stringtranslate.com

ГАМК-рецептор

Рецепторы ГАМК В (ГАМК В R) являются рецепторами, сопряженными с G-белком для гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что делает их метаботропными рецепторами , которые связаны через G-белки с калиевыми каналами . [1] Изменение концентрации калия гиперполяризует клетку в конце потенциала действия. Потенциал реверсии опосредованного ГАМК В IPSP (ингибиторного постсинаптического потенциала) составляет -100 мВ, что намного более гиперполяризовано, чем IPSP ГАМК А. Рецепторы ГАМК В находятся в центральной нервной системе и автономном отделе периферической нервной системы . [2]

Рецепторы были впервые названы в 1981 году, когда было определено их распределение в ЦНС, что было установлено Норманом Бауэри и его командой с использованием радиоактивно меченого баклофена . [3]

Функции

ГАМК В R стимулируют открытие каналов K + , в частности GIRKs , что приближает нейрон к равновесному потенциалу K + . Это снижает частоту потенциалов действия , что снижает высвобождение нейротрансмиттера . [ необходима цитата ] Таким образом ГАМК В рецепторы являются ингибирующими рецепторами.

Рецепторы ГАМК В также снижают активность аденилатциклазы и каналов Ca2 + с помощью G-белков с субъединицами Gi / G0 α . [4]

Рецепторы ГАМК В участвуют в поведенческих реакциях этанола , [5] [6] гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК) [7] и, возможно, в боли. [8] Недавние исследования показывают, что эти рецепторы могут играть важную роль в развитии. [9]

Димер рецептора, неактивное состояние апо, мультяшное изображение

Структура

Рецепторы ГАМК B по структуре схожи с метаботропными глутаматными рецепторами и принадлежат к тому же семейству рецепторов . [10] Существует две субъединицы рецептора, ГАМК B1 и ГАМК B2 , [11] и они, по-видимому, собираются как облигатные гетеродимеры в нейрональных мембранах, связываясь своими внутриклеточными С-концами . [10] В мозге млекопитающих две преобладающие, дифференциально экспрессируемые изоформы ГАМК B1 транскрибируются с гена Gabbr1, ГАМК B(1a) и ГАМК B(1b) , которые сохраняются у разных видов, включая людей. [12] Это может потенциально обеспечить большую сложность с точки зрения функции из-за различного состава рецептора. [12] Были получены структуры криоэлектронной микроскопии полноразмерного рецептора ГАМК B в различных конформационных состояниях от неактивного апо до полностью активного. В отличие от GPCR классов A и B, фосфолипиды связываются внутри трансмембранных пучков, а аллостерические модуляторы связываются на границе субъединиц GABA B1 и GABA B2 . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Лиганды

ГАМК
ГОМК
Лесогаберан

Агонисты

CGP-7930

Положительные аллостерические модуляторы

Факлофен
SCH-50911

Антагонисты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (октябрь 2005 г.). «Роль рецепторов GABAB в ингибировании нейронов промежуточного ядра мозжечка взрослых крыс, вызванном GABA и баклофеном in vitro». Brain Research Bulletin . 67 (4): 310–8. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  2. ^ Хайленд Н.П., Крайан Дж.Ф. (2010). «Интуитивное ощущение ГАМК: фокус на рецепторах ГАМК(В)». Frontiers in Pharmacology . 1 : 124. doi : 10.3389/fphar.2010.00124 . PMC 3153004. PMID  21833169 . 
  3. ^ Hill DR, Bowery NG (март 1981). «3H-баклофен и 3H-ГАМК связываются с нечувствительными к бикукуллину участками ГАМК B в мозге крысы». Nature . 290 (5802): 149–52. Bibcode :1981Natur.290..149H. doi :10.1038/290149a0. PMID  6259535. S2CID  4335907.
  4. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Фармакология Rang и Dale (8-е изд.). Elsevier, Churchill Livingstone. стр. 462. ISBN 978-0-7020-5362-7. OCLC  903234097.
  5. ^ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (апрель 2003 г.). "Рецептор гамма-аминомасляной кислоты B 1 опосредует ухудшающее поведение действие алкоголя у Drosophila: интерференция РНК взрослых и фармакологические доказательства". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5485–90. Bibcode :2003PNAS..100.5485D. doi : 10.1073/pnas.0830111100 . PMC 154371 . PMID  12692303. 
  6. ^ Ariwodola OJ, Weiner JL (ноябрь 2004 г.). «Потенциация этанолом синаптической передачи ГАМКергической может быть самоограничивающейся: роль пресинаптических рецепторов ГАМК(В)». Журнал нейронауки . 24 (47): 10679–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1768-04.2004 . PMC 6730127. PMID 15564584  . 
  7. ^ Dimitrijevic N, Dzitoyeva S, Satta R, Imbesi M, Yildiz S, Manev H (сентябрь 2005 г.). «Рецепторы ГАМК(В) дрозофилы участвуют в поведенческих эффектах гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК)». European Journal of Pharmacology . 519 (3): 246–52. doi :10.1016/j.ejphar.2005.07.016. PMID  16129424.
  8. ^ Manev H, Dimitrijevic N (май 2004). «Модель дрозофилы для исследования фармакологической анальгезии in vivo». European Journal of Pharmacology . 491 (2–3): 207–8. doi :10.1016/j.ejphar.2004.03.030. PMID  15140638.
  9. ^ Дзитоева С, Гутнов А, Имбеси М, Димитриевич Н, Манев Х (август 2005 г.). «Роль рецепторов ГАМКВ(1) в развитии у дрозофилы». Исследования мозга. Исследования развития мозга . 158 (1–2): 111–4. doi :10.1016/j.devbrainres.2005.06.005. PMID  16054235.
  10. ^ ab MRC (Совет по медицинским исследованиям). 2003. Рецепторы глутамата: структуры и функции. Центр синаптической пластичности Университета Бристоля.
  11. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "7. Рецепторы нейротрансмиттеров и их эффекты". Neuroscience (Второе изд.). Sinauer Associates, Inc.
  12. ^ ab Kaupmann K, Huggel K, Heid J, Flor PJ, Bischoff S, Mickel SJ, et al. (март 1997). "Экспрессионное клонирование рецепторов GABA(B) раскрывает сходство с метаботропными рецепторами глутамата". Nature . 386 (6622): 239–46. Bibcode :1997Natur.386..239K. doi :10.1038/386239a0. PMID  9069281. S2CID  4345443.
  13. ^ Шэй Х., Стаух Б., Гати С., Черезов В. (май 2021 г.). «Молекулярные механизмы метаботропной функции рецептора ГАМКАВ». Достижения науки . 7 (22): eabg3362. Бибкод : 2021SciA....7.3362S. doi : 10.1126/sciadv.abg3362. ПМК 8163086 . ПМИД  34049877. 
  14. ^ Шэй Х., Ищенко А., Лам Дж.Х., Хан Г.В., Сюэ Л., Рондард П. и др. (август 2020 г.). «Структурные основы активации метаботропного рецептора ГАМК». Природа . 584 (7820): 298–303. Бибкод : 2020Natur.584..298S. дои : 10.1038/s41586-020-2408-4. ПМК 8020835 . ПМИД  32555460. 
  15. ^ Papasergi-Scott MM, Robertson MJ, Seven AB, Panova O, Mathiesen JM, Skiniotis G (июнь 2020 г.). «Структуры метаботропного рецептора GABAB». Nature . 584 (7820): 310–314. Bibcode :2020Natur.584..310P. doi :10.1038/s41586-020-2469-4. PMC 7429364 . PMID  32580208. 
  16. ^ Mao C, Shen C, Li C, Shen DD, Xu C, Zhang S, et al. (июнь 2020 г.). «B-рецептор». Cell Research . 30 (7): 564–573. doi :10.1038/s41422-020-0350-5. PMC 7343782. PMID 32494023.  S2CID 219183617  . 
  17. ^ Пак Дж., Фу З., Франгай А., Лю Дж., Мосяк Л., Шен Т. и др. (июнь 2020 г.). «В-рецептор в неактивном состоянии». Природа . 584 (7820): 304–309. дои : 10.1038/s41586-020-2452-0. ПМЦ 7725281 . PMID  32581365. S2CID  220050861. 
  18. ^ Kim Y, Jeong E, Jeong JH, Kim Y, Cho Y (ноябрь 2020 г.). «Структурная основа активации гетеродимерного рецептора GABAB». Журнал молекулярной биологии . 432 (22): 5966–5984. doi :10.1016/j.jmb.2020.09.023. PMID  33058878. S2CID  222841520.
  19. ^ Shen C, Mao C, Xu C, Jin N, Zhang H, Shen DD и др. (июнь 2021 г.). «Структурная основа связи рецептора GABAB с белком Gi». Nature . 594 (7864): 594–598. Bibcode :2021Natur.594..594S. doi :10.1038/s41586-021-03507-1. PMC 8222003 . PMID  33911284. 
  20. ^ Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W и др. (ноябрь 2001 г.). «Положительная аллостерическая модуляция нативных и рекомбинантных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (B) 2,6-ди-трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)-фенолом (CGP7930) и его альдегидным аналогом CGP13501». Молекулярная фармакология . 60 (5): 963–71. doi :10.1124/mol.60.5.963. PMID  11641424.
  21. ^ Адамс CL, Лоуренс AJ (2007). «CGP7930: положительный аллостерический модулятор рецептора GABAB». CNS Drug Reviews . 13 (3): 308–16. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00021.x. PMC 6494120. PMID  17894647 . 
  22. ^ Paterson NE, Vlachou S, Guery S, Kaupmann K, Froestl W, Markou A (июль 2008 г.). «Положительная модуляция рецепторов ГАМК(В) снизила самостоятельное введение никотина и противодействовала вызванному никотином усилению функции вознаграждения мозга у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (1): 306–14. doi :10.1124/jpet.108.139204. PMC 2574924 . PMID  18445779. 
  23. ^ Urwyler S, Pozza MF, Lingenhoehl K, Mosbacher J, Lampert C, Froestl W и др. (октябрь 2003 г.). «N,N'-дициклопентил-2-метилсульфанил-5-нитро-пиримидин-4,6-диамин (GS39783) и структурно родственные соединения: новые аллостерические усилители функции рецептора гамма-аминомасляной кислотыB». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 307 (1): 322–30. doi :10.1124/jpet.103.053074. PMID  12954816. S2CID  26152839.
  24. ^ Giotti A, Luzzi S, Spagnesi S, Zilletti L (август 1983). «Гомотаурин: антагонист ГАМК-рецепторов в подвздошной кишке морской свинки». British Journal of Pharmacology . 79 (4): 855–62. doi :10.1111/j.1476-5381.1983.tb10529.x. PMC 2044932. PMID  6652358 . 
  25. ^ Kimura T, Saunders PA, Kim HS, Rheu HM, Oh KW, Ho IK (январь 1994). «Взаимодействие гинзенозидов с лиганд-связывающими связями рецепторов GABA(A) и GABA(B)». Общая фармакология . 25 (1): 193–9. doi :10.1016/0306-3623(94)90032-9. PMID  8026706.
  26. ^ Froestl W, Gallagher M, Jenkins H, Madrid A, Melcher T, Teichman S, et al. (Октябрь 2004). "SGS742: первый антагонист рецептора GABA(B) в клинических испытаниях". Biochemical Pharmacology . 68 (8): 1479–87. doi :10.1016/j.bcp.2004.07.030. PMID  15451390.
  27. ^ Bullock R (январь 2005 г.). «SGS-742 Novartis». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 6 (1): 108–13. PMID  15675610.

Внешние ссылки