi :10.1016/s0262-4079(10)60991-8.