Последовательность генов рецепторов H3 имеет лишь около 22% и 20% гомологии с рецепторами H1 и H2 соответственно .
Существует большой интерес к рецептору гистамина H3 как к потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейрональном механизме, лежащем в основе многих когнитивных расстройств, и особенно его расположения в центральной нервной системе. [6] [7]
Как и все гистаминовые рецепторы, рецептор H 3 является рецептором, сопряженным с G-белком . Рецептор H 3 сопряжен с G i G-белком , поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ . Кроме того, субъединицы β и γ взаимодействуют с потенциалзависимыми кальциевыми каналами N-типа , чтобы уменьшить приток кальция, опосредованный потенциалом действия, и, следовательно, уменьшить высвобождение нейротрансмиттера. Рецепторы H 3 функционируют как пресинаптические ауторецепторы на нейронах, содержащих гистамин. [8]
Разнообразная экспрессия рецепторов Н3 в коре и подкорке указывает на их способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.
Считается, что рецепторы H3 играют роль в контроле сытости. [9]
Изоформы
У человека существует по крайней мере шесть изоформ рецептора H 3 , и на данный момент обнаружено более 20. [10] У крыс на данный момент выявлено шесть подтипов рецептора H 3. У мышей также зафиксировано три изоформы. [11] Все эти подтипы имеют тонкие различия в своей фармакологии (и, предположительно, распределении, на основе исследований на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ до сих пор неясна.
В настоящее время не существует терапевтических продуктов, действующих как селективные агонисты для рецепторов H3 , хотя есть несколько соединений, используемых в качестве исследовательских инструментов, которые являются достаточно селективными агонистами. Вот несколько примеров:
Ципрализант (первоначально оценивался как антагонист H3 , позже был признан агонистом, проявляет функциональную селективность , активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие) [12]
Рецептор H3 является многообещающей потенциальной терапевтической целью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных дисфункцией гистаминергического H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и ее регуляцией других нейротрансмиттеров. [6] [16] [17] Примерами таких расстройств являются: расстройства сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, болезнь Паркинсона, обсессивно-компульсивное расстройство, СДВГ, АСС и наркотическая зависимость. [6] [17]
Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна . [18] Этот рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения нейропатической боли . [19]
Из-за своей способности модулировать другие нейротрансмиттеры лиганды рецепторов H3 исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамина и орексинергической системы), двигательные расстройства (из-за модуляции рецепторов H3 дофамина и ГАМК в базальных ганглиях ), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования с целью определить, могут ли лиганды рецепторов H3 быть полезными для модуляции бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин). [20] [7]
Также имеются данные о том, что рецептор H3 играет важную роль в синдроме Туретта . [21] Исследования на мышах и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело уменьшает симптомы. [22] [23] [24] Взаимодействие между гистамином (рецептором H3) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важным базовым механизмом, лежащим в основе этого расстройства. [25]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101180 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039059 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (ноябрь 1990 г.). «Идентификация двух подтипов рецепторов гистамина H3» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 38 (5): 610–3. PMID 2172771.
^ abc Рапанелли, Максимилиано. «Великолепная двойка: гистамин и рецептор H3 как ключевые модуляторы стриарной цепи». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии 73 (февраль 2017 г.): 36–40
^ ab Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрея Джалал и Хольгер Старк. «Гистаминовый рецептор H3 как потенциальная цель когнитивных симптомов при нейропсихиатрических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430
^ Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A (июнь 2001 г.). «Рецептор H3 участвует в ингибировании холецистокинина при приеме пищи у крыс». Life Sciences . 69 (4): 469–78. doi :10.1016/S0024-3205(01)01138-9. PMID 11459437.
^ Bakker RA (октябрь 2004 г.). «Изоформы рецептора гистамина H3». Inflammation Research . 53 (10): 509–16. doi :10.1007/s00011-004-1286-9. PMID 15597144. S2CID 9630188.
^ Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (сентябрь 2004 г.). «Клонирование и экспрессия мышиного рецептора гистамина H3: доказательства множественных изоформ». Journal of Neurochemistry . 90 (6): 1331–8. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . PMID 15341517. S2CID 29078902.
^ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L, et al. (Июль 2005). «G-белок-зависимая фармакология лигандов рецептора гистамина H3: доказательства гетерогенных конформаций рецепторов активного состояния». J. Pharmacol. Exp. Ther . 314 (1): 271–81. doi :10.1124/jpet.104.078865. PMID 15821027. S2CID 20470970.
^ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA и др. (май 1999 г.). «Разработка производных транс-2-[1H-имидазол-4-ил]циклопропана как новых высокоаффинных лигандов рецепторов гистамина H3» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 289 (2): 1160–8. PMID 10215700.
^ Pan JB, Yao BB, Miller TR, Kroeger PE, Bennani YL, Komater VA и др. (август 2006 г.). «Доказательства толерантности после многократного введения ципроксифана крысам, но не A-304121». Life Sciences . 79 (14): 1366–1379. doi :10.1016/j.lfs.2006.04.002. PMID 16730751.
^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM и др. (сентябрь 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и сильного антагониста рецептора гистамина H3 человека». Biochem. Pharmacol . 68 (5): 933–45. doi :10.1016/j.bcp.2004.05.048. PMID 15294456.
^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Neuropharmacology 106 (июль 2016 г.): 74–84
^ ab Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрея Джалал и Хольгер Старк. «Гистаминовый рецептор H3 как потенциальная цель когнитивных симптомов при нейропсихиатрических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430
^ Пассани МБ, Лин ДжС, Хэнкок А, Кроше С, Бландина П (декабрь 2004 г.). «Гистаминовый рецептор H3 как новая терапевтическая цель при когнитивных расстройствах и расстройствах сна». Тенденции в фармакологических науках . 25 (12): 618–25. doi :10.1016/j.tips.2004.10.003. PMID 15530639.
^ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, et al. (август 2008 г.). «Новые антагонисты рецепторов гистамина H3 GSK189254 и GSK334429 эффективны в моделях нейропатической боли, вызванной хирургическим путем и вирусами у крыс». Pain . 138 (1): 61–9. doi :10.1016/j.pain.2007.11.006. PMID 18164820. S2CID 43724064.
^ Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования генов до лекарств на основе рецепторов H3». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (2): 107–20. doi : 10.1038/nrd1631 . PMID 15665857. S2CID 32781560.
^ Кокс, Джоанна Х., Стефано Сери и Андреа Э. Каванна. «Гистаминергическая модуляция при синдроме Туретта». Мнение экспертов по орфанным препаратам 4, № 2 (1 февраля 2016 г.): 205–213
^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Neuropharmacology 106 (июль 2016 г.): 74–84
^ Рапанелли, Максимилиано, Лучиана Фрик, Харухико Бито и Кристофер Питтенгер. «Гистаминовая модуляция контуров базальных ганглиев при развитии патологического груминга». Труды Национальной академии наук (5 июня 2017 г.): 6599–6604
^ Рапанелли, Максимилиано и Кристофер Питтенгер. «Гистамин и рецепторы гистамина при синдроме Туретта и других нейропсихиатрических состояниях». Neuropharmacology 106 (июль 2016 г.): 85–90
^ Балдан, Лиссандра Кастеллан, Кайл А. Уильямс, Жан-Доминик Галлезо, Владимир Погорелов, Максимилиано Рапанелли, Майкл Кроули, Джордж М. Андерсон и др. «Дефицит гистидиндекарбоксилазы вызывает синдром Туретта: параллельные результаты у людей и мышей». Neuron 81, № 1 (8 января 2014 г.): 77–90
^ Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC (апрель 1983 г.). «Автоингибирование высвобождения гистамина в мозге, опосредованное новым классом (H3) рецепторов гистамина». Nature . 302 (5911): 832–7. Bibcode :1983Natur.302..832A. doi :10.1038/302832a0. PMID 6188956. S2CID 4302564.
^ Schlicker E, Betz R, Göthert M (май 1988). «Ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы, опосредованное рецептором гистамина H3». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 337 (5): 588–90. doi :10.1007/BF00182737. PMID 3412497. S2CID 24168192.
^ Хатта Э., Ясуда К., Леви Р. (ноябрь 1997 г.). «Активация рецепторов гистамина Н3 ингибирует опосредованное переносчиками высвобождение норадреналина в человеческой модели затяжной ишемии миокарда» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 283 (2): 494–500. PMID 9353362.
^ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого рецептора гистамина H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. doi :10.1124/mol.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
^ Levi R, Smith NC (март 2000). "Histamine H(3)-рецепторы: новый рубеж в ишемии миокарда" (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 292 (3): 825–30. PMID 10688593.
^ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K и др. (август 2002 г.). «Поведенческая характеристика мышей, лишенных рецепторов гистамина H(3)». Молекулярная фармакология . 62 (2): 389–97. doi :10.1124/mol.62.2.389. PMID 12130692. S2CID 25583387.
Дальнейшее чтение
Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM и др. (Сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация рецепторов гистамина». Pharmacological Reviews . 49 (3): 253–78. PMID 9311023.
Malinowska B, Godlewski G, Schlicker E (июнь 1998 г.). «Гистаминовые H3-рецепторы — общая характеристика и их функция в сердечно-сосудистой системе». Журнал физиологии и фармакологии . 49 (2): 191–211. PMID 9670104.
Leurs R, Hoffmann M, Wieland K, Timmerman H (январь 2000 г.). «Ген рецептора H3 наконец-то клонирован». Trends in Pharmacological Sciences . 21 (1): 11–2. doi :10.1016/S0165-6147(99)01411-X. PMID 10637648.
Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования генов до лекарств на основе рецепторов H3». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (2): 107–20. doi : 10.1038/nrd1631 . PMID 15665857. S2CID 32781560.
Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (апрель 2006 г.). «Антагонисты рецепторов гистамина H3: доклинические перспективы лечения ожирения и когнитивных расстройств». Molecular Interventions . 6 (2): 77–88, 59. doi :10.1124/mi.6.2.5. PMID 16565470.
Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого рецептора гистамина H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. doi :10.1124/mol.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового человеческого рецептора гистамина, HH4R». Biochemical and Biophysical Research Communications . 279 (2): 615–20. doi :10.1006/bbrc.2000.4008. PMID 11118334.
Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C и др. (апрель 2001 г.). «Геномная организация и характеристика вариантов сплайсинга человеческого рецептора гистамина H3». The Biochemical Journal . 355 (Pt 2): 279–88. doi :10.1042/0264-6021:3550279. PMC 1221737 . PMID 11284713.
Silver RB, Poonwasi KS, Seyedi N, Wilson SJ, Lovenberg TW, Levi R (январь 2002 г.). «Снижение внутриклеточного кальция опосредует индуцированное гистаминовым H3-рецептором ослабление экзоцитоза норадреналина из окончаний симпатических нервов сердца». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (1): 501–6. Bibcode : 2002PNAS...99..501S. doi : 10.1073/pnas.012506099 . PMC 117589. PMID 11752397 .
Wiedemann P, Bönisch H, Oerters F, Brüss M (апрель 2002 г.). «Структура гена рецептора гистамина H3 человека (HRH3) и идентификация встречающихся в природе вариаций». Journal of Neural Transmission . 109 (4): 443–53. doi :10.1007/s007020200036. PMID 11956964. S2CID 32434148.
Wellendorph P, Goodman MW, Burstein ES, Nash NR, Brann MR, Weiner DM (июнь 2002 г.). «Молекулярное клонирование и фармакология функционально различных изоформ человеческого рецептора гистамина H(3)». Neuropharmacology . 42 (7): 929–40. doi :10.1016/S0028-3908(02)00041-2. PMID 12069903. S2CID 54326678.
Lozeva V, Tuomisto L, Tarhanen J, Butterworth RF (октябрь 2003 г.). «Повышенные концентрации гистамина и его метаболита, телеметилгистамина и снижение регуляции участков рецепторов гистамина H3 в аутопсийной мозговой ткани пациентов с циррозом, умерших в печеночной коме». Журнал гепатологии . 39 (4): 522–7. doi :10.1016/S0168-8278(03)00353-2. PMID 12971961.
Lippert U, Artuc M, Grützkau A, Babina M, Guhl S, Haase I и др. (июль 2004 г.). «Тучные клетки кожи человека экспрессируют рецепторы H2 и H4, но не H3». Журнал исследовательской дерматологии . 123 (1): 116–23. doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.22721.x . PMID 15191551.
Внешние ссылки
"Гистаминовые рецепторы: H3". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 25.12.2013 . Получено 20.07.2006 .
