stringtranslate.com

Ретротранспозон

Упрощенное представление жизненного цикла ретротранспозона.

Ретротранспозоны (также называемые мобильными элементами класса I ) — это мобильные элементы , которые перемещаются в геноме хозяина путем преобразования транскрибируемой ими РНК в ДНК посредством обратной транскрипции . [1] Таким образом, они отличаются от мобильных элементов класса II, или ДНК-транспозонов, тем, что используют промежуточную РНК для транспозиции и оставляют донорский сайт транспозиции неизменным. [2]

Благодаря обратной транскрипции ретротранспозоны быстро амплифицируются и становятся многочисленными в геномах эукариот , таких как кукуруза (49–78%) [3] и человек (42%). [4] Они присутствуют только у эукариот, но имеют общие черты с ретровирусами , такими как ВИЧ , например, прерывистую внехромосомную рекомбинацию, опосредованную обратной транскриптазой . [5] [6]

Существует два основных типа ретротранспозонов: длинные концевые повторы (LTR) и недлинные концевые повторы (не-LTR). Ретротранспозоны классифицируются на основе последовательности и метода транспозиции. [7] Большинство ретротранспозонов в геноме кукурузы являются LTR, тогда как у человека они в основном не LTR.

LTR-ретротранспозоны

Ретротранспозоны LTR характеризуются длинными концевыми повторами (LTR), которые присутствуют как на 5'-, так и на 3'-концах их последовательностей. Эти LTR содержат промоторы для этих мобильных элементов (TE), необходимы для интеграции TE и могут варьироваться по длине от чуть более 100 пар оснований (п.н.) до более чем 1000 п.н. В среднем ретротранспозоны LTR охватывают несколько тысяч пар оснований, причем самые крупные известные примеры достигают 30 килобаз (кб).

LTR представляют собой высокофункциональные последовательности, и по этой причине ретротранспозоны LTR и не-LTR сильно различаются по механизмам обратной транскрипции и интеграции. Ретротранспозоны, не относящиеся к LTR, используют процесс обратной транскрипции с целевой привязкой (TPRT), который требует, чтобы РНК TE была доставлена ​​в сайт расщепления интегразой ретротранспозона, где она подвергается обратной транскрипции. Напротив, ретротранспозоны LTR подвергаются обратной транскрипции в цитоплазме, используя два раунда переключения матрицы и образование преинтеграционного комплекса (PIC), состоящего из двухцепочечной ДНК и димера интегразы, связанного с LTR. Затем этот комплекс перемещается в ядро ​​для интеграции в новое место генома.

Ретротранспозоны LTR обычно кодируют белки gag и pol , которые могут быть объединены в одну открытую рамку считывания (ORF) или разделены на отдельные ORF. Подобно ретровирусам, белок gag необходим для сборки капсида и упаковки РНК TE и связанных с ним белков. Белок pol необходим для обратной транскрипции и включает в себя следующие важные домены: PR (протеаза), RT (обратная транскриптаза), RH ( РНКаза H ) и INT (интеграза). Кроме того, некоторые ретротранспозоны LTR имеют ORF для белка оболочки ( env ), который включается в собранный капсид, облегчая прикрепление к клеточным поверхностям.

Эндогенный ретровирус

Эндогенный ретровирус — это ретровирус без вирусных патогенных эффектов, который был интегрирован в геном хозяина путем внедрения наследственной генетической информации в клетки, которая может передаваться следующему поколению, как ретротранспозон. [8] Из-за этого они имеют общие черты с ретровирусами и ретротранспозонами. Когда ретровирусная ДНК интегрируется в геном хозяина, они превращаются в эндогенные ретровирусы, которые влияют на геномы эукариот. В геномы эукариот внедрилось так много эндогенных ретровирусов, что они позволяют глубже понять биологию взаимодействия вируса с хозяином и роль ретротранспозонов в эволюции и заболеваниях. Многие ретротранспозоны имеют общие черты с эндогенными ретровирусами, а именно способность распознавать геном хозяина и сливаться с ним. Однако между ретровирусами и ретротранспозонами есть ключевое различие, на которое указывает ген env. Хотя ген env аналогичен гену, выполняющему ту же функцию в ретровирусах, он используется для определения того, является ли ген ретровирусным или ретротранспозонным. Если ген ретровирусный, он может превратиться из ретротранспозона в ретровирус. Они различаются порядком последовательностей в генах pol. Гены Env обнаружены в ретротранспозонах LTR типов Ty1-copia ( Pseudoviridae ), Ty3-gypsy ( Metaviridae ) и BEL/Pao. [9] [8] Они кодируют гликопротеины оболочки ретровируса, необходимые для проникновения в клетку-хозяина. Ретровирусы могут перемещаться между клетками, тогда как ретротранспозоны LTR могут перемещаться только в геном той же клетки. [10] Многие гены позвоночных образовались из ретровирусов и ретротранспозонов LTR. Один эндогенный ретровирус или ретротранспозон LTR имеет одинаковую функцию и местоположение в геноме у разных видов, что указывает на их роль в эволюции. [11]

Ретротранспозоны, не относящиеся к LTR

Как и ретротранспозоны LTR, ретротранспозоны, не относящиеся к LTR, содержат гены обратной транскриптазы, РНК-связывающего белка, нуклеазы и иногда H-домена рибонуклеазы [12] , но у них отсутствуют длинные концевые повторы. РНК-связывающие белки связывают промежуточный продукт транспозиции РНК, а нуклеазы представляют собой ферменты, которые разрывают фосфодиэфирные связи между нуклеотидами в нуклеиновых кислотах. Вместо LTR ретротранспозоны, не относящиеся к LTR, имеют короткие повторы, которые могут иметь инвертированный порядок расположения оснований рядом друг с другом, за исключением прямых повторов , обнаруженных в ретротранспозонах LTR, которые представляют собой всего лишь одну последовательность повторяющихся оснований.

Хотя они являются ретротранспозонами, они не могут осуществлять обратную транскрипцию с использованием промежуточного продукта транспозиции РНК так же, как ретротранспозоны LTR. Эти два ключевых компонента ретротранспозона по-прежнему необходимы, но способ их включения в химические реакции иной. Это связано с тем, что в отличие от ретротранспозонов LTR ретротранспозоны, не относящиеся к LTR, не содержат последовательностей, связывающих тРНК.

В основном они делятся на два типа – LINE (длинные вкрапленные ядерные элементы) и SINE (короткие вкрапленные ядерные элементы). Элементы SVA являются исключением между ними, поскольку они имеют сходство как с LINE, так и с SINE, содержащими элементы Alu и разное количество одинаковых повторов. SVA короче, чем LINE, но длиннее, чем SINE.

Хотя исторически их считали «мусорной ДНК», исследования показывают, что в некоторых случаях и LINE, и SINE были включены в новые гены для формирования новых функций. [13]

ЛИНИИ

Когда LINE транскрибируется, транскрипт содержит промотор РНК-полимеразы II, который обеспечивает копирование LINE в любое место, в которое он вставляется. РНК-полимераза II — это фермент, который транскрибирует гены в транскрипты мРНК. Концы транскриптов LINE богаты множеством аденинов, [14] оснований, которые добавляются в конце транскрипции, чтобы транскрипты LINE не разрушались. Этот транскрипт является промежуточным продуктом транспозиции РНК.

Промежуточный продукт транспозиции РНК перемещается из ядра в цитоплазму для трансляции. Это дает две кодирующие области LINE, которые, в свою очередь, снова связываются с РНК, с которой она транскрибируется. Затем LINE РНК возвращается в ядро ​​и встраивается в геном эукариот.

LINE встраиваются в участки эукариотического генома, богатые основаниями AT. В АТ-областях LINE использует свою нуклеазу, чтобы разрезать одну цепь двухцепочечной ДНК эукариот. Богатая аденином последовательность в парах оснований транскрипта LINE с обрезанной цепью, обозначающей место, где LINE будет вставлен с гидроксильными группами. Обратная транскриптаза распознает эти гидроксильные группы и синтезирует ретротранспозон LINE, в котором ДНК разрезается. Как и в случае с ретротранспозонами LTR, эта новая вставленная LINE содержит информацию о геноме эукариот, поэтому ее можно легко скопировать и вставить в другие области генома. Информационные последовательности длиннее и более вариабельны, чем у ретротранспозонов LTR.

Большинство копий LINE вначале имеют переменную длину, поскольку обратная транскрипция обычно прекращается до завершения синтеза ДНК. В некоторых случаях это приводит к потере промотора РНК-полимеразы II, поэтому LINE не могут дальше транспонироваться. [15]

Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE. Внизу: предполагаемая структура комплексов РНК-белок L1 (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие РНК-связывающую и шаперонную активность нуклеиновых кислот. [16]

Человек L1

Ретротранспозоны LINE-1 (L1) составляют значительную часть генома человека, примерно 500 000 копий на геном. Транскрипция генов, кодирующих человеческий LINE1, обычно ингибируется связыванием метильных групп с его ДНК, осуществляемым белками PIWI и ферментами ДНК-метилтрансферазами. Ретротранспозиция L1 может нарушить природу транскрибируемых генов, вставив их внутрь или рядом с генами, что, в свою очередь, может привести к заболеванию человека. LINE1 могут лишь в некоторых случаях ретротранспонироваться с образованием разных хромосомных структур, что приводит к различиям в генетике между людьми. [17] По оценкам, в эталонном геноме Проекта «Геном человека» имеется 80–100 активных L1, и еще меньшее количество L1 внутри этих активных L1 часто ретротранспонируется. Вставки L1 связаны с онкогенезом за счет активации онкогенов генов, связанных с раком, и уменьшения количества генов-супрессоров опухолей.

Каждая LINE1 человека содержит две области, из которых могут кодироваться генные продукты. Первая кодирующая область содержит белок лейциновой молнии, участвующий в белок-белковых взаимодействиях, и белок, который связывается с концом нуклеиновых кислот. Вторая кодирующая область содержит пурин/пиримидиннуклеазу, обратную транскриптазу и белок, богатый аминокислотами цистеинами и гистидинами. Конец человеческого LINE1, как и другие ретротранспозоны, богат аденином. [18] [19] [20]

Человеческий L1 активно ретротранспонируется в геноме человека. Недавнее исследование выявило 1708 соматических событий ретротранспозиции L1, особенно в колоректальных эпителиальных клетках. Эти события происходят на ранних стадиях эмбриогенеза, а частота ретротранспозиции существенно увеличивается во время колоректального опухолевого генеза. [21]

СИНЫ

SINE намного короче (300 бит), чем LINE. [22] Они имеют сходство с генами, транскрибируемыми РНК-полимеразой II, ферментом, который транскрибирует гены в транскрипты мРНК, и инициирующей последовательностью РНК-полимеразы III, фермента, который транскрибирует гены в рибосомальную РНК, тРНК и другие небольшие молекулы РНК. [23] SINE, такие как элементы MIR млекопитающих, имеют ген тРНК в начале и богатый аденином конец, как и в LINE.

SINE не кодируют функциональный белок обратной транскриптазы и полагаются на другие мобильные транспозоны, особенно LINE . [24] SINE используют компоненты транспозиции LINE, несмотря на то, что LINE-связывающие белки предпочитают связываться с LINE РНК. SINE не могут транспонироваться сами по себе, поскольку они не могут кодировать транскрипты SINE. Обычно они состоят из частей, полученных из тРНК и LINE. Часть тРНК содержит промотор РНК-полимеразы III, который представляет собой фермент того же типа, что и РНК-полимераза II. Это гарантирует, что копии LINE будут транскрибированы в РНК для дальнейшей транспозиции. Компонент LINE остается, поэтому LINE-связывающие белки могут распознавать LINE-часть SINE.

Алюминиевые элементы

Alus — наиболее распространенный СИНУС у приматов. Они имеют длину около 350 пар оснований, не кодируют белки и могут распознаваться ферментом рестрикции AluI (отсюда и название). Их распределение может иметь важное значение при некоторых генетических заболеваниях и раке. Для копирования и вставки Alu-РНК требуется богатый аденином конец Alu, а остальная часть последовательности связана с сигналом. Связанный с сигналом Alu может затем связываться с рибосомами. LINE РНК связывается с теми же рибосомами, что и Alu. Связывание с одной и той же рибосомой позволяет Alus SINE взаимодействовать с LINE. Этот одновременный перевод элемента Alu и LINE позволяет копировать и вставлять SINE.

Элементы СВА

Элементы SVA присутствуют на более низких уровнях, чем SINES и LINE у человека. Начала элементов SVA и Alu схожи, за ними следуют повторы и конец, аналогичный эндогенному ретровирусу. LINEs связываются с сайтами, окружающими элементы SVA, чтобы транспонировать их. SVA являются одними из самых молодых транспозонов в геноме человекообразных обезьян и одними из самых активных и полиморфных в человеческой популяции. SVA был создан путем слияния элемента Alu, VNTR (тандемного повтора с переменным числом) и фрагмента LTR. [25]

Роль в заболеваниях человека

Ретротранспозоны гарантируют, что они не будут потеряны случайно, поскольку встречаются только в генетике клеток и могут передаваться от одного поколения к другому от родительских гамет. Однако LINE могут транспонироваться в клетки человеческого эмбриона, которые в конечном итоге развиваются в нервную систему, что поднимает вопрос, влияет ли эта ретротранспозиция LINE на функцию мозга. Ретротранспозиция LINE также является особенностью некоторых видов рака, но неясно, вызывает ли ретротранспозиция сама по себе рак, а не просто симптом. Неконтролируемая ретротранспозиция вредна как для организма-хозяина, так и для самих ретротранспозонов, поэтому их приходится регулировать. Ретротранспозоны регулируются с помощью РНК-интерференции . РНК-интерференция осуществляется группой коротких некодирующих РНК . Короткая некодирующая РНК взаимодействует с белком Argonaute, разрушая транскрипты ретротранспозонов и изменяя структуру их гистонов ДНК, снижая их транскрипцию.

Роль в эволюции

Ретротранспозоны LTR возникли позже, чем ретротранспозоны, не относящиеся к LTR, возможно, от предкового ретротранспозона, не относящегося к LTR, который приобрел интегразу из ДНК-транспозона. Ретровирусы приобрели дополнительные свойства своих вирусных оболочек, взяв соответствующие гены у других вирусов, используя силу ретротранспозона LTR.

Благодаря механизму ретротранспозиции количество ретротранспозонов быстро увеличивается, составляя 40% генома человека. Скорость установки элементов LINE1, Alu и SVA составляет 1/200–1/20, 1/20 и 1/900 соответственно. Скорость вставки LINE1 сильно менялась за последние 35 миллионов лет, поэтому они указывают на точки в эволюции генома.

Примечательно, что большое количество нуклеотидов в 100 тысяч оснований в геноме кукурузы демонстрирует разнообразие из-за присутствия или отсутствия ретротранспозонов. Однако, поскольку кукуруза генетически необычна по сравнению с другими растениями, ее нельзя использовать для прогнозирования ретротранспозиции у других растений.

Мутации, вызванные ретротранспозонами, включают:

Роль в биотехнологии

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Домброски Б.А., Фенг К., Матиас С.Л., Сассаман Д.М., Скотт А.Ф., Казазян Х.Х., Буке Дж.Д. (июль 1994 г.). «Анализ обратной транскриптазы человеческого ретротранспозона L1 in vivo в Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная и клеточная биология . 14 (7): 4485–92. дои : 10.1128/mcb.14.7.4485. ПМК  358820 . ПМИД  7516468.
  2. ^ Крейг, Нэнси Линн (2015). Мобильная ДНК III . Вашингтон (округ Колумбия): ASM Press. ISBN 9781555819200.
  3. ^ СанМигель П., Беннетцен Дж.Л. (1998). «Доказательства того, что недавнее увеличение размера генома кукурузы было вызвано массовой амплификацией межгенных ретротранпозонов». Анналы ботаники . 82 (Приложение А): 37–44. дои : 10.1006/anbo.1998.0746 .
  4. ^ Ландер ES, Линтон LM, Биррен Б, Нусбаум C, Зоди MC, Болдуин Дж и др. (февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L. дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ПМИД  11237011.
  5. ^ Санчес Д.Х., Гобер Х., Дрост Х.Г., Забет Н.Р., Пашковски Дж. (ноябрь 2017 г.). «Высокочастотная рекомбинация между членами семейства ретротранспозонов LTR во время всплесков транспозиции». Природные коммуникации . 8 (1): 1283. Бибкод : 2017NatCo...8.1283S. дои : 10.1038/s41467-017-01374-x. ПМК 5668417 . ПМИД  29097664. 
  6. ^ Дрост Х.Г., Санчес Д.Х. (декабрь 2019 г.). «Становление эгоистичным кланом: рекомбинация, связанная с обратной транскрипцией в ретротранспозонах LTR». Геномная биология и эволюция . 11 (12): 3382–3392. doi : 10.1093/gbe/evz255. ПМК 6894440 . ПМИД  31755923. 
  7. ^ Сюн Ю, Эйкбуш, TH (октябрь 1990 г.). «Происхождение и эволюция ретроэлементов на основе их последовательностей обратной транскриптазы». Журнал ЭМБО . 9 (10): 3353–62. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07536.x. ПМК 552073 . ПМИД  1698615. 
  8. ^ ab Wicker T, Sabot F, Hua-Van A, Bennetzen JL, Capy P, Chalhoub B, Flavell A, Leroy P, Morgante M, Panaud O, Paux E, SanMiguel P, Schulman AH (декабрь 2007 г.). «Единая система классификации эукариотических мобильных элементов». Обзоры природы. Генетика . 8 (12): 973–82. дои : 10.1038/nrg2165. PMID  17984973. S2CID  32132898.
  9. ^ Коупленд CS, Манн В.Х., Моралес М.Э., Калинна Б.Х., Бриндли П.Дж. (февраль 2005 г.). «Ретротранспозон Синдбада из генома человеческого кровяного сосальщика Schistosoma mansoni и распределение родственных ему Пао-подобных элементов». Эволюционная биология BMC . 5 (1): 20. дои : 10.1186/1471-2148-5-20 . ПМК 554778 . ПМИД  15725362. 
  10. ↑ Хавекер Э.Р., Гао X, Войтас Д.Ф. (18 мая 2004 г.). «Разнообразие ретротранспозонов LTR». Геномная биология . 5 (225): 225. doi : 10.1186/gb-2004-5-6-225 . ПМК 463057 . ПМИД  15186483. 
  11. ↑ Навилл М., Уоррен И.А., Хафтек-Терро З., Чалопин Д., Брюне Ф., Левин П., Галиана Д., Вольф Дж.Н. (17 февраля 2016 г.). «В конце концов, не так уж и плохо: ретровирусы и ретротранспозоны с длинными концевыми повторами как источник новых генов у позвоночных». Клиническая микробиология и инфекции . 22 (4): 312–323. дои : 10.1016/j.cmi.2016.02.001 . ПМИД  26899828.
  12. ^ Ядав В.П., Мандал П.К., Рао Д.Н., Бхаттачарья С. (декабрь 2009 г.). «Характеристика эндонуклеазы, подобной ферменту рестрикции, кодируемой ретротранспозоном EhLINE1 с недлинными концевыми повторами Entamoeba histolytica». Журнал ФЭБС . 276 (23): 7070–82. дои : 10.1111/j.1742-4658.2009.07419.x. PMID  19878305. S2CID  30791213.
  13. ^ Сантанджело А.М., де Соуза Ф.С., Франчини Л.Ф., Бумашный В.Ф., Лоу М.Дж., Рубинштейн М. (октябрь 2007 г.). «Древняя экзаптация ретропозона CORE-SINE в высококонсервативный энхансер нейронов млекопитающих гена проопиомеланокортина». ПЛОС Генетика . 3 (10): 1813–26. дои : 10.1371/journal.pgen.0030166 . ПМК 2000970 . ПМИД  17922573. 
  14. ^ Лян К.Х., Йе КТ (май 2013 г.). «Сеть ограничения экспрессии генов, опосредованная смысловыми и антисмысловыми последовательностями Alu, расположенными на белково-кодирующих информационных РНК». БМК Геномика . 14 :325. дои : 10.1186/1471-2164-14-325 . ПМЦ 3655826 . ПМИД  23663499. 
  15. ↑ Певица М.Ф. (март 1982 г.). «SINE и LINE: сильно повторяющиеся короткие и длинные вкрапленные последовательности в геномах млекопитающих». Клетка . 28 (3): 433–4. дои : 10.1016/0092-8674(82)90194-5. PMID  6280868. S2CID  22129236.
  16. ^ Уолтер М. (2015). «Регуляция транспозонов при динамической потере метилирования ДНК (доступна загрузка в формате PDF)». Исследовательские ворота . дои : 10.13140/rg.2.2.18747.21286.
  17. ^ Чуэ AC, Нортроп Э.Л., Бреттингем-Мур К.Х., Чу К.Х., Вонг Л.Х. (январь 2009 г.). Бикмор, Вашингтон (ред.). «РНК ретротранспозона LINE является важным структурным и функциональным эпигенетическим компонентом основного неоцентромерного хроматина». ПЛОС Генетика . 5 (1): e1000354. дои : 10.1371/journal.pgen.1000354 . ПМК 2625447 . ПМИД  19180186. 
  18. ^ Дусе А.Дж., Халм А.Е., Шахинович Э., Кулпа Д.А., Молдован Дж.Б., Копера Х.К., Атаникар Дж.Н., Хаснауи М., Бучетон А., Моран Дж.В., Гилберт Н. (октябрь 2010 г.). «Характеристика частиц рибонуклеопротеина LINE-1». ПЛОС Генетика . 6 (10): е1001150. дои : 10.1371/journal.pgen.1001150 . ПМЦ 2951350 . ПМИД  20949108. 
  19. ^ Денли А.М., Нарваиза И., Керман Б.Е., Пена М., Беннер С., Маркетто М.К., Дидрих Дж.К., Асланян А., Ма Дж., Мореско Дж.Дж., Мур Л., Хантер Т., Сагателян А., Гейдж Ф.Х. (октябрь 2015 г.). «Специфический для приматов ORF0 способствует разнообразию, опосредованному ретротранспозонами». Клетка . 163 (3): 583–93. дои : 10.1016/j.cell.2015.09.025 . PMID  26496605. S2CID  10525450.
  20. ^ Осима К., Окада Н. (2005). «СИНУСЫ и ЛИНИИ: симбионты эукариотических геномов с общим хвостом». Цитогенетические и геномные исследования . 110 (1–4): 475–90. дои : 10.1159/000084981. PMID  16093701. S2CID  42841487.
  21. ^ Нам, Чан Хён; Юк, Чонхван; Ким, Чон Ён; Лим, Джуно; Пак, Чон У; О, Су А; Ли, Хён Чжон; Пак, Джи Вон; Вон, Хеин; Ли, Юна; Чон, Сын Ён; Ли, Донг-Сун; О, Джи Вон; Хан, Чинджу; Ли, Джунхок (18 мая 2023 г.). «Распространенная соматическая ретротранспозиция L1 в нормальном колоректальном эпителии». Природа . 617 (7961): 540–547. Бибкод : 2023Natur.617..540N. дои : 10.1038/s41586-023-06046-z . ISSN  0028-0836. ПМЦ 10191854 . ПМИД  37165195. 
  22. ^ Стэнсфилд WD, Кинг RC (1997). Генетический словарь (5-е изд.). Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-509441-1.
  23. ^ Крамеров Д.А., Васецкий Н.С. (2005). «Короткие ретропозоны в геномах эукариот». Международный обзор цитологии . 247 : 165–221. дои : 10.1016/s0074-7696(05)47004-7. ПМИД  16344113.
  24. ^ Деваннье М., Эсно С., Хайдманн Т. (сентябрь 2003 г.). «LINE-опосредованная ретротранспозиция меченых последовательностей Alu». Природная генетика . 35 (1): 41–8. дои : 10.1038/ng1223. PMID  12897783. S2CID  32151696.
  25. ^ Уэллс, Дж. Н.; Фешотт, К. (23 ноября 2020 г.). «Полевой справочник по эукариотическим мобильным элементам». Ежегодный обзор генетики . 54 : 539–561. doi : 10.1146/annurev-genet-040620-022145. ПМЦ 8293684 . ПМИД  32955944.